用于治疗青光眼的不含磷酸盐的药物组合物 技术领域 本发明涉及一种不含磷酸盐的药物组合物， 其包括至少一种 FP 前列腺素类受体 激动剂和 / 或至少一种前列腺酰胺受体激动剂以及柠檬酸盐和 / 或柠檬酸。
背景技术 青光眼也被称为绿星 (green star)， 可导致视网膜神经节细胞和视神经纤维的丢 失直到由于提高的眼内压完全致盲。 眼内压力增大是由于房水从眼睛的前房和后房的流出 受损。一般的， 由睫状体分泌的房水经葡萄膜巩膜通路和小梁通路 (uveoscleral and the trabecular outflow) 离开眼睛。
例如， 诸如毛果芸香碱 (pilocarpine) 的拟副交感神经剂， 或诸如地匹福林的拟 交感神经剂用于青光眼的治疗。
还使用诸如噻吗洛尔的 β- 受体阻滞剂以及诸如杜塞酰胺的碳酸酐酶抑制剂来 降低眼内压， 这些药物导致流入物的节流或眼室内产生的房水的减少。
此外， 诸如拉坦前列素， 他氟前列素和曲伏前列素的前列腺素类似物， 以及前列腺 酰胺比马前列素已经多年在青光眼的治疗中使用。
青光眼的治疗通常需要长期的治疗。
从 PCT/EP2006/011053 已知使用至少一种钙螯合剂和至少一种眼粘度调节剂制 备不含磷酸盐药物组合物， 用于治疗和 / 或预防眼角膜和 / 或眼结膜的上皮缺陷。
现在发现， 通过传统的眼药水或眼喷剂在眼表面的局部施用来长期治疗青光眼患 者， 结果会由于角膜混浊损伤视觉能力。角膜的这种混浊是由被包含或沉积在眼角膜内部 或上部以及眼结膜的内部或上部的难溶磷酸钙的包含物或沉积物引起的。 眼角膜的退化也 被称为角膜带状变性或带状角膜病变。 即使是在眼角膜内部或上部微量的难溶磷酸钙的包 含物或沉积物也会导致大大提高对强光的敏感性， 这是由于光在磷酸钙的包含物或沉积物 或者难溶钙化合物的包含物或沉积物上的散射作用。结果使得特别是夜视大大受损。
因此， 需要一种药物组合物能够对青光眼进行长期治疗而无上述副作用。
发明内容 本发明的目的通过提供一种不含磷酸盐的药物组合物来实现， 该药物组合物包括 至少一种 FP 前列腺素类受体激动剂和 / 或至少一种前列腺酰胺受体激动剂以及柠檬酸盐 和 / 或柠檬酸。
优选发展方案通过在从属权利要求 2-18 中指出。
此外， 本发明的目的还通过使用根据本发明的不含磷酸盐的组合物制备用于治疗 和 / 或预防青光眼的药物来实现。
FP 前列腺素类受体可以理解为这样的受体其上结合有前列腺素 F2α 类似物和 / 或 前列腺素 F2α。
根据本发明术语 FP 前列腺素类受体还可以理解为 FP 受体其上结合有前列腺素
F2α。FP 受体涉及 G- 蛋白偶联受体， 其内源性生理激活剂是前列腺素 F2α。在 FP 前列腺素 类受体的刺激下， 结果是增加了房水从眼室的流出， 尤其是经过葡萄膜巩膜通路流出。
除了 FP 前列腺素类受体的刺激， 前列腺酰胺受体的刺激也影响房水从眼内流出。 前列腺酰胺涉及前列腺素 F2α-1- 酰胺。不局限于理论， 假设所述前列腺酰胺结合至前列腺 酰胺受体和 / 或前列腺素类受体， 并导致房水从眼内流出， 尤其是经过葡萄膜巩膜通路流 出。
