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1、(10)申请公布号 CN 103027912 A (43)申请公布日 2013.04.10 CN 103027912 A *CN103027912A* (21)申请号 201210529940.0 (22)申请日 2012.12.11 A61K 31/498(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 南京医科大学附属南京儿童医院 地址 210008 江苏省南京市广州路 72 号 (72)发明人 张爱华 黄松明 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 杨海军 (54) 发明名称 N-2-3-(1-哌嗪基甲基)咪唑并2,1-B噻 唑-。
2、6-基苯基-2-喹喔啉甲酰胺在制备防治高 血压药物中的应用 (57) 摘要 本发明公开了 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪 唑并2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰 胺在制备防治高血压药物中的应用, 经实验研究 表明, N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑-6-基苯基-2-喹喔啉甲酰胺能很好的降 低高血压模型大鼠的尾动脉血压、 中心动脉收缩 压、 中心动脉舒张压、 中心动脉平均压和脉搏波速 度及改善动脉弹性功能, 并且还能降低主动脉中 层厚度及血管壁胶原纤维, 增加血管内径, 具有很 好的防治高血压的功效。且实验过程中未见明显 不良反应, 有望开。
3、发成新一代安全有效防治高血 压的药物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1.N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在 制备防治高血压药物中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的应用, 其特征在于, N-2-3-(1- 哌嗪基 甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6-。
4、 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治原发性高血压药 物中的应用。 3. 根据权利要求 2 所述的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的应用, 其特征在于, N-2-3-(1- 哌嗪基 甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治继发性高血压药 物中的应用。 4. 根据权利要求 1 至 3 任一项所述的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的应用, 其特征在于, 将 N-2-3。
5、-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺和药学上 可接受的载体制成胶囊剂、 颗粒剂、 喷雾剂、 注射剂、 微囊、 片剂、 软膏剂或透皮控释贴剂剂 型的药物。 权 利 要 求 书 CN 103027912 A 2 1/8 页 3 N-2-3-(1-哌嗪基甲基)咪唑并2,1-B噻唑-6-基苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及N-2-3-(1-哌嗪基甲基)咪唑并2,1-B噻唑-6-基苯基-2-喹 喔啉甲酰胺化合物, 特别涉及 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 。
6、苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的新临床用途。 背景技术 0002 高血压是最常见的慢性病, 已成为全球主要的公共卫生问题。据 WHO 2004 年的研 究表明, 全球每年由高血压死亡的人数为 750 万例, 其引起的伤残调整寿命年损失排在第 5 位。在过去几十年中, 我国高血压的患病率正在快速增加, 尤其是改革开放以来, 随着人们 生活方式的变化和老龄化进程的加速, 高血压患病率增长速度加快。我国成年人中估计的 高血压人数已经从 1960 年的 3000 万增加到 1980 年的 5900 万, 而后又增加到 1991 年的 9400 万以及 2004 年的 1.6 亿, 。
