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1、(10)申请公布号 CN 104116812 A (43)申请公布日 2014.10.29 CN 104116812 A (21)申请号 201410398046.3 (22)申请日 2014.08.14 A61K 36/74(2006.01) A61P 7/04(2006.01) (71)申请人 李健 地址 241000 安徽省芜湖市镜湖区九华中路 263 号芜湖市第二人民医院 (72)发明人 李健 (54) 发明名称 一种治疗内出血的药物组合物及其用途 (57) 摘要 本发明公开了一种治疗内出血的药物组合物 及其用途， 该组合物由活性成分和辅料制备而成， 所述的活性成分为毛野丁香叶醇提物。。
2、本发明的 药物组合物止血、 促凝效果显著， 可用于严重顽固 性的功能性子宫出血、 消化道出血等内出血性疾 病， 以及可用于治疗常规止血药效果不明显的各 种出血症。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104116812 A CN 104116812 A 1/1 页 2 1. 一种治疗内出血的药物组合物， 由活性成分和辅料制备而成， 其特征在于 ： 所述的 活性成分为毛野丁香叶醇提物。 2. 根据权利要求 1 所述治疗内出血的药物组合物， 其特征在于 ： 所述。
3、的毛野丁香叶醇 提物为毛野丁香叶的乙醇提取物。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述治疗内出血的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的毛野丁香 叶醇提物按如下方法制备而成 ： 将毛野丁香叶置于提取装置中， 先后用 8-15 倍量 （v/w） 的 85-90%（v/v） 乙醇、 60-65%（v/v） 乙醇回流提取， 合并提取液， 滤过， 回收乙醇并继续浓缩 成稠膏， 干燥， 得毛野丁香叶醇提物。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述治疗内出血的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的药物组合 物为口服制剂。 5. 根据权利要求 4 所述治疗内出血的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的口服制剂包括 口。
4、服液、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂。 6. 毛野丁香叶醇提物在制备治疗内出血的口服药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 104116812 A 2 1/3 页 3 一种治疗内出血的药物组合物及其用途 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体而言， 涉及一种治疗内出血的药物组合物及其用 途。 背景技术 0002 血液为人体重要的物质， 凡出血之症， 如不及时有效的止血， 致使血液耗损， 而造 成机体衰弱， 甚至危及生命， 故止血药的应用具有重要的意义。 出血分为外出血和内出血两 种。血液从伤口流向体外者称为外出血， 常见于刀割伤、 刺伤、 枪弹伤和辗压伤等。若皮肤 没有伤口， 血液由。
5、破裂的血管流到组织、 脏器或体腔内， 称为内出血。引起内出血的原因远 较外出血为复杂， 处理也较困难， 多需去医院诊治。把血止住， 是救治外伤性外出血的主要 目的。根据外出血种类不同， 止血方法也不同。临床上做多用的是压迫与填塞止血法， 但是 这种止血方法不是很方便有效。 0003 在止血药剂中， 有许多种制剂， 例如止血敏、 维生素 K、 安络血、 宫血宁等， 这些药剂 为常规治疗用药或辅助治疗用药， 通用性较强， 但药效不够明显。疗程较长疗效较慢， 当患 者病情轻时， 可取得治疗效果， 当患者病情严重时， 则不易取得根本治疗的效果。某些由化 学物质合成的西药有一定治疗效果， 但西药往往毒副。