本发明人已出人意料的确定局部施用至少一种 FP 前列腺素类受体激动剂和 / 或 至少一种前列腺酰胺受体激动剂， 并结合柠檬酸盐和 / 或柠檬酸， 使得在没有不理想的眼 角膜和 / 或眼结膜的钙化或垢化的副作用情况下进行完全出人意料的对眼睛的长期治疗。
柠檬酸盐即柠檬酸的盐， 以及柠檬酸在其中作为钙螯合剂。因为根据本发明的药 物组合物是不含磷酸盐的， 一方面， 没有额外的磷酸盐施用到眼表面， 另一方面， 钙离子， 尤 2+ 其是 Ca 离子， 通过柠檬酸或柠檬酸盐络合， 使得难溶的磷酸钙和 / 或钙化合物的形成被阻 碍或它们的形成优选被阻止。
传统上， 眼药水或眼溶液优选是经磷酸盐缓冲的， 因为磷酸盐缓冲液是一个具有 良好缓冲能力的非常稳定的缓冲体系， 特别是其在存储时非常稳定。
柠檬酸或柠檬酸盐， 在溶于水介质， 优选溶于水中后， 同样形成一个具有足够的缓 冲能力的稳定的缓冲体系， 尽管该缓冲能力相比于磷酸缓冲液较弱。根据本发明的药物组 合物的 pH 值优选是在生理范围内， 优选在 pH 5.5-8.5 的范围内， 优选是 5.8-7.8， 进一步优 选 6.0-7.2。所述 pH 值可通过加入酸或碱溶液， 优选 0.1N 的盐酸或 0.1N 的氢氧化钠进行 调节。
柠檬酸， 初级、 二级和 / 或三级柠檬酸盐都可以用于制备柠檬酸缓冲液。优选碱金 属柠檬酸盐， 进一步优选柠檬酸钠用作柠檬酸盐。 优选的， 使用柠檬酸， 柠檬酸钠， 柠檬酸二 钠和 / 或柠檬酸三钠。 本发明中柠檬酸缓冲液的浓度优选为 5mmol/l-100mmol/l， 进一步优 选 10mmol/l-50mmol/l。
根据一个非常优选的实施例， 所述不含磷酸盐药物组合物也不含钙离子。不含钙 离子在本发明中理解为所述不含磷酸盐的药物组合物包括少于 0.3mmol/l 的钙离子， 优选 少于 0.1mmol/l 的钙离子， 并且特别是优选不含钙离子。
不含磷酸盐在本发明中理解为所述药物组合物包括少于 7mmol/l 磷酸根离子， 优 选少于 3mmol/l 磷酸根离子， 特别优选少于 1mmol/l 磷酸根离子， 以及最特别优选不含磷酸 根离子。
在本发明中 “磷酸根离子” 理解为， 特别是 PO43-， HPO42- 和 / 或 H2PO4-。
根据本发明的不含磷酸盐药物组合物， 因为不含磷酸根离子并且因为柠檬酸盐和 / 或柠檬酸的存在， 防止了在眼中磷酸钙配合物 (complexes) 和 / 或磷酸钙化合物和 / 或其他 难溶的钙化合物的形成， 这些物质会导致在眼的角膜和 / 或结膜的上部或内部的沉积物和 / 或包含物， 于是由于光在磷酸钙配合物和 / 或磷酸钙化合物和 / 或其他难溶的钙化合物的散 射导致显著限制视觉能力。难溶的钙化合物应理解为， 特别是在角膜形成沉积物和 / 或包 含物的化合物。
柠檬酸盐和 / 或柠檬酸络合也生理性的存在于眼中钙离子， 因此阻碍难溶的钙化 合物的生成， 该难溶的钙化合物会导致在眼的角膜和 / 或结膜的沉积物和 / 或包含物。根据本发明的不含磷酸盐的药物组合物， 防止或减少了眼的角膜和 / 或结膜的钙化。 此外， 由此制备的柠檬酸盐和 / 或柠檬酸或柠檬酸缓冲液令人惊讶的发现也有促 进伤口愈合的作用。 因此， 根据本发明的不含磷酸盐药物组合物有助于眼表面的， 特别是眼 的角膜和 / 或结膜表面的任何缺陷的再生， 这些缺陷例如是由防腐剂和 / 或泪膜不足引起 的。
