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1、(10)申请公布号 CN 102813640 A (43)申请公布日 2012.12.12 CN 102813640 A *CN102813640A* (21)申请号 201210329928.5 (22)申请日 2012.09.06 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61P 37/08(2006.01) (71)申请人 无锡万全医药技术有限公司 地址 214028 江苏省无锡市新区菱湖大道 1 号国家软件园金牛座 B 幢 (72)发明人 马莉 郭夏 宋雪梅 (54) 发明名称 一种含地氯雷他定的软胶囊及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于医。
2、药技术领域， 具体涉及一种含 有地氯雷他定内容物的软胶囊及其制备方法。将 地氯雷他定与抗氧剂、 分散介质和助悬剂按照一 定比例制成软胶囊内容物， 并采用软胶囊剂型， 提 高了该药物制剂的安全性和稳定性， 使其溶出迅 速、 生物利用度高、 剂量准确、 作用迅速， 且制备方 法相对简单， 易于生产， 具有广阔的应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种地氯雷他定软胶囊， 由内容物和囊壳组成。其特征在于 ： 所述内容物由主药地 氯雷他定和抗氧剂、 分。
3、散介质和助悬剂组成， 所述软胶囊囊壳由明胶、 蒸馏水、 增塑剂、 防腐 剂、 遮光剂、 着色剂组成。 2. 根据权利要求 2 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述内容物按重量单位计 配比如下 ： 地氯雷他定 2-20， 抗氧剂 1-10， 分散介质 100-250， 助悬剂 2-30。 3. 根据权利要求 2 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述内容物按重量单位计 配比如下 ： 地氯雷他定 2-10， 抗氧剂 1-5， 分散介质 130-200， 助悬剂 2-20， 优选地氯雷他定 2-6， 抗氧剂 1-3， 分散介质 150-200， 助悬剂 3-10。 4. 根据权利要。
4、求 1 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述的内容物中的抗氧剂 选自焦亚硫酸钠、 维生素 E、 天然胡萝卜素、 甘氨酸、 丁基茴香醚、 二丁基羟基甲苯、 没食子酸 丙酯、 特丁基对苯二酚、 柠檬酸、 酒石酸、 苯甲酸钠中的一种或几种。 5. 根据权利要求 2 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述的内容物中的抗氧剂 选自丁基茴香醚、 二丁基羟基甲苯、 没食子酸丙酯、 特丁基对苯二酚中的一种或几种， 优选 丁基茴香醚、 没食子酸丙酯， 更优选丁基茴香醚。 6. 根据权利要求 2 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述分散介质选自植物油、 聚乙二醇、 脂肪醇、 聚氧乙烯甘。
5、油酯、 聚乙二醇醚 ； 所述的助悬剂选自蜂蜡、 甘油、 海藻酸钠、 胶体二氧化硅、 交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。 7. 根据权利要求 2 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述的分散介质选自植物 油、 聚乙二醇， 优选植物油 ； 所述的助悬剂选自蜂蜡、 甘油， 优选蜂蜡。 8. 根据权利要求 1 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述的软胶囊囊壳成分由 明胶、 蒸馏水、 增塑剂、 防腐剂、 遮光剂、 着色剂组成， 其中， 所述的软胶囊囊壳成分按重量单 位计为 ： 明胶 500-1500， 蒸馏水 300-1200， 增塑剂 100-800， 防腐剂 0.1-1， 遮光剂 。
