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1、10申请公布号CN104140374A43申请公布日20141112CN104140374A21申请号201410347787922申请日20140721C07C225/16200601C07C221/00200601B01J31/2220060171申请人陕西师范大学地址710062陕西省西安市长安南路199号72发明人高子伟朱序阳陈纯张国防张伟强孙华明74专利代理机构西安永生专利代理有限责任公司61201代理人高雪霞54发明名称聚氨基酚和二氯二茂钛非均相催化合成氨基羰基化合物的方法57摘要本发明公开了一种聚氨基酚和二氯二茂钛非均相催化合成氨基羰基化合物的方法，将酮、芳香醛和芳香胺在催化剂二。
2、氯二茂钛和聚邻氨基酚或聚间氨基酚存在下，2550反应得到氨基羰基化合物。本发明将聚氨基酚与二氯二茂钛同时加入反应体系中，原位即可形成高活性的催化活性物种，操作简单，不用添加溶剂，反应条件温和，所用催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定、催化活性高且可重复使用，产物易分离且产率高，具有成本低、绿色环保、原子经济性高等优点，对于氨基羰基化合物具有广阔的应用前景。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104140374ACN104140374A1/1页21一种聚氨基酚和二氯二茂钛非均相催化合成氨基羰基化合物的方法，其。
3、特征在于将酮与芳香醛、芳香胺按摩尔比为12301115混合均匀，然后按每摩尔芳香醛加入00501MOL二氯二茂钛及1020MG聚氨基酚，在2550下搅拌67小时，得到氨基羰基化合物；上述的聚氨基酚为重均分子量为10000100000的聚邻氨基酚或聚间氨基酚；酮为或芳香醛为芳香胺为式中X1、Y1、Z1、X2、Y2、Z2、X3、Y3、Z3各自独立的代表H、CH3、CH3O、CL、NO2中的任意一种，R1、R2各自独立的代表C1C3烷基。2根据权利要求1所述的聚氨基酚和二氯二茂钛非均相催化合成氨基羰基化合物的方法，其特征在于将酮与芳香醛、芳香胺按摩尔比为27111混合均匀，然后按每摩尔芳香醛加入01。
4、MOL二氯二茂钛及10MG聚氨基酚，在25下搅拌67小时，得到氨基羰基化合物，其中所述的酮为丙酮，芳香醛为苯甲醛或间硝基苯甲醛，芳香胺为苯胺或邻甲氧基苯胺。3根据权利要求1所述的聚氨基酚和二氯二茂钛非均相催化合成氨基羰基化合物的方法，其特征在于将酮与芳香醛、芳香胺按摩尔比为15111混合均匀，然后按每摩尔芳香醛加入01MOL二氯二茂钛及10MG聚氨基酚，在2550下搅拌67小时，得到氨基羰基化合物，其中所述的酮为苯乙酮、间甲氧基苯乙酮、对氯苯乙酮、邻氯苯乙酮或对甲氧基苯乙酮，芳香醛为苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛或间甲氧基苯甲醛，芳香胺为苯胺、对氯苯胺或间氯苯胺。权利要求书CN10414。
5、0374A1/8页3聚氨基酚和二氯二茂钛非均相催化合成氨基羰基化合物的方法技术领域0001本发明属于氨基羰基化合物的合成技术领域，具体涉及一种以二氯二茂钛与聚氨基酚为催化剂，合成氨基羰基化合物的方法。背景技术0002氨基羰基化合物是合成药物及天然产物的关键中间体，在有机合成中有着广泛用途。氨基羰基化合物也是一类重要的生物活性物质，具有止咳、抗菌、抗炎、抗癌、抗病毒、镇静、止痛、降压、抑制水肿、抗凝血等多种生物活性。从环境保护、节能和原子经济性的角度，用未经活化的醛、胺和酮直接高效选择性构建氨基羰基化合物颇具吸引力。而这种直接构建的方法需要理想合适的催化反应体系才能实现。0003目前合成氨基羰基。
6、化合物的传统方法是加入酸，如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、杂多酸作催化剂，或加入各种均相金属LEWIS酸，例如LNOTF3、BIOTF3、INCL3、SNCL2、NBCL5、CUOTF2、CAOIPR2、RH2OAC4等都取得了较好的催化效率。但从经济角度来看，催化剂的稳定性和循环使用效率是评价催化剂的一个重要指标。然而，均相的酸催化剂却很难实现催化剂的循环使用，所以非均相催化剂来实现高效的MANNICH反应是一个研究热点。目前的非均相催化剂一般是需要精心的设计和复杂的合成方法，例如，用聚苯胺固定生物酶作催化剂催化MANNICH反应时，首先要制备出纳米纤维状的聚苯胺材料，在经过生物酶的吸附，沉淀以及。
7、交叉偶联反应，才能将生物酶成功地固定在聚苯胺材料上，从而展现出较好的催化活性和催化剂的可重复性。再者，非均相的酸或LEWIS酸催化剂，例如聚苯胺氟硼酸十二烷基硫酸氢盐或聚苯胺硝酸银对甲苯磺酸盐作为催化剂时，除了催化剂制备困难，其中所含的金属价格昂贵，所含的酸酸性强，腐蚀性大，对环境不友好。发明内容0004本发明所要解决的技术问题在于克服现有氨基羰基化合物制备方法存在的缺点，提供一种将聚氨基酚与二氯二茂钛同时加入反应体系中，原位形成高活性催化活性物种，在无溶剂条件下直接催化酮、芳香醛、芳香胺合成氨基羰基化合物的方法，该方法操作简单、反应条件温和、所用催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定、催化活性高且。