已证明， 柠檬酸盐或柠檬酸， 因为它们络合性能， 特别是由于对钙离子的络合， 提 高了的 FP 前列腺素类或前列腺素从上皮侧到角膜内的渗透或穿过角膜。人们怀疑， 因为钙 离子的络合， 结果改变了角膜的细胞内基质材料。人们怀疑， 这些变化产生紧密连接 ( 其也 被称为闭锁小带 ) 松动的效果。紧密连接松动使得相对疏水的 FP 前列腺素类或前列腺酰 胺可以更容易地到达眼内并穿过角膜。
柠檬酸或柠檬酸盐与 FP 前列腺素类和 / 或前列腺酰胺联合使用出现意料不到的 协同效应。 一方面， 由于其促进伤口愈合的性能， 柠檬酸和 / 或柠檬酸盐修复 (counteract) 了之前受损的角膜， 例如， 由老年患者经常发生的干眼综合症， 和 / 或使用含防腐剂的眼药 水引起的角膜受损。另一方面， 柠檬酸和 / 或柠檬酸盐， 因为其与钙离子络合使得紧密连接 松动， 促进了 FP 前列腺素类或前列腺酰胺吸收进眼中。因此， 一方面缩短了用于吸收 FP 前 列腺素类和 / 或前列腺酰胺所需的 FP 前列腺素类和 / 或前列腺酰胺在角膜的停留时间。 因 此， 特别是降低了由于自然的眼睛流泪从眼表面洗掉 FP 前列腺素类或前列腺酰胺的可能 性， 因此提高了 FP 前列腺素类和 / 或前列腺酰胺在眼内的生物利用率。FP 前列腺素类和 / 或前列腺酰胺提高的吸收率使得减少施用到角膜的 FP 前列腺素类或前列腺酰胺的量的浓 度减少成为可能。
上述 FP 前列腺素类特别涉及拉坦前列素， 曲伏前列素和 / 或他氟前列素， 并且上 述前列腺酰胺特别涉及比马前列素。
这种柠檬酸或柠檬酸盐与 FP 前列腺素类或前列腺酰胺的相互协调的协同效应是 出人意料的。结果是减少或避免了对眼表面的刺激。
本发明还涉及 FP 前列腺素类的使用， 特别是拉坦前列素， 曲伏前列素和 / 或他氟 前列素， 和 / 或前列腺酰胺， 特别是比马前列素， 联合柠檬酸和 / 或柠檬酸盐用于提供提高 的上述活性物质在眼睛的房水， 虹膜和 / 或在睫状体中的浓度。
因此出现了令人惊讶的， 根据本发明的用于眼睛的不含磷酸盐的药物组合物的可 接受性很好， 尤其是对眼睛或眼表面基本没有刺激。
FP 前列腺素类受体激动剂和 / 或前列腺酰胺受体激动剂分别相对于组合物的总 重优选在 0.00001％ -0.05％ ( 以重量计 ) 的浓度范围使用， 进一步优选 0.00005％ -0.01％ ( 以重量计 )， 甚至进一步优选 0.0001％ -0.005％ ( 以重量计 )。
根据本发明的不含磷酸盐药物组合物， 可以使眼内压相对于施用前的眼内压降低 20％ -40％， 通常降低 20％ -30％。
根据本发明的不含磷酸盐药物组合物的施用频率受个体需求或青光眼的严重性 的影响。因此， 当是眼药水时， 每只眼 1-3 滴， 优选每天一次， 是足够的。对于严重的青光眼 病， 每只眼可施用更多滴， 例如高达 16 滴， 每日数次。
根据另一个优选实施例， 所述至少一种 FP 前列腺素类受体激动剂和 / 或所述至少
一种前列腺酰胺受体激动剂涉及具有结构式 (I) 或 (II) 的化合物 ：
其中