7、每年新增高血压患者 1000 多万。2010 年中国慢性病监测在 国家疾病监测点系统 (DSP 系统) 所覆盖的 162 个监测点, 共调查了 98548 名 18 岁以上常住 居民, 结果发现, 高血压的患病率为38%, 据此估计, 我国目前有3.3亿成年人患高血压。 WHO 发布的 2012 年世界卫生统计 数据显示, 全球三分之一成年人患有高血压, 我国成年人高 血压的患病率已高于全球平均水平, 这些数字显示我国成为世界上高血压危害最严重的国 家之一。高血压是目前公认的脑卒中、 冠心病等心脑血管疾病最重要的独立危险因素。长 期慢性压力超负荷必将引起心脏、 血管结构和功能的改变。 目前抗高。
8、血压的药物较多, 但大 多存在较大的不良反应, 且需长期用药。 0003 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰 胺, 分子式为 C25H23N7OS, 英文全称为 : N-(2-(3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo2,1-b thiazol-6-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide, 是由葛兰素史克公司开发的一种新 化学实体药物, 属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依赖性脱乙酰基酶 SIRT1 的激活剂。 0004 文献报道 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑。
9、并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹 喔啉甲酰胺可以增强骨骼肌、 肝脏和棕色脂肪组织中的氧化代谢过程并促进其脂肪消耗, 可用于治疗肥胖、 2 型糖尿病以及高脂饮食状态下的胰岛素抵抗, 但其对高血压的治疗作用 还没有研究报道。 发明内容 0005 发明目的 : 本发明的目的是为了克服现有技术的不足, 在 N-2-3-(1- 哌嗪基甲 基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺原有功效的基础上, 开发其新的 临床用途, 提供 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉 甲酰胺在防治高血压中的应用, 实验。
10、结果表明, 其具有很好的防治高血压及其相关疾病的 作用, 且无不良反应, 安全有效。 0006 技术方案 : 为了实现以上目的, 本发明提供的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 说 明 书 CN 103027912 A 3 2/8 页 4 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺 (以下简称 SRT1720) , 其结构式为 : 0007 0008 本发明通过大量实验研究表明, N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺具有很好的防治高血压的作用, 可用于制备防治高血压 药物中的应用。 0009 作为优选方案。
11、, 本发明所述的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治原发性高血压药物中的应用。 0010 作为另一优选方案, 本发明所述的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治继发性高血压药物中的应用。 0011 作为优选方案, 本发明所述的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺在制备防治高血压药物中的应用, 将 N-2-3-(1- 哌嗪 基甲基)咪唑并2,1-B噻唑-6-基苯基-2-喹喔啉甲。
12、酰胺和药学上可接受的载体制成 胶囊剂、 颗粒剂、 喷雾剂、 粉针剂、 注射剂、 微囊、 片剂、 软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。 0012 本发明提供的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺制成胶囊剂时把 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀, 整粒, 然后装胶囊制 成胶囊剂。 0013 将本发明提供的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺制成片剂时, 把 N-2-3-(。