8、可重复使用。0005解决上述技术问题所采用的技术方案是将酮与芳香醛、芳香胺按摩尔比为12301115混合均匀，然后按每摩尔芳香醛加入00501MOL二氯二茂钛及1020MG聚氨基酚，在2550下搅拌67小时，得到氨基羰基化合物。0006上述的聚氨基酚为重均分子量为10000100000的聚邻氨基酚或聚间氨基酚；酮说明书CN104140374A2/8页4为或芳香醛为芳香胺为式中X1、Y1、Z1、X2、Y2、Z2、X3、Y3、Z3各自独立的代表H、CH3、CH3O、CL、NO2中的任意一种，R1、R2各自独立的代表C1C3烷基。0007上述的酮为丙酮、芳香醛为苯甲醛或间硝基苯甲醛、芳香胺为苯胺或邻。
9、甲氧基苯胺时，优选将酮与芳香醛、芳香胺按摩尔比为27111混合均匀，然后按每摩尔芳香醛加入01MOL二氯二茂钛及10MG聚氨基酚，在25下搅拌67小时，制备氨基羰基化合物。0008上述的酮为苯乙酮、间甲氧基苯乙酮、对氯苯乙酮、邻氯苯乙酮或对甲氧基苯乙酮，芳香醛为苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛或间甲氧基苯甲醛，芳香胺为苯胺、对氯苯胺或间氯苯胺时，优选将酮与芳香醛、芳香胺按摩尔比为15111混合均匀，然后按每摩尔芳香醛加入01MOL二氯二茂钛及10MG聚氨基酚，在2550下搅拌67小时，制备氨基羰基化合物。0009本发明利用聚氨基酚不溶于有机溶剂的特点，以及聚氨基酚中孤立的羟基可与TI配位，。
10、起到酸作用的优势，将聚氨基酚与二氯二茂钛直接加入反应体系中，原位形成高活性的催化活性物种，实现非均相的LEWIS酸与酸协同催化的双酸催化剂催化合成氨基羰基化合物。该方法催化剂用量少，反应结束后催化剂经过四氢呋喃洗涤即可重复利用，合成产物易分离、产率高，合成成本低且绿色环保。具体实施方式0010下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明所要保护的范围不仅限于这些实施例。0011实施例10012以制备下式化合物1,3二苯基3苯氨基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下00130014将102L10MMOL苯甲醛、100L11MMOL苯胺、175L15MMOL苯乙酮置于反应瓶中，混合均匀，然后加入。
11、249MG01MMOL二氯二茂钛、10MG重均分子量为30000的聚邻氨基酚，在25下搅拌7小时，停止反应，向体系中加入2ML四氢呋喃，过滤，滤液经柱色谱分离纯化，得到白色固体产物1,3二苯基3苯氨基1丙酮，其产率为97，产物经BRUKERAVANCE型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪表征，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3789791M，2H，756DD，J1105HZ，J243HZ，1H，745DD，J1105HZ，说明书CN104140374A3/8页5J245HZ，4H，732T，J75HZ，2H，723T，J73HZ，1H，706709M，2H，668T，J73HZ，1H，65。
12、6659M，2H，502DD，J174HZ，J254HZ，1H，348QD，J1161HZ，J264HZ，2H；13CNMR101MHZ，CDCL31983，1468，1428，1368，1334，1291，1288，1287，1282，1274，1264，1180，1140，550，462。0015将过滤后得到的滤饼直接作为催化剂，加入盛有102L10MMOL苯甲醛、100L11MMOL苯胺、175L15MMOL苯乙酮的反应瓶中，混合均匀，在25下搅拌7小时，停止反应，向体系中加入2ML四氢呋喃，过滤，滤液经柱色谱分离纯化，滤饼作为催化剂再重复使用。催化剂重复使用次数对产物1,3二苯基3苯氨。
13、基1丙酮产率的影响见表1。0016表1催化剂重复使用次数对产物产率的影响0017使用次数次12345产率97979594900018由表1可见，本实施例催化剂的循环使用性能好，重复使用5次，1,3二苯基3苯氨基1丙酮的产率变化不大。0019对比实施例10020将实施例1中重均分子量为30000的聚邻氨基酚用等质量重均分子量为30000的聚苯胺替换，其他步骤与实施例1相同，得到的1,3二苯基3苯氨基1丙酮的产率为58。0021实施例20022以制备下式化合物14甲氧基苯基32甲氧基苯基34氯苯氨基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下00230024在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的邻甲氧基苯甲。