X 代表， 相互独立的， OR3 或 NR1R2， 其中的 R1， R2， R3 的代表， 相互独立的， 具有 1 到 8 个碳原子的直链或支链烷基， 优选 2 到 6 个碳原子， 具有 1 到 8 个碳原子的直链或支链 OH 取代的 (OH/substituted) 烷基， 优选 2 到 6 个碳原子 ；
A 代表， 相互独立的， CHOH， C ＝ O 或 CF2 ； Y 代表， 相互独立的， 具有 1 到 10 个碳原子的直链或支链烷基， 优选 3 到 8 个碳原子， 或具有 6 到 12 个碳原子的直链或支链烷基芳基， 优选 7 到 10 个碳原子， 芳基优选 为苯基，
或具有 7 到 12 个碳原子的三氟甲基取代的烷基芳基， 优选是 8 到 9 个碳原子， 芳 基优选为苯基，
或
其中 k 代表 0 到 9 的整数， 优选为 2 到 7， 或
其中 M 代表 0 到 6 的整数， 优选为 2 到 4， 其中 Z 代表 H 或 F， 或其中 n 代表 0 到 4 的整数， 优选为 1 至 3， 其中 Z 代表 H 或 F。
上述的 FP 前列腺素类受体激动剂或前列腺酰胺受体激动剂， 也可作为医药上可 接受的盐和 / 或酯。
根据本发明的优选实施例， 所述 FP 前列腺素类受体激动剂选自由前列腺素， 前列 腺素类似物及其混合物组成的组。
根据本发明的优选实施例， 所述前列腺素涉及具有结构式 (III) 的前列腺素 F2α。 所述前列腺素 F2α 也被称为地诺前列腺素 ：
前列腺素 F2α 或地诺前列腺素也可作为药学上可接受的酯， 例如 1 至 6 个碳原子 的烷基的烷基酯。优选的， 烷基酯涉及乙酯或异丙酯。异丙酯已被证明是非常合适的。
根据另一个优选实施例， 前列腺素类似物涉及前列腺素 F2α 类似物。
根据另一个优选实施例， 前列腺素 F2α 类似物选自由拉坦前列素 ( 结构式 (IV))， 他氟前列素 ( 结构式 (V))， 曲伏前列素 ( 结构式 (VI))， 乌诺前列酮 ( 结构式 (VII))， 其混 合物和其药学上可接受的盐和酯组成的组。
乌诺前列酮也可作为烷基酯。根据优选的实施例， 其涉及乙酯或异丙酯。
根据本发明的另一个变形例， 前列腺素 F2α 类似物为 15- 酮基 - 前列腺素 F2α 类 似物， 并优选选自由 15- 酮基 - 拉坦前列素， 15- 酮基 - 曲伏前列素和它们的混合物以及它 们药学上可接受的盐和酯组成的组。 在这个变形例中， 前列腺素 F2α 类似物中的 C15 上的 OH 基团由酮基取代。
根据本发明的另一个变形例， 前列腺素 F2α 可以是酰胺， 或者作为其药学上可接受 的盐。药学上可接受的盐， 例如盐酸盐 (chloride)， 醋酸盐， 硫酸盐或其混合盐等。前列腺 素 F2α 酰胺也被称为前列腺酰胺。
根据优选的实施方案， 前列腺酰胺受体激动剂是前列腺酰胺或前列腺酰胺类似 优选， 前列腺酰胺是前列腺素 F2α 酰胺， 具有以下的结构式 (VIII) ：物。
其中 R1 和 R2 代表， 相互独立的， 氢， 具有 1 到 8 个碳原子的烷基或羟烷基， 优选具 有 2 到 4 个碳原子。
取代基 R1 和 R2 优选， 相互独立的， 氢， 甲基， 乙基， n- 丙基， 异丙基， n- 丁基， 仲丁 基， n- 戊基， n- 己基， n- 庚基或 n- 辛基。根据另一个优选实施例， 上述优选烷基被至少一 个 OH 基团取代。优选的 OH 基团配置在末端， 即在位于远离氮的烷基的末端。