13、1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺和乳糖或玉米淀粉, 需要时加入润滑剂硬脂酸镁, 混合 均匀, 然后压片制成片剂。 0014 本发明提供的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺制成颗粒剂时, 把 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺和稀释剂 乳糖或玉米淀粉混合均匀, 整粒, 干燥, 制成 颗粒剂。 0015 本发明提供的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 。
14、喹喔啉甲酰胺制成注射液时, 取 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺加入生理盐水溶解然后加入活性碳, 搅拌均匀, 80加 热30分钟, 过滤, 调节pH值, 用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明, 灌装, 在100至115 说 明 书 CN 103027912 A 4 3/8 页 5 灭菌 30 分钟制成注射液。 0016 本发明提供的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺除热原之后, 经无菌过滤, 冷冻干燥, 得到注射用粉针剂。 0017 有益效果 : 本发明在 。
15、N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基-2-喹喔啉甲酰胺原有功效的基础上进行新的用途开发, 实验研究表明N-2-3-(1-哌 嗪基甲基)咪唑并2,1-B噻唑-6-基苯基-2-喹喔啉甲酰胺具有明显的降低大鼠尾动 脉血压、 中心动脉收缩压、 中心动脉舒张压和中心动脉平均血压的作用, 并且可改善大血管 僵硬度, 降低脉搏波速度, 抑制血管平滑肌细胞肥大, 降低主动脉中层厚度, 扩大血管内径, 具有很好的防治高血压的作用, 对原发性和继发性高血压及其高血压相关性疾病均具有非 常好的防治效果, 且实验过程中, 未表现出副作用等不良反应, 有望开发成为新一代安全有。
16、 效, 用于防治高血压的药物。 具体实施方式 0018 下面结合具体实施例进一步阐明本发明, 应理解这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围, 在阅读了本发明之后, 本领域技术人员对本发明的各种等价形 式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。 0019 实施例 1 : N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹 喔啉甲酰胺对醋酸去氧皮质酮盐高血压大鼠的降压作用 0020 一、 实验方法 0021 1、 动物模型制备及实验分组 : 动物模型的建立与分组 : 13 周龄 SD 大 鼠 (220-250g) , 腹腔注射戊巴比妥 (4。
17、0mg/Kg BW)麻醉, 腹部正中切口, 分离并结扎左侧肾 动脉、 肾静脉和输尿管后, 行左侧肾脏切除术, 并逐层关闭腹腔, 术后恢复 1 周。实验中 左肾切除后存活的大鼠 23 只, 随机分为 3 组, 对照组 (n=7) : 饮自来水 ; 模型组 (n=8)和 N-2-3-(1-哌嗪基甲基)咪唑并2,1-B噻唑-6-基苯基-2-喹喔啉甲酰胺 (SRT1720) 治疗组 (n=8) : 将 200mg/Kg 醋酸去氧皮质酮 (DOCA) 与硅胶制成的橡皮介质放置在大鼠两侧 肩胛骨之间的皮下, 并予 1%NaCl 饮水 ; SRT1720 治疗组给予 100mgKg-1d-1, 而模型组大 。
18、鼠给予等量的蒸馏水灌胃, 1 次 / 天, 共 4 周。 0022 2、 大鼠收缩压测量 : 采用尾动脉测压法, 每周测收缩压 (SBP) 一次, 每只大鼠测 3 次, 取平均值。 0023 3、 大鼠中心动脉压和脉搏波速度 (PWV)测定 : 造模完成后, 大鼠经戊巴比妥 (40mg/KgBW) 腹腔注射麻醉, 固定于37C恒温板上以保持体温。 于左侧颈动脉和左侧股动 脉分别插入1.4Fr Millar压力传感器, 导管顶端 (传感器) 分别置于降主动脉和腹主动脉分 叉处上方, 同时记录两点动脉内压力曲线, 采用 Foot-to-Foot 法分别确定降主动脉和腹主 动脉处的舒张压 (血压最低。
19、值) , 计算脉搏波在亮点间的传播时间 (T) 。数据采集完成后, 处 死大鼠, 打开腹腔, 将丝线置于两导管尖端的主动脉上, 直接测量两点间的距离 (D) 。 PWV=D/ T (m/s) 。 取插管20min后数据, 采集10-20个心动周期, 得出平均PWV, 以备后续数据处理。 以 降主动脉处的动脉内压力曲线记录中心动脉收缩压 (cSBP) 和中心动脉舒张压 (cDBP) , 并 计算得出中心平均脉压 (cPP, cPP=cSBP-cDBP) 及中心平均血压 (cMBP, cMBP=cDBP+cPP/3) 。 0024 4、 病理检测 : 钝性分离胸主动脉约 2cm, PBS 清洗, 。