14、醛替换，苯胺用等摩尔的对氯苯胺替换，苯乙酮用等摩尔的对甲氧基苯乙酮替换，其他步骤与实施例1相同，得到黄色固体14甲氧基苯基32甲氧基苯基34氯苯氨基1丙酮，其产率为95，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3788D，J88HZ，2H，726D，J75HZ，1H，713T，J71HZ，1H，690D，J88HZ，2H，680DD，J1162HZ，J282HZ，4H，634D，J88HZ，2H，509D，J35HZ，1H，473S，1H，387S，3H，376S，3H，349DD，J1151HZ，J242HZ，1H，306DD，J1151HZ，J286HZ，1H；13CNMR101MHZ，。
15、CDCL31965，1627，1555，1447，1297，1287，1287，1278，1273，1264，1209，1200，1137，1127，1095，545，544，498，430。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，14甲氧基苯基32甲氧基苯基34氯苯氨说明书CN104140374A4/8页6基1丙酮的产率仍可达到83。0025实施例30026以制备下式化合物2甲基1苯基13氯苯胺基3戊酮为例，所用原料及其制备方法如下00270028在实施例1中，所用的苯乙酮用12MMOL3戊酮替换，苯胺用等摩尔的间氯苯胺替换，在50下搅拌7小时，其他步骤与实施例1相同，得到黄色固体2甲。
16、基1苯基13氯苯胺基3戊酮，其产率为80，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3731D，J73HZ，1H，728S，1H，727S，1H，722M，2H，694T，J81HZ，1H，657DD，J132、79HZ，1H，647T，J21HZ，1H，636T，J93HZ，1H，517BR，025H，447BR，075H，461T，J56HZ，075H，446D，J57HZ，025H，301M，1H，220M，2H，117D，J71HZ，1H，109D，J70HZ，2H，091T，J72HZ，2H，085T，J72HZ，1H；13CNMR101MHZ，CDCL32144，2122，1472。
17、，1472，1401，1395，1338，1337，1291，1290，1277，1277，1265，1265，1258，1254，1166，1161，1125，1119，1108，1105，595，581，510，507，356，346，147，107，64，61。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，2甲基1苯基13氯苯胺基3戊酮的产率仍可达到70。0029实施例40030以制备下式化合物12氯苯基1苯胺基3己酮为例，所用原料及其制备方法如下00310032在实施例1中，所用的苯乙酮用等摩尔的2戊酮替换，苯甲醛用等摩尔的邻氯苯甲醛替换，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体12氯苯。
18、基1苯胺基3己酮，其产率为90，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3735DD，J157HZ，J237HZ，1H，729DD，J157HZ，J235HZ，1H，709DD，J159HZ，J235HZ，2H，700T，J79HZ，2H，658T，J73HZ，1H，639D，J78HZ，2H，514503M，1H，476S，1H，290DD，J1154HZ，J239HZ，1H，269DD，J1154HZ，J285HZ，1H，243219M，2H，147DD，J1147HZ，J273HZ，2H，077T，J74HZ，3H；13CNMR101MHZ，CDCL32087，1454，1382，13。
19、13，1288，1281，1275，1268，1264，说明书CN104140374A5/8页71169，1125，506，467，440，159，126。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，12氯苯基1苯胺基3己酮的产率仍可达到81。0033实施例50034以制备下式化合物4苯基4苯氨基2丁酮为例，所用原料及其制备方法如下00350036在实施例1中，所用的苯乙酮用27MMOL丙酮替换，在25下搅拌6小时，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体4苯基4苯氨基2丁酮，其产率为86，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3726M，4H，716D，J60HZ，1H，701T，J78。
