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1、(10)申请公布号 CN 102423484 A (43)申请公布日 2012.04.25 CN 102423484 A *CN102423484A* (21)申请号 201110376326.0 (22)申请日 2011.11.23 A61K 38/08(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 13/08(2006.01) A61J 3/02(2006.01) (71)申请人 深圳翰宇药业股份有限公司 地址 518000 广东省深圳市南山区高新技术。
2、 工业园中区翰宇生物医药园办公大楼 四层 (72)发明人 郑春莲 唐洋明 刘建 马亚平 袁建成 (74)专利代理机构 深圳市科吉华烽知识产权事 务所 44248 代理人 韩英杰 (54) 发明名称 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方 法 (57) 摘要 本发明涉及一种稳定的西曲瑞克药物组合 物及其制备方法， 采用以下方法制备获得 ： (1) 制备甘露醇、 醋酸西曲瑞克溶液， 过滤 ； (2) 将 步骤 （1）的溶液分装至容器， 分步降温 ； 第一阶 段， 以降温速率不大于 3 /min， 将板层温度降 至-25-40， 并保温， 保温时间不低于1小时 ； 第二阶段， 继续降温至 -40或以。
3、下， 保温时间不 低于 1 小时 ； (3) 干燥得冻干药物组合物。通过该 方法制备获得药物组合物具有稳定性好， 经过长 时间保存依然具有确切疗效的优势。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102423489 A1/1 页 2 1. 一种稳定的西曲瑞克药物组合物， 其特征在于， 采用以下方法制备获得 ： 制备甘露醇、 醋酸西曲瑞克溶液， 过滤 ； 将步骤 （1） 的溶液分装至容器， 分步降温 ； 第一阶段， 以降温速率不大于 3 /min， 将板 层温度降至 -25 - -40， 并保温， 保温时间不低。
4、于 1 小时 ； 第二阶段， 继续降温至 -40 或以下， 保温时间不低于 1 小时 ； 干燥得冻干药物组合物。 2. 如权利要求 1 所述的稳定的西曲瑞克药物组合物， 其特征在于 ： 冻干药物组合物为 冻干粉针。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的稳定的西曲瑞克药物组合物， 其特征在于 ： 步骤 （2） 分步降温 ： 第一阶段， 以降温速率不大于 3 /min， 降温至 -25 - -40， 并 保温 1-2 小时。 4. 如权利要求 1 或 2 所述的稳定的西曲瑞克药物组合物， 其特征在于 ： 步骤 （2） 分步降温 ： 第二阶段， 保温 1-4 小时。 5. 如权利要求 4 所述的稳定。
5、的西曲瑞克药物组合物， 其特征在于 ： 步骤 （2） 分步降温 ； 第二阶段， 保温 3 小时。 6. 一种稳定的西曲瑞克药物组合物制备方法， 其特征在于包含以下步骤 ： 制备甘露醇、 醋酸西曲瑞克溶液， 过滤 ； 将步骤 （1） 的溶液分装至容器， 分步降温 ； 第一阶段， 以降温速率不大于 3 /min， 将板 层温度降至 -25 - -40 ； 第二阶段， 继续降温至 -40或以下， 保温不低于 1 小时 ； 干燥得冻干药物组合物。 7. 如权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 分步降温 ； 第一阶段， 降温时 间 1-3 小时， 并保温 1-2 小时。 8. 如。
6、权利要求 6 或 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （2） 分步降温 ： 第二阶段， 保 温 1-4 小时。 9. 如权利要求 6 或 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 冻干药物组合物为冻干粉针。 10. 如权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于 ： 冻干药物组合物为冻干粉针。 权 利 要 求 书 CN 102423484 A CN 102423489 A1/6 页 3 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种多肽类药物组合物及其制备方法， 尤其涉及西曲瑞克冻干的药物 组合物及其制备方法。 背景技术 0002 西曲瑞克是德国 ASTA ME。