6、0.2-3， 着 色剂 1-5。 9. 根据权利要求 8 所述的地氯雷他定软胶囊囊壳成分按重量单位计为 ： 明胶 700-1300， 蒸馏水500-1000， 增塑剂100-600， 防腐剂0.1-0.6， 遮光剂0.2-1， 着色剂1-3， 优 选明胶 1000-1200， 蒸馏水 800-1000， 增塑剂 300-500， 防腐剂 0.1-0.2， 遮光剂 0.3-0.5， 着 色剂 1-2。 10. 根据权利要求 8 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述的软胶囊囊壳中增塑 剂选自山梨醇和甘油， 防腐剂选自尼泊金甲酯盐类和丙甲酸钠， 遮光剂为二氧化钛， 着色剂 选自黄氧化铁和柠。
7、檬黄。 11. 根据权利要求 8 所述的地氯雷他定软胶囊， 其特征在于 ： 所述的软胶囊囊壳中增塑 剂优选山梨醇， 防腐剂优选尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠， 遮光剂为二氧化钛， 着色剂优选 柠檬黄。 12. 根据权利要求 1 所述的地氯雷他定软胶囊的制备方法， 其特征在于， 它按如下步骤 进行 ： a. 按配比取软胶囊壳各原料， 在化胶缸中加热， 混匀， 真空去泡， 取样测定水分和粘度， 检验合格后在 50-70下保温备用 ； b. 将分散介质与助悬剂混合， 在 70-80水浴下加热搅拌， 形成均一溶液， 冷却至室 温， 加入主药和抗氧剂， 混匀， 备用 ； 权 利 要 求 书 CN 10281。
8、3640 A 2 2/2 页 3 c. 根据主药含量确定内容物装量 ； d. 用压制法制备软胶囊 ； e. 制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥， 用 95乙醇洗去表面的油渍， 再将软胶 囊置烘房内干燥 ； f. 将干燥的软胶囊检验、 包装。 13. 如权利要求 12 所述软胶囊囊壳各原料按重量单位计为明胶 500-1500， 蒸馏水 300-1200， 增塑剂 100-800， 防腐剂 0.1-1， 遮光剂 0.2-3， 着色剂 1-5， 优选明胶 700-1300， 蒸馏水 500-1000， 增塑剂 100-600， 防腐剂 0.1-0.6， 遮光剂 0.2-1， 着色剂 1-3， 优选。
9、明胶 1000-1200， 蒸馏水 800-1000， 增塑剂 300-500， 防腐剂 0.1-0.2， 遮光剂 0.3-0.5， 着色剂 1-2。 其中， 增塑剂优选山梨醇， 防腐剂优选尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠， 遮光剂为二氧化 钛， 着色剂优选柠檬黄。 14. 如权利要求 12 所述软胶囊内容物按重量单位计为地氯雷他定 2-20， 抗氧剂 1-10， 分散介质100-250， 助悬剂2-30， 优选地氯雷他定2-10， 抗氧剂1-5， 分散介质130-200， 助悬 剂2-20， 更优选地氯雷他定2-6， 抗氧剂1-3， 分散介质150-200， 助悬剂3-10。 其中， 分散介 质优。
10、选植物油， 助悬剂优选蜂蜡。 权 利 要 求 书 CN 102813640 A 3 1/6 页 4 一种含地氯雷他定的软胶囊及其制备方法 1、 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法， 具体的涉及含地氯雷他定的软胶囊及 其制备方法， 属医药技术领域。 2、 背景技术 0002 地氯雷他定是非镇静性的长效三环类抗组胺药， 为氯雷他定的活性代谢物， 可通 过选择性地阻断外周 H1 受体， 抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放， 如 ： 抑制肥大细胞 和嗜碱细胞释放组胺、 前列腺素、 白细胞介素等， 缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相 关症状。 0003 地氯雷他定为白色或类白色固。
11、体， 微溶于水， 易溶于乙醇和丙二醇。其结构如下 ： 0004 0005 由结构可知地氯雷他定为胺类化合物， 其仲胺官能团对酸和糖类物质敏感， 极易 发生 Maillard 反应而产生 N- 甲酰地氯雷他定， 不仅如此， 地氯雷他定的伯胺结构对氧气、 光照敏感， 容易被空气氧化而降解生成去氯地氯雷他定和去氢地氯雷他定等杂质。专利 US6100274 就公开了含有常规填充剂乳糖等的地氯雷他定制剂在常规储存条件下不稳定， 活性成分会与乳糖发生 Maillard 反应， 从而降解生成杂质 N- 甲酰地氯雷他定。 0006 为使地氯雷他定制剂有足够的稳定性， 我们必须避免使用酸性和糖类等辅料。目 前地。
