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1、(10)申请公布号 CN 102886076 A (43)申请公布日 2013.01.23 CN 102886076 A *CN102886076A* (21)申请号 201210365799.5 (22)申请日 2012.09.27 A61L 27/48(2006.01) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/50(2006.01) A61L 27/54(2006.01) (71)申请人 深圳清华大学研究院 地址 518000 广东省深圳市南山区高新技术 工业村 (72)发明人 王明波 储彬 佘振定 (74)专利代理机构 深圳市维邦知识产权事务所 44269 代理人 黄莉 。
2、(54) 发明名称 骨修复多孔支架及其快速成型方法 (57) 摘要 本发明涉及一种骨修复多孔支架， 包括具有 仿生多孔结构的基体和生长因子缓释微球， 所述 生长因子缓释微球吸附于基体的仿生多孔结构的 孔隙内或在基体成型过程中与基体原料混匀而弥 散分布于基体中。本发明还提供一种骨修复多孔 支架的快速成型方法， 包括制备生长因子缓释微 球步骤、 基体成型步骤和吸附步骤。 本发明还提供 另一种骨修复多孔支架的快速成型方法， 包括制 备生长因子缓释微球步骤和基体成型步骤。本发 明通过在支架中引入生长因子缓释微球， 生长因 子的缓释可长效诱导骨生长， 而缓释微球降解形 成的多孔结构方便骨组织长入， 从而。
3、达到骨组织 再生修复， 有效促进骨愈合。 而通过使用加入缓释 微球和快速成型技术三维打印， 成型工艺简单快 捷。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种骨修复多孔支架， 其特征在于， 所述骨修复多孔支架包括具有仿生多孔结构的 基体和生长因子缓释微球， 所述生长因子缓释微球吸附于基体的仿生多孔结构的孔隙内或 在基体成型过程中与基体原料混匀而弥散分布于基体中。 2. 如权利要求 1 所述的骨修复多孔支架， 其特征在于， 所述基体的原料为聚酯类高分 子聚合物。
4、与无机材料的混匀物， 其中， 所述聚酯类高分子聚合物为如下材料中的至少一种 ： 聚乳酸、 聚羟基乙酸、 乳酸 - 羟基乙酸共聚物、 聚羟基脂肪酸酯、 聚己内酯 ； 所述无机材料为 如下材料中的至少一种 ： 磷酸钙、 硫酸钙、 可降解生物玻璃。 3. 如权利要求 1 所述的骨修复多孔支架， 其特征在于， 所述生长因子缓释微球的载体 微球原料为如下聚酯类高分子材料中的至少一种 ： 聚乳酸、 聚羟基乙酸、 乳酸 - 羟基乙酸共 聚物、 聚羟基脂肪酸酯、 聚己内酯 ； 或者所述生长因子缓释微球的载体微球原料为如下多糖 类高分子材料中的至少一种 ： 壳聚糖、 透明质酸、 透明质酸盐、 海藻酸、 海藻酸盐。
5、。 4. 如权利要求 1 所述的骨修复多孔支架， 其特征在于， 所述生长因子为如下任意一种 骨形态发生蛋白 ： BMP-1、 BMP-2、 BMP-3、 BMP-7、 BMP-14 ； 或者所述生长因子为如下任意一种 转化生长因子 ： TGF-、 TGF-。 5. 如权利要求 1 所述的骨修复多孔支架， 其特征在于， 所述生长因子缓释微球的平均 粒径为 100nm 800m， 载药率为 0.005%20%。 6. 如权利要求 1 所述的骨修复多孔支架， 其特征在于， 所述基体的孔隙率 50%99%， 包 括有孔径为 2001000m 的大孔以及孔径为 1100m 的小孔。 7. 一种制备如权利。