根据另一个优选实施例， R2 是氢和 R1 是具有 1 到 8 个碳原子的烷基或羟烷基， 优 选具有 2 到 4 个碳原子。R1 因此优选是甲基， 乙基， n- 丙基， 异丙基， n- 丁基， 仲丁基， n- 戊 基， n- 己基， n- 庚基或 n- 辛基。根据另一个优选实施例， 上述优选的烷基被至少一个 OH 基 团取代。优选的， OH 配置在末端， 即在位于远离氮的烷基 R1 的末端。
经取代的酰胺也可以分别是其药学上可接受的盐或可以接受的酯。 药学上可接受 的盐， 例如盐酸盐， 醋酸盐， 硫酸盐或其混合盐等。
根据另一个优选实施例， 前列腺素 F2α 酰胺涉及比马前列素 ( 结构式 (IX)) 或前 列腺素 F2α-1- 乙醇酰胺 ( 结构式 X)) 或其药学上可接受的盐或酯。
根据本发明的另一个变形例， 所述前列腺素 F2α 酰胺类似物为 15- 酮基 - 前列腺素 F2α 酰胺类似物， 并优选选自由 15- 酮基 - 比马前列素， 15- 酮基 - 前列腺素 F2α1- 乙醇 酰胺， 及其混合物以及其药学上可接受的盐及酯组成的组。在个这变形例中， 前列腺素 F2α 酰胺类似物中的 C15 上的 OH 基团由酮基取代。
根据优选实施例， 根据本发明的不含磷酸盐药物组合物包括至少一种眼科学上可 接受的 (ophthalmologically tolerable) 粘度调节剂。
在本发明中称为粘度调节剂是指具有粘度增加效应的物质。
在本发明中 “眼科学上可接受” 应理解为， 特别是指对眼睛没有刺激， 并且很可能 不会减弱视觉能力。
优选的， 粘度调节剂具有粘弹性行为 (viscoeleastic behaviour)。根据本发明 的粘弹性行为应理解为， 在压缩， 拉伸， 推挤， 和 / 或剪切力的影响下的粘度变化。特别优选 的， 根据本发明的不含磷酸盐药物组合物由于所述粘度调节剂具有非牛顿液体行为。
所述粘度优选在 2-1000mPa·s 的范围， 进一步优选在 2-500mPa·s 范围， 特别优 选在 2-100mPa·s 的范围。
粘度增加效应具有非常好的有益效果， 使得所述施用到眼表面的不含磷酸盐的制 药组成物具有提高的停留时间并能更缓慢的再从眼表面流下。 粘度调节剂的非牛顿流体行 为， 产生了对于施用到眼的优良性质， 也就是随着剪切速率的提高， 粘度减小。在施用具有 所述粘度调节剂的不含磷酸盐的制药组成物到眼表面后， 通过眼皮的眨动剪切力施加到不 含磷酸盐的制药组成物， 其结果是初始增加的粘度降低。 由于眼皮的眨动， 粘度降低使得在 眼表面形成非均一的膜。 在眨动之后， 粘度提高使得所述膜在眼表面良好粘着并缓慢流失， 其结果是根据本发明的不含磷酸盐的制药组成物在眼表面的停留时间延长。 由于延长的在眼表面的停留时间， 能够提高所述至少一种 FP 前列腺素类受体激 动剂和 / 或所述至少一种前列腺酰胺受体激动剂的生物利用率， 因为阻止了所述至少一种 FP 前列腺素类受体激动剂和 / 或所述至少一种前列腺酰胺受体激动剂的快速流失， 因此延 长了可吸收活性物质的时间。