6、作用较大， 会刺激胃部不适， 且价格较 贵。 发明内容 0004 鉴于现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种治疗内出血的止血药物。该药 物的止血、 促凝作用显著， 可用于子宫出血、 消化道出血等内出血性疾病。 0005 本发明的目的是这样实现的 ： 一种治疗内出血的药物组合物， 由活性成分和辅料制备而成， 所述的活性成分为毛野 丁香叶醇提物。优选所述的毛野丁香叶醇提物为毛野丁香叶的乙醇提取物。其中， 毛野丁 香叶选用茜草科毛野丁香 Leptodermis pilosa （Franch.） Diels 的叶子 ； 可以为鲜品， 也 可以为湿品。 0006 进一步地， 所述治疗内出血的药物组合。
7、物， 其中的毛野丁香叶醇提物可以按如下 方法制备而成 ： 将毛野丁香叶置于提取装置中， 先后用 8-15 倍量 （v/w） 的 85-90%（v/v） 乙 醇、 60-65% （v/v） 乙醇回流提取， 合并提取液， 滤过， 回收乙醇并继续浓缩成稠膏， 干燥， 得毛 野丁香叶醇提物。 0007 需要说明的是， 本发明所述治疗内出血的药物组合物， 其优选制备成口服制剂。 所 述的口服制剂包括口服液、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂。 按照制剂领域的常规工艺， 本领域的技术 人员很容易将毛野丁香叶醇提物与药剂学上可用的辅料制备成常用的固体口服制剂， 如颗 粒剂、 片剂、 胶囊剂。其中， 药剂学上可用的辅。
8、料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 矫味剂、 润滑 剂等等。 0008 本发明人通过大量的试验研究后发现， 毛野丁香叶醇提物均能明显缩短小鼠血浆 说 明 书 CN 104116812 A 3 2/3 页 4 复钙时间、 凝血时间和出血时间， 有显著的止血、 促凝作用 ； 其可能是通过激活内源性和外 源性凝血途径的多种凝血因子、 促进凝血酶原和凝血活酶生成、 加速纤维蛋白合成， 从而达 到止血、 促凝的生物活性。 基于以上研究结果， 本发明还提供一种制药用途， 即 ： 毛野丁香叶 醇提物在制备治疗内出血的口服药物中的用途。 0009 与现有技术相比， 本发明的药物组合物止血、 促凝作用显著， 可。
9、用于严重顽固性的 功能性子宫出血、 消化道出血等内出血性疾病， 以及可用于治疗常规止血药效果不明显的 各种出血症。 0010 具体实施方式 0011 以下是本发明毛野丁香叶醇提物的制备实施例和效果试验例， 对本发明做进一步 的解释和说明， 但这并非意味着本发明的保护范围受如下实施例的限制。 0012 实施例 1 毛野丁香叶醇提物的制备 毛野丁香叶干品 2kg， 置圆底烧瓶中， 分别用 20L 浓度为 90%（v/v） 乙醇与 65%（v/v） 乙醇各回流提取2次， 每次4h， 倾出醇提液。 合并4次提取液， 滤过， 回收乙醇并继续浓缩成 稠膏， 70减压干燥， 粉碎成细粉， 过 100 目筛，。
10、 得毛野丁香叶醇提物。 0013 实施例 2 毛野丁香叶醇提物的制备 毛野丁香叶干品 1kg， 置圆底烧瓶中， 分别用 13L 浓度为 85%（v/v） 乙醇与 60%（v/v） 乙醇各回流提取2次， 每次4h， 倾出醇提液。 合并4次提取液， 滤过， 回收乙醇并继续浓缩成 稠膏， 70减压干燥， 粉碎成细粉， 过 100 目筛， 得毛野丁香叶醇提物。 0014 实施例 3 小鼠血浆复钙时间实验 SPF级NIH种小鼠36只， 体质量18-22g， 随机分为3组， 雌雄各半， 分别为对照组(15mL/ kg 生理盐水 )、 毛野丁香叶醇提物低、 高剂量组 ( 给予本发明实施例 1 制备的毛野丁香。
11、叶醇 提物， 给药剂量分别为 65、 130mg/kg)， 灌胃给药， 1 次 /d， 连续 7d。于第 7 天给药后 1h， 摘 取眼球取血 1mL， 放入加有枸橼酸钠溶液的离心管内， 以 3000r/min 离心 10 min， 分离血浆 备用。取上层血浆 0.1mL 于试管中， 放入 37水浴中温育 2min， 然后加入 0.25mol/L 氯化 钙溶液 0.1mL ； 混匀后再放入 37水浴中， 同时开始计时。1min 后每隔 15s 缓慢倾斜试管 1 次。记录自加氯化钙溶液至纤维蛋白凝固、 液面不动所需时间， 即为血浆复钙时间 (PRT)。 0015 PRT 缩短率 =（对照组 PR。