20、HZ，2H，659T，J73HZ，1H，647D，J81HZ，2H，477T，J65HZ，1H，436S，1H，284D，J65HZ，2H，202S，3H；13CNMR101MHZ，CDCL32061，1458，1415，1281，1278，1263，1252，1168，1127，533，502，297。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，4苯基4苯氨基2丁酮的产率仍可达到75。0037实施例60038以制备下式化合物4苯基42邻甲氧基苯氨基2丁酮为例，所用原料及其制备方法如下00390040在实施例1中，所用的苯胺用等摩尔的邻甲氧基苯胺替换，苯乙酮用27MMOL丙酮替换，在25下搅。
21、拌6小时，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体4苯基42邻甲氧基苯氨基2丁酮，其产率为83，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3723DD，J183HZ，J233HZ，1H，709T，J76HZ，2H，697689M，2H，677D，J81HZ，1H，666T，J73HZ，1H，654D，J80HZ，2H，480T，J64HZ，1H，441S，1H，376S，3H，291T，J80HZ，2H，210S，3H；13CNMR101MHZ，CDCL32071，1600，1468，1444，1298，1291，1185，1179，1138，1125，1121，552，544，512，307。。
22、过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，4苯基42邻甲氧基苯氨基2丁酮的产率仍可达到76。0041实施例70042以制备下式化合物1,3二苯基34氯苯氨基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下0043说明书CN104140374A6/8页80044在实施例1中，所用的苯胺用15MMOL对氯苯胺替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体1,3二苯基34氯苯氨基1丙酮，其产率为87，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3790D，J78HZ，2H，756T，J73HZ，1H，742744M，4H，732T，J75HZ，2H，724S，1H，702D，J87HZ，2H，647D，J87HZ。
23、，2H，493496M，1H，461S，1H，337347M，2H；13CNMR101MHZ，CDCL31982，1456，1425，1367，1335，1289，1289，1287，1282，1275，1263，1225，1150，550，462。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，1,3二苯基34氯苯氨基1丙酮的产率仍可达到78。0045实施例80046以制备下式化合物12甲氧基苯基3苯基3苯氨基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下00470048在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔邻甲氧基苯甲醛替换，重均分子量为30000的聚邻氨基酚用其质量2倍的重均分子量为80000聚邻氨基酚。
24、替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体12甲氧基苯基3苯基3苯氨基1丙酮，其产率为92，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3788791M，2H，741743M，1H，730734M，3H，712DD，J1128HZ，J247HZ，1H，696DD，J184HZ，J274HZ，2H，680M，2H，653D，J73HZ，1H，643D，J77HZ，2H，518DD，J184HZ，J245HZ，1H，385S，3H，355DD，J1151HZ，J245HZ，1H，313DD，J1152HZ，J284HZ，1H；13CNMR101MHZ，CDCL31991，1566，1471，1368。
25、，1333，1301，1291，1286，1286，1284，1283，1277，1210，1175，1137，1106，554，507，445。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，12甲氧基苯基3苯基3苯氨基1丙酮的产率仍可达到85。0049实施例90050以制备下式化合物1苯基34硝基苯基3苯胺基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下0051说明书CN104140374A7/8页90052在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔对硝基苯甲醛替换，重均分子量为30000聚邻氨基酚用等质量的重均分子量为30000聚间氨基酚替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体1苯基34硝基苯基3苯胺基1。