优选的， 粘度调节剂同时作为助滑剂 (sliding aid) 和润滑剂在眼上发挥作用。 滑动和润滑作用是有利的， 特别是当眼表面， 尤其是角膜已经有损伤时， 特别是上皮细胞损 伤。 因此， 粘度调节剂的使用是有利的， 特别是由于长期使用传统的药物组合物治疗已经造 成上皮细胞损伤时。
根据优选实施例， 粘度调节剂的量为约 0.005 ％ - 约 5 ％ ( 以重量计 )， 优选约 0.01％ - 约 1％ ( 以重量计 )， 分别相对于不含磷酸盐的药物组合物的总量。
根据本发明的优选实施例， 眼科学上可接受的粘度调节剂选自由硫酸软骨素， 聚 丙烯酰胺， 聚丙烯酸， 聚丙烯树脂， 聚乙二醇， 纤维素衍生物， 多糖， 聚乙烯吡咯烷酮， 透明质 酸， 透明质酸盐， 其衍生物及其混合物组成的组。
透明质酸及其盐， 透明质酸盐， 已被证明是非常合适的。
透明质酸是眼玻璃体的一个成分， 在这里不代表对人体组织的外来化合物。出于 这个原因， 从免疫学角度来看， 透明质酸是非常易于接受的。此外， 透明质酸或透明质酸盐 具有相似于粘蛋白的结构。粘蛋白形成三层泪膜的最底层， 并确保角膜和结膜的上皮细胞 最佳湿润度。
此外， 透明质酸具有施用到眼的优良性能， 即随着剪切速率的增加粘度降低。 透明 质酸因此具有非牛顿流体行为。 透明质酸或其盐类， 透明质酸盐或特别是透明质酸钠， 具有优良的光学性能使得 在治疗的患者的视觉能力没有减弱。
透明质酸或透明质酸盐可以从牛眼睛玻璃体或从鸡冠分离出。此外， 透明质酸或 透明质酸盐也可以在具有药学质量的细菌系中制备。例如透明质酸钾， 钠和 / 或镁可作为 透明质酸盐。透明质酸钠是特别优选的。
透明质酸钠的水溶液和 / 或透明质酸是特别合适的， 基于它们的物理性质， 作为 助滑剂和润滑剂， 具有良好的粘合效果， 并在不减弱视觉性能的情况下延长了在结膜和角 膜上皮细胞的停留时间。
根据本发明另一个实施例， 透明质酸和 / 或透明质酸盐具有 50,000-10,000,000 道尔顿范围内的分子量， 优选大约 250,000-5,000,000。 透明质酸和 / 或透明质酸盐的分子 量优选为 50,000-4,000,000 道尔顿。特别优选， 透明质酸和 / 或透明质酸盐的分子量约为 1,500,000-3,500,000 道尔顿。透明质酸和 / 或透明质酸盐的浓度优选为 0.01-1.0％ ( 以 重量计 )， 进一步优选 0.05-0.8％ ( 以重量计 )， 特别优选 0.08-0.4％ ( 以重量计 )， 分别相 对于不含磷酸盐的药物组合物的总重。
使用诸如透明质酸钠的高分子量的透明质酸或透明质酸盐， 在低浓度产生高粘弹 性。在溶液中， 分子链以随机排列的团状形式存在。在眼皮运动产生的剪切力的影响下， 大 分子自身大致平行排列。 在剪切力影响下的三维立体结构的这种变化对于优良的粘弹性能 非常重要。
根据本发明的另一个优选实施例， 所述药物组成物包括不含磷酸盐的制药辅助物 质， 所述制药辅助物质选自由无机缓冲物质， 有机缓冲物质， 无机盐， 有机盐， 溶剂， 助溶剂 (solubility aids)， 溶解度促进剂， 成盐剂 (salt formers)， 粘度和稠度调节剂， 成胶剂， 乳化剂， 增溶剂， 润湿剂， 扩张帮助剂 (expansion aids)， 抗氧化剂， 防腐剂， 填充和载体物 质， 渗透压调节剂， 及其混合物组成的组。