6、要求 16 中任一项所述的骨修复多孔支架的快速成型方法， 其特 征在于， 包括如下步骤 ： 制备生长因子缓释微球步骤， 采用常规的生长因子缓释微球制备工艺制得生长因子缓 释微球备用 ； 基体成型步骤， 将基体原料配制成浆料， 并用三维打印技术将所述浆料成型为具有仿 生多孔结构的基体 ； 吸附步骤， 将生长因子缓释微球分散于合适的溶剂中形成缓释微球悬液， 将成型好的 基体浸泡于该缓释微球悬液中， 在负压抽吸条件下， 使生长因子缓释微球被吸附进入基体 的仿生多孔结构中的孔隙中， 即获得载有生长因子缓释微球的骨修复多孔支架。 8. 如权利要求 7 所述的骨修复多孔支架的快速成型方法， 其特征在于， 。
7、基体成型步骤 中， 在三维打印时， 使相邻层的孔交错排列且相互对应连通。 9. 一种制备如权利要求 16 中任一项所述的骨修复多孔支架的快速成型方法， 其特 征在于， 包括如下步骤 ： 制备生长因子缓释微球步骤， 采用常规的生长因子缓释微球制备工艺制得生长因子缓 释微球备用 ； 基体成型步骤， 将基体原料与生长因子缓释微球混匀配制成浆料， 并用三维打印技术 将所述浆料成型为具有仿生多孔结构的骨修复多孔支架。 10. 如权利要求 9 所述的骨修复多孔支架的快速成型方法， 其特征在于， 基体成型步 骤中， 在三维打印时， 使相邻层的孔交错排列且相互对应连通。 权 利 要 求 书 CN 102886。
8、076 A 2 1/6 页 3 骨修复多孔支架及其快速成型方法 技术领域 0001 本发明涉及生物医用材料技术和生物医学工程领域， 更确切地说， 本发明涉及一 种骨修复多孔支架及其快速成型方法。 背景技术 0002 目前， 临床上由于创伤、 肿瘤切除、 感染以及发育异常等原因而导致骨缺损的发病 率较高， 现有方法中， 自体骨移植来源少， 且会给病人带来一定的痛苦 ； 异体骨移植存在排 斥反应问题， 且受伦理制约， 其应用受到限制。 而以生物材料为基础的骨组织工程学为新型 骨支架材料的产生带来了新的理念， 为矫形和修复骨缺损问题带来了希望。 但是， 现有的人 工骨修复多孔支架的成分单一， 难以满。
9、足骨修复的要求。 0003 此外， 快速成型技术 （Rapid Prototyping， RP） 三维打印应用于个性化骨修复支架 材料的研制是生物医学、 材料科学和现代制造技术等多学科相互交叉发展的必然结果， 其 最大的驱动力来自临床治疗的迫切需求。该项技术不仅缩短了生物材料的开发周期， 降低 了研发费用， 同时解决了近代临床医学创伤技术中一些重大的精确的三维重建的科学技术 性难题。特别是在复杂形状的人工骨替代物的制造方面更显示出它的独特优势， 很好地解 决了骨骼因个人、 年龄和部位在形状和尺寸的差异性、 复杂性和精确性问题， 可以根据病人 个性化的要求制作出适用于其特殊要求任意形状的骨修复材。
10、料。 国外研究机构和高等院校 已投入了大量经费进行快速成型技术在生物材料和医疗器械加工和制造技术等方面的研 究及产品的开发， 目前已经开始进入临床使用。 但是， 现有的快速成型技术也仅限用于制作 成分单一的骨支架材料， 难以满足临床治疗的复杂多变的应用需求。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题在于， 提供一种骨修复多孔支架， 能具有长效的骨诱 导活性， 有效促进骨缺损愈合。 0005 本发明所要解决的技术问题在于， 提供一种骨修复多孔支架的快速成型方法， 以 快速成型出有良好骨修复效果的骨修复多孔支架。 0006 为解决上述技术问题， 本发明提供如下技术方案 ： 一种骨修复多孔支架，。
11、 包括具有 仿生多孔结构的基体和生长因子缓释微球， 所述生长因子缓释微球吸附于基体的仿生多孔 结构的孔隙内或在基体成型过程中与基体原料混匀而弥散分布于基体中。 0007 进一步地， 所述基体的原料为聚酯类高分子聚合物与无机材料的混匀物， 其中， 所 述聚酯类高分子聚合物为如下材料中的至少一种 ： 聚乳酸、 聚羟基乙酸、 乳酸 - 羟基乙酸共 聚物、 聚羟基脂肪酸酯、 聚己内酯 ； 所述无机材料为如下材料中的至少一种 ： 磷酸钙、 硫酸 钙、 可降解生物玻璃。 0008 进一步地， 所述生长因子缓释微球的载体微球原料为如下聚酯类高分子材料中的 至少一种 ： 聚乳酸、 聚羟基乙酸、 乳酸 - 羟基。