26、丙酮，其产率为94，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3808D，J87HZ，2H，787778M，2H，758747M，3H，737T，J77HZ，2H，702T，J79HZ，2H，662T，J73HZ，1H，644D，J78HZ，2H，503S，1H，461S，1H，343D，J62HZ，2H；13CNMR101MHZ，CDCL31973，1508，1472，1463，1364，1338，1293，1289，1282，1275，1241，1185，1139，774，771，768，542，457。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，1苯基34硝基苯基3苯胺基1丙酮的产率仍。
27、可达到86。0053实施例100054以制备下式化合物1苯基33甲氧基苯基3苯胺基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下00550056在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔间甲氧基苯甲醛替换，重均分子量为30000聚邻氨基酚用等质量的重均分子量为10000聚邻氨基酚，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体1苯基33甲氧基苯基3苯胺基1丙酮，其产率为86，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3779781M，2H，743745M，1H，733T，J77HZ，2H，714T，J79HZ，1H，692699M，4H，667DD，J182HZ，J219HZ，1H，657T，J73HZ，1H，64664。
28、8M，2H，488DD，J176HZ，J252HZ，1H，366S，3H，334DDD，J1238HZ，J2161HZ，J364HZ，2H；13CNMR101MHZ，CDCL31971，1590，1460，1438，1357，1323，1288，1280，1276，1271，1176，1167，1128，1115，1112，541，537，452。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，1苯基33甲氧基苯基3苯胺基1丙酮的产率仍可达到78。0057实施例110058以制备下式化合物13甲氧基苯基3苯基34氯苯胺基1丙酮为例，所用原料及其制备方法如下0059说明书CN104140374A8。
29、/8页100060在实施例1中，所用的苯胺用1MOL对氯苯胺替换，苯乙酮用等摩尔的间甲氧基苯乙酮替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体13甲氧基苯基3苯基34氯苯胺基1丙酮，其产率为86，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL3738D，J77HZ，1H，732D，J83HZ，3H，727721M，3H，718714M，1H，701DD，J81、26HZ，1H，693D，J88HZ，2H，638D，J88HZ，2H，486S，1H，452S，1H，373S，3H，334QD，J1162HZ，J264HZ，2H；13CNMR101MHZ，CDCL31969，1589，1446，1415，。
30、1370，1287，1279，1279，1265，1253，1214，1198，1190，1139，1114，544，539，453。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，13甲氧基苯基3苯基34氯苯胺基1丙酮的产率仍可达到74。0061实施例120062以制备下式化合物1苯基13甲基苯胺基3己酮为例，所用原料及其制备方法如下00630064在实施例1中，所用的苯乙酮用等摩尔2戊酮替换，苯胺用等摩尔的间甲苯胺替换，二氯二茂钛的用量改为125MG005MMOL，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体1苯基13甲基苯胺基3己酮，其产率为85，表征数据为1HNMR400MHZ，CDCL372。
31、7D，J72HZ，2H，722D，J50HZ，2H，715D，J83HZ，1H，689T，J78HZ，1H，641D，J75HZ，1H，632S，1H，626D，J81HZ，1H，475T，J64HZ，1H，438S，1H，280D，J65HZ，2H，222TD，J172HZ，J236HZ，2H，212S，3H，144DD，J1146HZ，J273HZ，2H，075T，J74HZ，3H；13CNMR101MHZ，CDCL32095，1469，1428，1389，1290，1288，1273，1263，1188，1147，1107，545，503，456，216，169，136。过滤后得到的滤饼直接作为催化剂循环使用5次后，1苯基13甲基苯胺基3己酮的产率仍可达到76。说明书CN104140374A10。