12、氯雷他定可供临床选择的剂型有片剂、 分散片、 糖浆， 地氯雷他定片剂及分散片由于固 体制剂包装的局限性， 不能与氧气隔绝， 其活性成分易被氧化而降解， 另外， 地氯雷他定对 湿也极敏感， 片子易潮解， 导致地氯雷他定片剂中有关物质增长严重， 影响药品的外观和质 量。 对片子进行包衣虽然能在一定程度上降低地氯雷他定与遇潮不稳定和遇氧气降解的问 题， 但并不能从根本上解决问题。 而糖浆剂不可避免的要加入糖， 地氯雷他定遇糖类辅料不 稳定， 且糖浆剂本身就是一种热力学不稳定体系， 在存储过程中极易变质。再者， 在实际应 用中， 片剂往往存在溶出时间长， 溶出度低， 吸收差， 首过效应显著， 生物利用。
13、度低等问题， 对药效的发挥有不利的影响。而糖浆剂生产和运输不方便。 0007 CN1246794 中使用大颗粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定与乳糖的反应， 但制剂 由于颗粒的增大， 地氯雷他定溶出缓慢， 生物利用度低。专利 CN1246794 中公开了使用惰性 活不活泼的包衣材料将地氯雷他定颗粒包衣的方法， 避免地氯雷他定与制剂中的辅料乳糖 接触， 降低其降解。 还采用无水的储存条件， 用特定的防止组合物暴露在水分下的抑制材料 对其进行包装。但是并不能使活性成分与氧气隔绝， 同时特殊材料的使用也大大增加了药 物的生产成本。 CN02128998中公开了将地氯雷他定与无机酸或有机酸反应成复合盐的方。
14、法 说 明 书 CN 102813640 A 4 2/6 页 5 改善其稳定性， 这种方法增加了原料的合成工艺， 且原料药成盐后其作用机理很复杂， 增加 了产品上市之前的研究工作， 提高了生产成本。CN03129937 公开了含有抗氧化剂、 碱金属 盐、 碱性有机物质和其他药学可接受的辅料的地氯雷他定的稳定制剂， 碱金属盐的使用虽 然可以降低酸性辅料对地氯雷他定稳定性的影响， 却引入了杂质， 降低了制剂质量。 0008 因此， 在现有的地氯雷他定剂型中， 地氯雷他定的有关物质含量已成为生产质量 控制的一个重要参数， 到目前为止， 地氯雷他定的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。 3、 发明内容。
15、 0009 本发明的目的在于克服现有的技术缺陷， 提供一种地氯雷他定的软胶囊， 解决了 地氯雷他定遇氧、 光、 湿不稳定的问题， 提高地氯雷他定制剂的安全性和稳定性， 使其更有 效地发挥作用。 不仅如此， 软胶囊服用方便， 生物利用度高， 作用迅速， 能掩盖药物的不良气 味和口感。 0010 为实现本发明目的采用如下技术方案 ： 0011 地氯雷他定软胶囊， 由内容物和囊壳组成。 其特征在于 ： 所述内容物由主药地氯雷 他定和抗氧剂、 分散介质和助悬剂组成， 所述软胶囊囊壳由明胶、 蒸馏水、 增塑剂、 防腐剂、 遮光剂、 着色剂组成。 0012 抗氧剂选自焦亚硫酸钠、 维生素 E、 天然胡萝卜。
16、素、 甘氨酸、 丁基茴香醚、 二丁基羟 基甲苯、 没食子酸丙酯、 特丁基对苯二酚、 柠檬酸、 酒石酸、 苯甲酸中的一种或几种。优选丁 基茴香醚、 二丁基羟基甲苯、 没食子酸丙酯、 特丁基对苯酚， 更优选丁基茴香醚、 没食子酸丙 酯， 更优选丁基茴香醚。 0013 分散介质选自植物油、 聚乙二醇、 脂肪醇、 聚氧乙烯甘油酯、 聚乙二醇醚， 优选植物 油、 聚乙二醇， 优选植物油 ； 助悬剂选自蜂蜡、 甘油、 海藻酸钠、 胶体二氧化硅、 交联羧甲基纤 维素钠中的一种或几种， 优选蜂蜡、 甘油， 更优选蜂蜡。 0014 增塑剂选自山梨醇和甘油， 优选山梨醇 ； 防腐剂选自尼泊金甲酯盐类和丙甲酸钠， 。
17、优选尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠 ； 遮光剂为二氧化钛， 着色剂选自黄氧化铁和柠檬黄， 优 选柠檬黄。 0015 软胶囊内容物按重量单位计配比如下 ： 地氯雷他定 2-20， 抗氧剂 1-10， 分散介质 100-250， 助悬剂2-30。 优选地氯雷他定2-10， 抗氧剂1-5， 分散介质130-200， 助悬剂2-20， 更优选地氯雷他定 2-6， 抗氧剂 1-3， 分散介质 150-200， 助悬剂 3-10。 0016 软胶囊囊壳成分按重量单位计为 ： 明胶 500-1500， 蒸馏水 300-1200， 增塑剂 100-800， 防腐剂 0.1-1， 遮光剂 0.2-3， 着色剂 1-。