12、乙酸共聚物、 聚羟基脂肪酸酯、 聚己内酯 ； 或者 所述生长因子缓释微球的载体微球原料为如下多糖类高分子材料中的至少一种 ： 壳聚糖、 说 明 书 CN 102886076 A 3 2/6 页 4 透明质酸、 透明质酸盐、 海藻酸、 海藻酸盐。 0009 进一步地， 所述生长因子为如下任意一种骨形态发生蛋白 ： BMP-1、 BMP-2、 BMP-3、 BMP-7、 BMP-14 ； 或者所述生长因子为如下任意一种转化生长因子 ： TGF-、 TGF-。 0010 进一步地， 所述生长因子缓释微球的平均粒径为 100nm 800m， 载药率为 0.005%20%。 0011 进一步地， 所述基。
13、体的孔隙率 50%99%， 包括有孔径为 2001000m 的大孔以及孔 径为 1100m 的小孔。 0012 在另一方面， 本发明还提供一种制备以上任一项所述的骨修复多孔支架的快速成 型方法， 包括如下步骤 ： 制备生长因子缓释微球步骤， 采用常规的生长因子缓释微球制备工艺制得生长因子缓 释微球备用 ； 基体成型步骤， 将基体原料配制成浆料， 并用三维打印技术将所述浆料成型为具有仿 生多孔结构的基体 ； 吸附步骤， 将生长因子缓释微球分散于合适的溶剂中形成缓释微球悬液， 将成型好的 基体浸泡于该缓释微球悬液中， 在负压抽吸条件下， 使生长因子缓释微球被吸附进入基体 的仿生多孔结构中的孔隙中，。
14、 即获得载有生长因子缓释微球的骨修复多孔支架。 0013 进一步地， 基体成型步骤中， 在三维打印时， 使相邻层的孔交错排列且相互对应连 通。 0014 在又一方面， 本发明还提供一种制备以上任一项所述的骨修复多孔支架的快速成 型方法， 包括如下步骤 ： 制备生长因子缓释微球步骤， 采用常规的生长因子缓释微球制备工艺制得生长因子缓 释微球备用 ； 基体成型步骤， 将基体原料与生长因子缓释微球混匀配制成浆料， 并用三维打印技术 将所述浆料成型为具有仿生多孔结构的骨修复多孔支架。 0015 进一步地， 基体成型步骤中， 在三维打印时， 使相邻层的孔交错排列且相互对应连 通。 0016 采用上述技术。
15、方案后， 本发明至少具有如下有益效果 ： 本发明通过在骨修复多孔 支架中引入当前在生物医用材料领域中应用日益广泛的生长因子缓释微球， 生长因子的缓 释可以长效诱导骨生长， 而缓释微球降解形成的多孔结构方便骨组织长入， 从而达到骨组 织再生修复， 有效促进骨愈合。通过采用聚酯高分子材料和无机材料共混复合作为制造基 体的原料， 可以改善单独使用其中一种材料时的不足， 如脆性大、 抗折及抗冲击性能差、 力 学性能不够等缺点。 聚酯高分子材料和无机材料等生物材料具有很好的生物相容性并能与 骨组织形成牢固的生物化学键组合， 同时传导骨的生长。 0017 而通过使用加入缓释微球以及快速成型技术三维打印， 。
16、可采用低温快速成型设备 来制备骨支架， 成型工艺简单快捷， 成型出来的骨修复多孔支架骨修复效果好。 具体实施方式 0018 需要说明的是， 在不冲突的情况下， 本申请中的实施例及实施例中的特征可以相 互结合， 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。 说 明 书 CN 102886076 A 4 3/6 页 5 0019 本发明提供一种骨修复多孔支架， 包括具有仿生多孔结构的基体和生长因子缓释 微球， 所述生长因子缓释微球吸附于基体的仿生多孔结构的孔隙内或在基体成型过程中与 基体原料混匀而弥散分布于基体中。 0020 所述基体的原料为聚酯类高分子聚合物与无机材料的混匀物， 其中， 所述聚酯。