7、DICA 公司研制的一种促性腺激素释放激素 (LHRH) 拈抗 剂， 能控制卵巢的刺激作用， 预防不成熟卵泡过早排出， 帮助受孕。主要用于对进行控制性 卵巢刺激的患者， 防止提前排卵， 进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。在临床试验中， 本品 通常与人绝经期促性腺激素 (HMG) 联合使用。本品通常与重组人促卵泡激素 (r-hFSH) 联 合使用的有限经验表明， 其疗效与前者相似。 0003 本品目前还在进行用于良性前列腺肥大、 子宫肌瘤、 子宫内膜异位和前列腺癌以 及对性激素敏感的肿瘤的临床试验。研究表明， 西曲瑞克， 对卵巢癌、 前列腺癌、 子宫肌瘤、 子宫内膜异位等疾病有较好的疗效， 且对良。
8、性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和 改善作用。 0004 西曲瑞克在临床上有很好的应用前景， 具有很高的开发价值。 0005 中国专利 CN94101378.2 记载了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法， 其技 术方案是 ： 对西曲瑞克用乙酸溶解， 并转移到水中， 用注射用水稀释， 加入甘露醇， 溶液过滤 分装， 并冷冻干燥。 该技术主要解决了过滤难和含量损失的问题， 实践证明该技术不能制备 稳定的曲瑞克冻干药物组合物。现已上市的注射用醋酸西曲瑞克冻干药物组合物是粉针 剂， 商品名为思则其稳定性不理想。现上市的注射用醋酸西曲瑞克在长期存放、 加速试 验中其稳定性差， 有关物质大幅度增加。
9、， 因而美国 FDA 要求其贮藏温度为 2-8。 0006 在研究西曲瑞克冻干药物组合物时， 提高西曲瑞克冻干药物组合物稳定性是需要 研究， 而其具有现实意义。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种含西曲瑞克为活性成分的稳定的药物组合物， 尤其是冻 干粉针剂。 0008 本发明的目的是提供一种含西曲瑞克为活性成分的药物组合物的制备方法， 尤其 是冻干粉针剂的制备方法。通过该方法制备获得药物组合物具有稳定性好， 经过长时间保 存依然具有确切疗效的优势。 0009 通过本发明的西曲瑞克药物组合物， 以及通过本发明的制备方法获得的西曲瑞克 药物组合物可以在室温下长期放置， 比现有技术的注射用醋。
10、酸西曲瑞克更加稳定。 0010 本发明提供一种稳定的西曲瑞克药物组合物的制备方法， 其包含以下步骤 ： 0011 (1) 制备甘露醇、 醋酸西曲瑞克溶液， 过滤 ； 其中 “甘露醇、 醋酸西曲瑞克溶液” 可 以是甘露醇、 醋酸西曲瑞克水溶液， 也可以是甘露醇、 醋酸西曲瑞克醋酸溶液。其通过以下 步骤 ： 溶解西曲瑞克， 加入注射用水混匀， 再加入甘露醇溶解混匀， 继续添加注射用水至总 说 明 书 CN 102423484 A CN 102423489 A2/6 页 4 体积， 获得甘露醇、 醋酸西曲瑞克水溶液。 西曲瑞克用乙酸溶解， 用注射用水稀释， 加入甘露 醇溶解， 用注射用水定容， 获得。
11、甘露醇、 醋酸西曲瑞克醋酸溶液。根据实际需要 ( 不是必须 的 )， 可以稀释西曲瑞克溶液得到所需要的浓度， 其方法很多， 比如采用定容至总体积的方 法。其中的 “过滤” 可以采用无菌滤膜过滤， 比如 0.2m 的滤膜过滤。 0012 (2) 将步骤 (1) 的溶液分装至容器， 分步降温 ； 其中所述的 “分步降温” 是指 ： 0013 第一阶段， 以降温速率不大于3/min， 将板层温度降至-25-40， 保温， 保温 时间不低于1小时， 得到西曲瑞克溶液冻结体， 当保温时间大于1小时均可实现本发明的目 的， 从生产效率考量， 控制在 2 小时以内为宜。优选板层温度在 1 /min 降温至 。
12、-37， 并 保温 1.5 小时。 0014 第二阶段， 继续降温至温度为 -40或以下， 保温时间不低于 1 小时， 保温时间大 于 1 小时均可实现本发明目的， 从生产效率考量， 保温 1-4 小时为宜， 优选保温 3 小时。其 中， 分装过程， 可以根据实际需要， 根据药品的规格进行定量分装 ； 分装的容器可以是常用 的药用容器， 比如管制瓶、 安剖瓶等。 0015 (3) 干燥得冻干药物组合物。药物组合物优选粉针剂， 即冻干粉针剂。其中 “干 燥” 的可为本领域冷冻干燥的常规方法和步骤， 最佳的操作方案为 ： 先抽真空， 启动升温， 至 产品干燥。 0016 本发明中， 步骤 (1) 。
13、的目的是让西曲瑞克溶解， 形成均质的、 粘度低的溶液体系。 0017 步骤 (2) 中， 申请人意外的发现， 采用分步降温的方法可以获得稳定的药物组合 物， 第一阶段的降温速度、 控温点及保温时间皆为关键点。研究发现， 降温过快， 控温点太 低、 保温时间太短， 直接导致西曲瑞克制剂的稳定性下降。为了工业效率的考量， 降温时间 不宜超过 5 小时， 否则效率的低下， 如果超过 5 小时不会对技术效果产生影响， 即降温速率 可以很低， 为了实现与生产效率的平衡， 应该选择降温时长不超过 5 小时的降温速率 ； 同理 保温时间不宜超过2小时。 第二阶段， 温度高于-40， 或者保温时间小于1小时，。