18、5。优选明胶 700-1300， 蒸馏水 500-1000， 增塑剂100-600， 防腐剂0.1-0.6， 遮光剂0.2-1， 着色剂1-3， 更优选明胶1000-1200， 蒸馏水 800-1000， 增塑剂 300-500， 防腐剂 0.1-0.2， 遮光剂 0.3-0.5， 着色剂 1-2。 0017 地氯雷他定软胶囊的制备方法， 按如下步骤进行 ： 0018 a. 按配比取软胶囊壳各原料， 在化胶缸中加热， 混匀， 真空去泡， 取样测定水分和 粘度， 检验合格后在 50-70下保温备用。 0019 b. 将分散介质与助悬剂混合， 在 70-80水浴下加热搅拌， 形成均一溶液， 冷却至。
19、 室温， 加入主药和抗氧剂， 混匀， 备用。 0020 c. 根据主药含量确定内容物装量。 说 明 书 CN 102813640 A 5 3/6 页 6 0021 d. 用压制法制备软胶囊。 0022 e. 制得的软胶囊置于转动干燥器内定型干燥， 用 95乙醇洗去表面的油渍， 再将 软胶囊置烘房内干燥。 0023 f. 将干燥的软胶囊检验、 包装。 4、 具体实施方式 0024 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 0025 实施例 1 0026 0027 0028 囊材配制 ： 称取处方量山梨醇和水。
20、， 搅拌均匀， 加入处方量的尼泊金甲酯钠、 尼泊 金丙酯钠、 二氧化钛和柠檬黄， 搅拌使混合均匀， 快速加入处方量的明胶后进行溶胶， 脱气， 备用。 0029 内容物的配制 ： 将处方量的蜂蜡、 植物油在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至蜂 蜡完全溶解， 冷却至室温后， 加入处方量的丁基茴香醚 (BHA) 和地氯雷他定， 混匀， 备用。 0030 软胶囊的制备 ： 用压制法进行压丸、 洗丸、 干燥。 0031 实施例 2 说 明 书 CN 102813640 A 6 4/6 页 7 0032 0033 0034 0035 囊材配制 ： 称取处方量山梨醇和水， 搅拌均匀， 加入处方量的尼泊金甲酯钠、。
21、 尼泊 金丙酯钠、 二氧化钛和柠檬黄， 搅拌使混合均匀， 快速加入处方量的明胶后进行溶胶， 脱气， 备用。 0036 内容物的配制 ： 将处方量的蜂蜡、 植物油在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至蜂 蜡完全溶解， 冷却至室温后， 加入处方量的丁基茴香醚 (BHA) 和地氯雷他定， 混匀， 备用。 0037 软胶囊的制备 ： 用压制法进行压丸、 洗丸、 干燥。 0038 实施例 3 说 明 书 CN 102813640 A 7 5/6 页 8 0039 0040 0041 囊材配制 ： 称取处方量山梨醇和水， 搅拌均匀， 加入处方量的尼泊金甲酯钠、 尼泊 金丙酯钠、 二氧化钛和柠檬黄， 搅拌使混合均。
22、匀， 快速加入处方量的明胶后进行溶胶， 脱气， 备用。 0042 内容物的配制 ： 将处方量的蜂蜡、 植物油在配液罐内通过夹层蒸汽加热搅拌至蜂 蜡完全溶解， 冷却至室温后， 加入处方量的丁基茴香醚 (BHA) 和地氯雷他定， 混匀， 备用。 0043 软胶囊的制备 ： 用压制法进行压丸、 洗丸、 干燥。 0044 实施例 4 0045 1、 长期试验 0046 说 明 书 CN 102813640 A 8 6/6 页 9 0047 加速试验结果显示， 在 25 2， RH60 10条件下放置 12 个月， 对照品最 大单杂达到 2.34， 本发明样品单个最大杂质为 0.19。说明本发明的地氯雷。
23、他定软胶囊 与现有技术制备的地氯雷他定制剂比较起来， 稳定性有很大提高。 0048 2、 溶出试验 0049 0050 结果表明， 与现有技术制备的地氯雷他定制剂相比， 本发明的地氯雷他定软胶囊 的溶出速度较快， 30min 就达到了溶出平台， 而现有技术制备的地氯雷他定制剂 30min 的溶 出只有 78.24， 且后期溶出不完全。 0051 本发明涉及一种稳定的地氯雷他定软胶囊及其制备方法。 采用本发明所述方法制 备的地氯雷他定软胶囊与采用现有技术制备的地氯雷他定制剂相比， 有效减少了地氯雷他 定在光、 氧、 湿气中的降解， 提高了地氯雷他定制剂的稳定性和安全性。 同时， 本发明的地氯 雷他定软胶囊溶出速度快， 生物利用度高， 可最大限度发挥地氯雷他定的治疗效果， 提高治 疗效率。 说 明 书 CN 102813640 A 9 。