20、4% 中性福尔马林固定, 石蜡包 说 明 书 CN 103027912 A 5 4/8 页 6 埋, 制备 5m 切片, HE 染色。光镜下观察主动脉中层血管平滑肌细胞 (VSMC) 、 弹力纤维的 形态学变化, 并测量主动脉中层厚度 (MT) 、 血管内径 (LD) 。 0025 5、 统计学方法 : 结果以均数 标准差表示, 采用 SPSS 11.5 统计软件进行统计学 分析。组间比较采用单因素方差分析, 多个均数之间的比较采用 q 检验, P 0.05 表示差 异有统计学意义。 0026 二、 实验结果 0027 1、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6-。
21、 基 苯基 -2- 喹喔啉甲 酰胺对 DOCA- 盐大鼠尾动脉血压的影响 0028 各组大鼠在左侧肾脏切除术一周后, 尾动脉血压均在正常范围, 模型组大鼠从实 验第2周开始血压明显增高, 且随着时间延长, 血压逐渐升高, 至实验第4周时血压最高, 达 到 (175.315.9) mmHg。经本发明 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺防治后, 治疗组大鼠血压较模型组显著降低, 具体实验结果如表 1 所示。 0029 表 1 各组大鼠尾动脉血压的动态变化 (mmHg) 0030 0031 与对照组比较, *P 0.05 ; 与模型组。
22、相比较,P 0.05。 0032 2、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲 酰胺对 DOCA- 盐大鼠中心动脉压的影响 0033 实验结束时采用导管法测定大鼠中心动脉压, 模型组中心动脉收缩压、 中心动脉 舒张压和中心动脉平均血压均较对照组显著升高, 经本发明 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪 唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺治疗后, 中心动脉收缩压、 中心动脉舒 张压和中心动脉平均血压均显著下降, 具体实验结果如表 2 所示。 0034 表 2 各组大鼠中心动脉压的变化 (mmHg) 0035 。
23、说 明 书 CN 103027912 A 6 5/8 页 7 0036 与对照组比较, *P 0.05 ; 与模型组相比较,P 0.05。 0037 3、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲 酰胺对 DOCA- 盐大鼠大动脉僵硬度的影响 : 实验结束时采用导管法测定大鼠脉搏波速度 (PWV) 来反应大动脉僵硬度。结果发现, 模型组 PWV 显著高于对照组, N-2-3-(1- 哌嗪基 甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺治疗可显著改善大动脉的僵 硬度, 具体实验结果如表 3 所示。 0038 表。
24、 3 各组大鼠脉搏波速度、 主动脉中层厚度和血管内径的变化 0039 0040 与对照组比较, *P 0.05 ; 与模型组相比较,P 0.05。 0041 4、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲 酰胺对DOCA-盐大 鼠主动脉中层厚度的影响 : 分别取各组大鼠胸主动脉切片行HE染色, 观 察主动脉中层血管平滑肌细胞和弹力纤维的形态学变化。结果表明, 模型组大鼠血管平滑 肌细胞明显肥大并伴有弹力纤维增厚, 主动脉中层厚度显著增厚, 而血管内径则明显下降。 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯。
25、基 -2- 喹喔啉甲酰胺治疗后血 管平滑肌细胞肥大受到明显抑制, 主动脉中层厚度显著下降, 而血管内径明显增加, 具体实 验结果如表 3 所示。 0042 醋酸去氧皮质酮 (DOCA) 盐高血压是一种继发性高血压模型, 与人类高血压中的 原发性醛固酮增多症相类似, 以大动脉和阻力小血管明显增生肥厚为特征, 表现为血管平 滑肌细胞肥大及纤维结缔组织增生, 血管中层厚度显著增加, 血管内径降低。以上实验结 果表明, N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺 可通过抑制血管平滑肌细胞肥大, 降低主动脉中层厚度, 从而扩大血管内径, 降低大鼠。