17、类 高分子聚合物为如下材料中的至少一种 ： 聚乳酸 （PLA） 、 聚羟基乙酸 （PLG） 、 乳酸-羟基乙酸 共聚物 （PLGA） 、 聚羟基脂肪酸酯 （PHA） 、 聚己内酯 （PCL） ； 所述无机材料为如下材料中的至 少一种 ： 磷酸钙、 硫酸钙、 可降解生物玻璃， 其中的磷酸钙可以是羟基磷灰石 （HA） 、 磷酸三 钙 （TCP） 、 偏磷酸钙 （CMP） 等。 0021 所述生长因子缓释微球的载体微球原料为如下聚酯类高分子材料中的至少一种 ： 聚乳酸、 聚羟基乙酸、 乳酸 - 羟基乙酸共聚物、 聚羟基脂肪酸酯、 聚己内酯。此外， 所述生长 因子缓释微球的原料还可为如下多糖类高分子材。
18、料中的至少一种 ： 壳聚糖、 透明质酸、 透明 质酸盐、 海藻酸、 海藻酸盐。 0022 所述生长因子为如下任意一种骨形态发生蛋白 （bone morphogenetic proteins, BMPs） ： BMP-1、 BMP-2、 BMP-3、 BMP-7、 BMP-14 ； 或者所述生长因子为如下任意一种转化生长因 子 （transforming growth factor, TGF） ： TGF-、 TGF-。 0023 本发明骨修复多孔支架具有仿生多孔结构， 其孔隙率 50%99%， 可以将其中的正向 方形孔边长限制在 200 X200m 1000 X1000m 之间， 侧向孔边长限。
19、制在 350 X 200m 350 X 1000m之间， 此外还预设有孔径为2001000m的大孔以及孔径为1100m的小孔。 0024 成型好的骨修复多孔支架中的无机物的质量百分比为 2%95%， 高分子聚合物的 质量百分比为 5%98%， 生长因子缓释微球的质量为无机物与高分子聚合物总和质量的 0.01%20%。生长因子缓释微球的平均粒径为 100nm 800m， 载药率为 0.005%20%， 并且 缓释出的生长因子保持活性。 0025 在另一方面， 本发明还提供一种以上任一项所述的骨修复多孔支架的快速成型方 法， 包括如下步骤 ： 制备生长因子缓释微球步骤， 采用常规的生长因子缓释微球。
20、制备工艺制得生长因子缓 释微球备用 ； 基体成型步骤， 将基体原料配制成浆料， 并用三维打印技术将所述浆料成型为具有仿 生多孔结构的基体 ； 吸附步骤， 将生长因子缓释微球分散于合适的溶剂中形成缓释微球悬液， 将成型好的 基体浸泡于该缓释微球悬液中， 在负压抽吸条件下， 使生长因子缓释微球被吸附进入基体 的仿生多孔结构中的孔隙中， 即获得载有生长因子缓释微球的骨修复多孔支架。 0026 其中， 基体成型步骤中， 在三维打印时， 使相邻层的孔交错排列且相互对应连通。 0027 在又一方面， 本发明还提供另外一种制备以上任一项所述的骨修复多孔支架的快 速成型方法， 包括如下步骤 ： 制备生长因子缓。
21、释微球步骤 ； 基体成型步骤， 将基体原料与生长因子缓释微球混匀配制成浆料， 并用三维打印技术 将所述浆料成型为具有仿生多孔结构的基体， 即获得载有生长因子缓释微球的骨修复多孔 支架。 0028 其中， 基体成型步骤中， 在三维打印时， 使相邻层的孔交错排列且相互对应连通。 说 明 书 CN 102886076 A 5 4/6 页 6 0029 下面将结合实施例进一步阐明上述骨修复多孔支架的快速成型方法。 0030 实施例 1 1、 制备载 rhBMP-2 的 PLGA 微球 取一体积份的 50mg/mL 的 rhBMP-2 的超纯水溶液至十体积份的 PLGA（分子量 50kDa， 乳酸与乙醇。