所述无机缓冲物质选自由硼酸， 氢氧化钠， 硼酸钠， 碳酸钠， 盐酸， 碳酸氢钠及其混 合物组成的组。
所述有机缓冲物质优选选自由醋酸， 醋酸钠， 邻苯二甲酸氢钾， 琥珀酸， 马来酸， 氨 基丁三醇及其混合物组成的组。
所述无机盐优选选自由常见的盐， 氯化钾， 氢氧化铝， 氢氧化铵， 氯化铵， 硫酸铵， 氯化钙及其混合物组成的组。
所述有机盐优选选自由琥珀酸盐， 马来酸盐， 醋酸盐及其混合物组成的组。
所述乳化剂， 增溶剂， 润湿剂， 扩张剂优选选自由泊洛沙姆， 磷脂， 卵磷脂， 例如棕 榈酸钠的碱性脂肪酸盐 (alkali soaps)， 例如十二烷基硫酸钠的碱性硫酸盐， 例如聚乙烯 二醇类的聚乙二醇， 聚乙二醇硬脂酸酯， 聚山梨醇酯， 聚乙二醇甘油单硬脂酸酯， 丙二醇， 甘 油， 环糊精 (cyclodextrines) 及其混合物组成的组。
所述抗氧化剂优选选自由抗坏血酸， 丁基羟基甲苯， α- 生育酚及其盐和酯及其混 合物组成的组。
所述渗透压调节剂优选选自由山梨醇， 葡萄糖， 甘油， 聚乙二醇， 果糖及其混合物 组成的组。
可以用作溶剂的， 例如水， 单价醇， 石蜡， 甘油三酯， 油或其混合物。
根据发展方案， 本发明的所述不含磷酸盐的组合物还可以包括用于提高至少一种 疏水的 FP 前列腺素类受体激动剂和 / 或前列腺酰胺受体激动剂的溶解度的增溶剂， 清洁剂 和 / 或乳化剂。根据优选的变形例， 为了避免对眼睛不理想的刺激， 加入尽可能少量的增溶 剂， 清洁剂和 / 或乳化剂。
优选的， 根据本发明的药物组合物配置为不含防腐剂。 根据优选的变形例， 为了避 免对眼睛不理想的刺激， 没有防腐剂， 尤其是没有苯扎氯铵， 加入到根据本发明的药物组合 物中。
此外， 优选的， 根据本发明所述的不含磷酸盐的药物组合物以溶液， 滴液， 喷剂， 悬 浮液， 乳剂， 凝胶剂， 软膏， 糊剂， 粉剂， 粉剂， 颗粒剂， 或片剂的形式存在。
所述不含磷酸盐的药物组合物， 优选是眼科制剂， 进一步优选是局部施用的眼科 制剂。
以眼药膏或眼凝胶形式提供的所述不含磷酸盐的药物组合物， 在例如添加或不添 加诸如胆固醇， 羊毛蜡， 羊毛蜡醇， 十六醇等的乳化剂的凡士林或石蜡中制备。
根据优选的实施例， 所述不含磷酸盐的药物组合物优选以水溶液的形式存在， 使 得其可以例如眼药水或眼喷剂的形式施用于眼表面。
在 一 个 实 施 例 中， 根据本发明的所述不含磷酸盐的药物组合物的渗透压在 100-900mOsm/l。
根据优选实施例， 所述优选的水溶液相对于泪液是等渗溶液。在等渗溶液的情况 下， 渗透压优选为 200-350mOsm/l， 优选为 300mOsm/l。根据另一个优选实施例， 根据本发明 的所述不含磷酸盐的药物组合物是低渗溶液。在这种情况下， 渗透压为大约 160-180mOsm/ L。特别的， 在干眼患者情况下， 必须补偿泪膜异常高的渗透压时使用低渗溶液。根据 待治疗的症状， 高渗溶液也可以是有利的。所述药物组合物因此也可以具有特别高的 700-900mOsm/L 的渗透压。对于水溶液的等渗化 (isotonisation)， 优选使用氯化钠， 硼酸， 山梨醇， 甘油等。