26、尾动 脉血压、 中心动脉收缩压、 中心动脉舒张压和中心动脉平均血压, 具有很好的抗高血压的功 效。 0043 实施例 2 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹 喔啉甲酰胺对自发性高血压大鼠的降压作用 0044 一、 实验方法 0045 1、 实验动物分组 : 雄性自发性高血压大鼠 (SHR) 16 只 (16 周龄, 体重 280-320g) , 随机分为 2 组, 每组 8 只, 分别为 SHR 对照组和 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑-6-基苯基-2-喹喔啉甲酰胺治疗组。 8只同年龄同体重的健康雄性Wist。
27、ar-Kyoto (WKY) 大鼠为正常血压对照组。N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺治疗组给予 100mgKg-1d-1, 灌胃, SHR 对照组和 WKY 正常血压对 说 明 书 CN 103027912 A 7 6/8 页 8 照组每日同时给予同量的蒸馏水灌胃, 1 次 / 天, 连续 8 周。 0046 2、 大鼠收缩压测量 : 采用尾动脉测压法, 每周测收缩压 (SBP) 一次, 每只大鼠测 3 次, 取平均值。 0047 3、 大鼠中心动脉压和脉搏波速度 (PWV)测定 : 造模完成后, 大鼠经戊巴比妥 (40mg/。
28、KgBW) 腹腔注射麻醉, 固定于37C恒温板上以保持体温。 于左侧颈动脉和左侧股动 脉分别插入1.4Fr Millar压力传感器, 导管顶端 (传感器) 分别置于降主动脉和腹主动脉分 叉处上方, 同时记录两点动脉内压力曲线, 采用 Foot-to-Foot 法分别确定降主动脉和腹主 动脉处的舒张压 (血压最低值) , 计算脉搏波在亮点间的传播时间 (T) 。数据采集完成后, 处 死大鼠, 打开腹腔, 将丝线置于两导管尖端的主动脉上, 直接测量两点间的距离 (D) 。 PWV=D/ T (m/s) 。 取插管20min后数据, 采集10-20个心动周期, 得出平均PWV, 以备后续数据处理。 。
29、以 降主动脉处的动脉内压力曲线记录中心动脉收缩压 (cSBP) 和中心动脉舒张压 (cDBP) , 并 计算得出中心平均脉压 (cPP, cPP=cSBP-cDBP) 及中心平均血压 (cMBP, cMBP=cDBP+cPP/3) 。 0048 4、 病理检测 : 钝性分离胸主动脉约 2cm, PBS 清洗, 4% 中性福尔马林固定, 石蜡包 埋, 制备 5m 切片, HE 染色。光镜下观察主动脉中层血管平滑肌细胞 (VSMC) 、 弹力纤维的 形态学变化, 并测量主动脉中层厚度 (MT) 、 血管内径 (LD) 。 0049 5、 主动脉胶原纤维面积测量 : 切片经 Masson 三色改良法。
30、染色, 光镜下胶原纤维呈 墨绿色, 肌纤维呈红色。采用 Motic 6.0 数码图像分析系统进行图像分析, 测量血管胶原纤 维面积百分比, 每一个标本测量 5 个横切面, 取其均值。 0050 6、 统计学方法 : 结果以均数 标准差表示, 采用 SPSS 11.5 统计软件进行统计学 分析。组间比较采用单因素方差分析, 多个均数之间的比较采用 q 检验, P 0.05 表示差 异有统计学意义。 0051 二、 实验结果 0052 1、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲 酰胺 (SRT1720) 对自发性高血压大鼠尾动脉血压的影响。
31、 0053 实验结果表明, 给药前两组SHR大鼠尾动脉血压无显著差异, 且均高于WKY正常对 照组 ; N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺治 疗组大鼠尾动脉血压均较模型组显著降低, 具体实验结果如表 4 所示。 0054 表 4 各组大鼠尾动脉血压的动态变化 (mmHg) 0055 0056 与对照组比较, *P 0.05 ; 与模型组相比较,P 0.05。 0057 2、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲 酰胺 (SRT1720) 对自发性高血压大鼠中心动脉压的影。
32、响 : 实验结束时采用导管法测定大 说 明 书 CN 103027912 A 8 7/8 页 9 鼠中心动脉压, 结果表明 SHR 对照组中心动脉收缩压、 中心动脉舒张压和中心动脉平均血 压均较 WKY 对照组显著升高, 而经本发明 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺治疗 后, 中心动脉收缩压、 中心动脉舒张压和中心动脉 平均血压均明显下降, 与模型组相比具有统计学意义, 具体实验结果如表 5 所示。 0058 表 5 各组大鼠中心动脉压的变化 (mmHg) 0059 0060 与对照组比较, *P 0.05 ; 与模型组相比。