12、T - 给药组 PRT） / 对照组 PRT 100 毛野丁香叶醇提物对小鼠PRT的影响结果见表1。 结果显示， 与对照组比较， 药物低、 高 剂量组均能显著缩短 PRT （P 0.01） ， 且随剂量的增大而缩短， 这预示着本发明的毛野丁香 叶醇提物具有止血、 促凝作用。 0016 表 1 各组小鼠血浆复钙时间比较 组别样本量 PRT（s）PRT 缩短率 （%） 对照组1298.013.1- 药物高剂量组1264.99.6#33.8 药物低剂量组1273.210.5#25.3 与对照组比较， #P 0.05， #P 0.01。 0017 实施例 4 小鼠凝血时间实验 SPF级NIH种小鼠36。
13、只， 体质量18-22g， 随机分为3组， 雌雄各半， 分别为对照组(15mL/ 说 明 书 CN 104116812 A 4 3/3 页 5 kg 生理盐水 )、 毛野丁香叶醇提物低、 高剂量组 ( 给予本发明实施例 1 制备的毛野丁香叶醇 提物， 给药剂量分别为 65、 130mg/kg)， 灌胃给药， 1 次 /d， 连续 7d。于第 7 天给药 30min 后， 按如下方法进行 ： 毛细玻管法 ： 用毛细玻管插入小鼠内眦眼球后静脉丛取血， 以达 5cm 血 柱为止。 每隔30s折断毛细玻管一小截， 检查有无血凝丝出现 ； 记录从毛细玻管采血到出现 血凝丝的时间， 即为凝血时间 CT1。。
14、玻片法 ： 用眼科弯镊迅速摘取一侧眼球， 即有血液流 出 ； 于载玻片两端各滴一滴血， 血滴直径约为5mm， 立即用秒表计时 ； 每隔30s用清洁大头针 自血滴边缘向里轻轻挑动一次， 并观察有无血丝挑起 ； 从采血开始至挑起血丝止， 所历时间 即为凝血时间 CT2 ； 另一滴血供最后复验。 0018 CT 缩短率 =（对照组 CT - 给药组 CT） / 对照组 CT 100 毛野丁香叶醇提物对小鼠凝血时间的影响结果见表 2、 表 3。结果显示， 与对照组比较， 药物低、 高剂量组均能显著缩短 PRT （P 0.05 或P 0.01） ， 且随剂量的增大而缩短， 这也 预示着本发明的毛野丁香叶。
15、醇提物具有止血、 促凝作用。 0019 表 2 各组小鼠毛细玻管法凝血时间比较 组别样本量 CT1（s）CT1 缩短率 （%） 对照组12159.622.5- 药物高剂量组12 105.813.7#33.7 药物低剂量组12134.716.3#15.6 与对照组比较， #P 0.05， #P 0.01。 0020 表 3 各组小鼠玻片法凝血时间比较 组别样本量 CT2（s）CT2 缩短率 （%） 对照组12251.724.4- 药物高剂量组12179.016.8#28.9 药物低剂量组12203.219.5#19.3 与对照组比较， #P 0.05， #P 0.01。 0021 实施例 5 小。
16、鼠出血时间实验 SPF级NIH种小鼠36只， 体质量18-22g， 随机分为3组， 雌雄各半， 分别为对照组(15mL/ kg 生理盐水 )、 毛野丁香叶醇提物低、 高剂量组 ( 给予本发明实施例 1 制备的毛野丁香叶醇 提物， 给药剂量分别为 65、 130mg/kg)， 灌胃给药， 1 次 /d， 连续 7d。于第 7 天给药 30min 后， 剪去小鼠尾尖约 3mm， 立即计时， 待血液自行溢出 ； 每隔 30s 用滤纸轻轻吸取血滴， 以人工形 成创面到出血停止所经时间为出血时间， 记录出血时间 (BT)。 0022 BT 缩短率 =（对照组 BT - 给药组 BT） / 对照组 BT 100 毛野丁香叶醇提物对小鼠出血时间的影响结果见表 4。结果显示， 与对照组比较， 药物 低、 高剂量组均能显著缩短断尾出血时间 （P 0.05 或P 0.01） ， 且出血时间随剂量的增 大而缩短， 这也预示着本发明的毛野丁香叶醇提物具有止血、 促凝作用。 0023 表 4 各组小鼠出血时间比较 组别样本量 BT（s）BT 缩短率 （%） 对照组12662.570.5- 药物高剂量组12374.033.6#43.5 药物低剂量组12583.748.6#11.9 与对照组比较， #P 0.05， #P 0.01。 说 明 书 CN 104116812 A 5 。