14、 药物组合 物会出现萎缩现象 ； 出于工业效率的考量保温时间不宜超过 4 小时。 0018 同时申请人意外的发现， 采用分步降温的方法后， 干燥温度选择较高温度进行干 燥， 不但没有影响产品质量， 还缩短了干燥时间， 降低生产成本。 0019 本发明的冻干药物组合物稳定好， 可以在室温下保存， 避免了在贮藏温度为 2-8 的苛刻储存条件， 方便运输， 有利于保持药物的疗效和利于用药安全。 本发明的冻干方法工 艺简单、 易控， 适宜标准化工业生产。 具体实施方式 0020 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 0021 实施例 1 0022 处方 (1000 支用量 ) 00。
15、23 说 明 书 CN 102423484 A CN 102423489 A3/6 页 5 0024 按处方量 称取原辅料， 用 30醋酸溶 液溶解西曲瑞克， 加入注射用水混匀。再加入甘露醇溶解混匀， 继续添加注射用至总体积。 0.2m 过滤， 以 1.0ml/ 支分装。 0025 以0.5/min板层温度降至-25， 保温2小时。 然后继续降温， 让制品降至-40 以下， 保温 3 小时。开启真空， 开始升温， 至产品完全干燥。 0026 实施例 2 0027 处方 (1000 支用量 ) 0028 0029 按处方量称取原辅料， 用 30醋酸溶液溶解西曲瑞克， 加入注射用水混匀， 再加入 。
16、甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2m 过滤， 以 1.0ml/ 支分装。 0030 以 1 /min 将板层温度降至 -40， 保温 1.5 小时。然后继续降温， 让制品降 至 -40以下， 保温 2 小时。开启真空， 开始升温， 至产品完全干燥。 0031 实施例 3 0032 处方 (1000 支用量 ) 0033 0034 以 1 /min 将板层温度降至 -37， 保温 1.5 小时。然后继续降温， 让制品降 至 -40以下， 保温 2 小时。开启真空， 开始升温， 至产品完全干燥。 0035 实施例 4 0036 处方 (1000 支用量 ) 0037 0038 按处方。
17、量称取原辅料， 用30醋酸溶液溶解西曲瑞克， 加入注射用水混匀。 再加入 甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2m 过滤， 以 1.0ml/ 支分装。 0039 以 0.5 /min 将板层温度降至 -36， 保温 1.5 小时。然后继续降温， 让制品降 至 -40以下， 保温 3.5 小时。开启真空， 开始升温， 至产品完全干燥。 0040 实施例 5 0041 处方 (1000 支用量 ) 说 明 书 CN 102423484 A CN 102423489 A4/6 页 6 0042 0043 按处方量称取原辅料， 用注射用水溶解西曲瑞克， 加入注射用水混匀。 再加入甘露 醇溶解。
18、混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2m 过滤， 以 1.0ml/ 支分装。 0044 以 0.6 /min 将板层温度降至 -40， 保温 1 小时。然后继续降温， 让制品降 至 -40以下， 保温 2 小时。开启真空， 开始升温， 至产品完全干燥。 0045 实施例 6 0046 处方 (1000 支用量 ) 0047 0048 按处方量称取原辅料， 用30醋酸溶液溶解西曲瑞克， 加入注射用水混匀。 再加入 甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2m 过滤， 以 1.0ml/ 支分装。 0049 以 3.5 /min 内降至 -40以下， 保温 3.5 小时。开启真空， 开始升温，。
19、 至产品完 全干燥。 0050 40加速试验稳定性数据 0051 0052 说 明 书 CN 102423484 A CN 102423489 A5/6 页 7 0053 说 明 书 CN 102423484 A CN 102423489 A6/6 页 8 0054 实施例 6 是以 3.5 /min 至 -40以下的冻干工艺制备的西曲瑞克制剂， 其有关 物质大幅度， 加速 6 月后单杂增加至 2.0， 总杂增加至 3.3。 0055 现有的上市品种加速 6 月后单杂增加至 2.5， 总杂增加至 3.7。 0056 实施例 1、 实施例 2、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 是采用本发明的冻干工艺制备的 西曲瑞克制剂， 其稳定性好， 加速试验结果是有关物质变化小， 明显优于现有的上市品种。 说 明 书 CN 102423484 A 。