33、较,P 0.05。 0061 3、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰 胺对 (SRT1720) 自发性高血压大鼠大动脉僵硬度的影响 : 实验结束时采用导管法测定大鼠 脉搏波速度 (PWV) 来反应大动脉僵硬度。结果发现, 与 WKY 对照组相比, 各组 SHR 大鼠 PWV 均显著增快。与 SHR 对照组相比, N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺可显著降低 SHR 大鼠 PWV 值, 表明 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑 并 2,1-B 噻唑 -6- 基。
34、 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺可改善大动脉的僵硬度, 具体实验结果如 表 6 所示。 0062 表 6 各组大鼠脉搏波速度、 主动脉中层厚度和血管内径的变化 0063 0064 与对照组比较, *P 0.05 ; 与模型组相比较,P 0.05。 0065 4、 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰 胺 (SRT1720) 对 DOCA- 盐大鼠主动脉中层厚度的影响 : 分别取各组大鼠胸主动脉切片行 HE 染色, 观察主动脉中层血管平滑肌细胞和弹力纤维的形态学变化。结果表明, 与 WKY 大鼠相 比, SHR 大鼠血管平滑肌细胞明显肥大。
35、并伴有弹力纤维增厚, 主动脉中层厚度显著增厚, 血 管壁胶原纤维含量显著增加, 而血管内径则显著下降。而经 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪 唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺治疗后血管平滑肌细胞肥大受到显著 抑制, 主动脉中层厚度及血管壁胶原纤维含量显著下降, 而血管内径明显增加, 显示出来很 说 明 书 CN 103027912 A 9 8/8 页 10 好的防治高血压的作用, 复发率低。 0066 自发性高血压大鼠 (SHR) 是目前国际上公认的最接近于人类原发性高血压的动物 模型, 该大鼠于生后 3-4 周血压开始升高, 12-24 周时达到高峰。本研。
36、究选用 16 周龄的 SHR 大鼠, 动态观察了不同剂量的 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯 基 -2- 喹喔啉甲酰胺对 SHR 大鼠的降压作用。结果表明, SHR 大鼠尾动脉血压、 中心动脉 收缩压、 中心动脉舒张压和中心动脉平均压均显著升高, N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺可显著降低 SHR 大鼠的尾动脉血压、 中心动 脉收缩压、 中心动脉舒张压和中心动脉平均压。 0067 动脉弹性功能减退、 僵硬度增加是高血压患者未来心血管病事件的独立危险因 素, 改善动脉弹性功能是目前抗高。
37、血压防治的靶标之一。高血压时动脉弹性功能下降, 即 使防治后血压得到控制, 其危险性也并没有有效降低。脉搏波速度 (PWV) 已经成为心血管 疾病预后的最佳预测指标, 是脑血管疾病、 糖尿病和高血压等多种疾病的重要预后指标。 本研究发现, SHR 大鼠 PWV 较 WKY 大鼠显著增加, 提示 SHR 大鼠动脉弹性功能减退, 而经 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺防治能够 显著降低 SHR 大鼠 PWV, 改善动脉弹性功能, N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺。
38、防治后主动脉中层厚度及血管壁胶原纤维含量显著下 降, 而血管内径明显增加, 可改变动脉壁弹性硬蛋白与胶原的比例, 增加动脉顺应性。 0068 以上实验结果表明, 本发明 N-2-3-(1- 哌嗪基甲基 ) 咪唑并 2,1-B 噻 唑 -6- 基 苯基 -2- 喹喔啉甲酰胺具有很好的防治原发性和继发性高血压及其相关疾病 的功效, 治愈率高, 且化学成分清楚, 不良反应低, 有望开发成新的抗高血压的功效。 0069 以上所述仅是本发明的优选实施方式, 应当指出, 对于本技术领域的普通技术人 员来说, 在不脱离本发明原理的前提下, 还可以做出若干改进和润饰, 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103027912 A 10 。