22、酸聚合摩尔比为 75/25） 的二氯甲烷 （DCM） 溶液， 用高速分散器以 3000rpm 的转 速乳化 60 秒， 制得内乳液 (w/o) ； 在 30mL 去离子水中， 加入 0.3mL 吐温 80， 搅拌至分散均 匀， 制得外水相 ； 将内乳液加入外水相， 用高速分散器以 5000rpm 的转速乳化 60 秒， 制得复 乳液 (w/o/w) ； 将该液中速搅拌 35 小时待 DCM 挥发， 静置过夜。离心后， 水洗三次， 得到载 rhBMP-2 的 PLGA 微球悬液， 冷冻干燥后得到干燥微球备用。 0031 2、 制备 PLA/TCP 三维支架基体 取三质量份 PLA（分子量 100。
23、kDa）溶解于适量的二氧六环溶液中， 加入一质量份的 - 磷酸三钙 （TCP） 粉末， PLA ： TCP=3:1) 搅拌分散后将复合材料匀浆加入 TissFormTM 生 物材料成型设备储料罐中， 预设喷嘴直径 0.35mm， 正向孔径 600m300m ； 侧向孔径为 100m350m， 在 NET 文件控制下进行 N 层扫描， 在仪器操作下控制喷嘴的 X、 Y 轴方向的路 径， 使其横向纵向错开二分之一位置， 层层累加干燥后制得具有三维仿生多孔结构的基体。 0032 3、 制备 rhBMP-2 复合骨支架 将 rhBMP-2 微球用乙醇溶液分散形成微球悬液， 将打印而得的基体浸泡在微球悬。
24、液 中， 使用负压抽吸， 使微球被吸附进入基体的孔隙内， 冷冻干燥或室温干燥得到 rhBMP-2 复 合支架材料。 0033 实施例 2 1、 制备壳聚糖载 BMP-14 的微球 取 1500 质量份的壳聚糖 （分子量 250kDa， 脱乙酰度 90%） 溶于适量的 20ml/L 的乙酸溶 液中， 取1质量份的BMP-14溶于适量4mol/L的HCl溶液中， 混合之后缓慢加入90200ml的 span-80（5ml） 的辛醇溶液中， 磁力搅拌时滴加 13ml 京尼平进行交联， 继续搅拌 4060min 后停止反应， 并用异丙醇、 石油醚和水反复洗涤得到壳聚糖载 BMP-14 微球悬液。冷冻干燥。
25、 后得到干燥微球。 0034 2、 制备载 BMP-14 微球复合材料 取三质量份 PLA（分子量 100kDa） 溶解于适量的 DCM 溶液中， 加入一质量份的 - 磷酸 三钙 （TCP） 粉末和 50100mg BMP-14 壳聚糖微球后搅拌分散， 制得复合材料匀浆。 0035 3、 三维打印制备支架 将复合材料匀浆加入 TissFormTM 生物材料成型设备储料罐中， 预设喷嘴直径 0.35mm， 正向孔径600m100m ； 侧向孔径为100m350m， 在NET文件控制下进行N层扫描， 在仪 器操作下控制喷嘴的 X、 Y 轴方向的路径， 使其横向纵向错开二分之一位置， 层层累加干燥 。
26、后制得具有三维仿生多孔结构的骨支架。 0036 实施例 3 1、 制备载 TGF- 的 PLA 微球 取一体积份的 50mg/mL 的 TGF- 的超纯水溶液至十体积份的 PLA 的 DCM 溶液， 用高速 分散器以3000rpm的转速乳化60秒， 制得内乳液(w/o) ； 在30mL去离子水中， 加入0.3mL吐 温 80， 搅拌至分散均匀， 制得外水相 ； 将内乳液加入外水相， 用高速分散器以 5000rpm 的转 说 明 书 CN 102886076 A 6 5/6 页 7 速乳化 60 秒， 制得复乳液 (w/o/w) ； 将该液中速搅拌 35 小时待 DCM 挥发， 静置过夜。离心 。
27、后， 水洗三次， 得到载 TGF- 的 PLA 微球悬液。冷冻干燥后得到干燥微球。 0037 2、 制备 PLG/HA 三维支架基体 取三质量份 PLG（分子量 100kDa） 溶解于 1030ml 的二甲基亚砜 （DMF） 溶液中， 加入 一质量份的HA粉末搅拌分散后将复合材料匀浆加入TissFormTM生物材料成型设备储料罐 中， 预设喷嘴直径 0.35mm， 正向孔径 500m100m ； 侧向孔径为 400m350m， 在 NET 文件 控制下进行N层扫描， 在仪器操作下控制喷嘴的X、 Y轴方向的路径， 使其横向纵向错开二分 之一位置， 层层累加干燥后制得具有三维仿生多孔结构的基体。 。
28、0038 3、 制备 TGF- 复合骨支架 将 TGF- 微球用乙醇溶液分散形成微球悬液， 将打印而得的三维支架浸泡在微球悬 液中， 使用负压抽吸， 使微球被吸附进入支架的孔隙内， 冷冻干燥或室温干燥得到 TGF- 复合骨支架。 0039 实施例 4 1、 制备壳聚糖载 TGF- 的微球 取 1500 质量份的壳聚糖 （分子量 250kDa， 脱乙酰度 90%）溶于 1050ml 的 20ml/L 的 乙酸溶液中， 取 1 质量份的 TGF- 溶于 13ml 4mol/L 的 HCl 溶液中， 混合之后缓慢加入 90200ml 的 span-80 （5ml） 的液体石蜡中， 磁力搅拌时滴加 1。
29、3ml 戊二醛进行交联， 继续搅 拌4060min后停止反应， 并用异丙醇、 石油醚和水反复洗涤得到壳聚糖包裹TGF-微球悬 液。冷冻干燥后得到干燥微球。 0040 2、 制备载 TGF- 微球复合材料匀浆 取三质量份 PLGA（分子量 100kDa） 溶解于 1050ml 的三氯甲烷溶液中， 加入一质量份 的 可降解生物玻璃和 50100mg TGF- 壳聚糖微球后搅拌分散， 制得复合材料匀浆。 0041 3、 三维打印制备骨支架 将复合材料匀浆加入 TissFormTM 生物材料成型设备储料罐中， 预设喷嘴直径 0.35mm， 正向孔径100m100m ； 侧向孔径为100m350m， 在。
30、NET文件控制下进行N层扫描， 在仪 器操作下控制喷嘴的 X、 Y 轴方向的路径， 使其横向纵向错开二分之一位置， 层层累加干燥 后制得具有三维仿生多孔结构的骨支架。 0042 实施例 5 1、 制备载 BMP-3 的 PLG 微球 取一体积份的 50mg/mL 的 BMP-3 的超纯水溶液至十体积份的 PLG 的三氯甲烷溶液， 用高速分散器以 3000rpm 的转速乳化 60 秒， 制得内乳液 (w/o) ； 在 30mL 去离子水中， 加 入 0.3mL 吐温 80， 搅拌至分散均匀， 制得外水相 ； 将内乳液加入外水相， 用高速分散器以 5000rpm 的转速乳化 60 秒， 制得复乳液。
31、 (w/o/w) ； 将该液中速搅拌 35 小时待三氯甲烷挥 发， 静置过夜。离心后， 水洗三次， 得到载 BMP-3 的 PLG 微球悬液。冷冻干燥后得到干燥微 球。 0043 2、 制备 PLA/ 硫酸钙三维支架基体 取三质量份的 PLA（分子量 100kDa） 溶解于 1050ml 的 DMF 溶液中， 加入一质量份的 硫酸钙粉末搅拌分散后将复合材料匀浆加入 TissFormTM 生物材料成型设备储料罐中， 预 设喷嘴直径 0.35mm， 正向孔径 400m100m ； 侧向孔径为 500m350m， 在 NET 文件控制 说 明 书 CN 102886076 A 7 6/6 页 8 下。
32、进行N层扫描， 在仪器操作下控制喷嘴的X、 Y轴方向的路径， 使其横向纵向错开二分之一 位置， 层层累加干燥后制得具有三维多孔结构的支架基体。 0044 3、 制备 BMP-3 复合骨支架 将 BMP-3 微球用乙醇溶液分散形成微球悬液， 将打印而得的三维支架基体浸泡在微球 悬液中， 使用负压抽吸， 使微球被吸附进入基体的孔隙内， 冷冻干燥或室温干燥得到 BMP-3 复合骨支架。 0045 尽管已经示出和描述了本发明的实施例， 对于本领域的普通技术人员而言， 可以 理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、 修改、 替换 和变型， 本发明的范围由所附权利要求及其等同范围限定。 说 明 书 CN 102886076 A 8 。