根据本发明的所述不含磷酸盐的药物组合物也适合用于组合制剂的制备， 所述 FP 前列腺素类和 / 或前列腺酰胺与一个或多个活性物质一起存在。因此， 本发明还涉及组合 制剂形式的药物组合物， 其中， 除了 FP 前列腺素类和 / 或前列腺酰胺， 存在至少一种另外的 活性物质或至少两种另外的活性物质。
根据本发明的优选的发展方案， 根据本发明的药物组合物可以包括除了 FP 前列 腺素类 (FP 前列腺素类受体激动剂 ) 和 / 或前列腺酰胺 ( 前列腺酰胺受体激动剂 )， 还包括 β- 阻滞剂， 碳酸酐酶抑制剂， 拟交感神经剂， 拟副交感神经剂或它们的混合物。
上述 FP 前列腺素类特别涉及拉坦前列素， 曲伏前列素和 / 或他氟前列素， 并且上 述前列腺酰胺特别涉及比马前列素， 其可分别与前面提到的活性物质作为根据本发明的活 性物质组合存在。
特别是噻吗洛尔， 倍他洛尔， 卡替洛尔， 左布诺洛尔及其盐和 / 或酯或其混合物， 已被证明是非常适合作为 β- 阻滞剂。
噻吗洛尔优选以马来酸噻吗洛尔 (timolol hydrogen maleate) 的形式使用。
特别是杜塞酰胺， 布林佐胺， 乙酰唑胺及其盐类和 / 或酯或其混合物已被证明是 非常适合作为碳酸酐酶抑制剂。
杜塞酰胺优选以盐酸盐 ( 盐酸杜塞酰胺 ) 的形式使用。
特别是溴莫尼定， 阿可乐定 (Iopidine)， 乙酰唑胺及其盐类和 / 或酯或其混合物 已被证明是非常适合作为拟交感神经剂。
溴莫尼定优选作为酒石酸盐 ( 溴莫尼定 [(R， R)- 酒石酸 ])， 如阿法根使用。
毛果芸香碱和其盐类和 / 或酯或其混合物已被证明是非常适合作为拟副交感神 经剂。
毛果芸香碱优选以硝酸毛果芸香碱的形式使用。
根据本发明的优选变形例， 活性物质组合包括 FP 前列腺素类和噻吗洛尔或前列 腺酰胺和噻吗洛尔 ：
- 拉坦前列素和噻吗洛尔
- 曲伏前列素和噻吗洛尔
- 他氟前列素和噻吗洛尔
- 比马前列素和噻吗洛尔
据该本发明的优选变形例， 活性物质组合包括 FP 前列腺素类和噻吗洛尔或前列 腺酰胺和杜塞酰胺 ：
- 拉坦前列素和杜塞酰胺
- 曲伏前列素和杜塞酰胺
- 他氟前列素和杜塞酰胺
- 比马前列素和杜塞酰胺
当然， 上述活性物质组合可以包括辅助物质， 诸如无机缓冲物质， 有机缓冲物质， 无机盐， 有机盐， 乳化剂， 增溶剂， 润湿剂， 扩张剂， 抗氧化剂， 渗透压调节剂等或其混合物。 根据本发明的不含磷酸盐药物组合物， 可用于治疗和 / 或预防青光眼。
特别的， 根据本发明的不含磷酸盐的药物组合物适合制备用于治疗和 / 或预防青光眼的药物。
根据本发明的药物组合物优选在存储器和剂量系统中存在。 优选的， 因此， 它涉及 一个多剂量容器或多剂量系统。德国萨尔布吕肯的 Ursapharm 公司的 COMOD 系统已被证 明适合用于这一目的。
根据另一个优选变形例， 在其中储存有根据本发明的药物组合物的容器由至少 75％的聚乙烯 ( 以重量计 ) 组成， 优选大约 78-94％的聚乙烯 ( 以重量计 )， 分别相对于容 器的总重。余量优选为与聚乙烯不同的烯烃或聚烯烃。
根据另一个优选变形例， 在其中储存有根据本发明的药物组合物的容器由至少 75％的聚丙烯 ( 以重量计 ) 组成， 优选大约 78-94％的聚丙烯 ( 以重量计 )， 分别相对于容 器的总重。余量优选为与聚丙烯不同的烯烃或聚烯烃。
根据另一个优选变形例， 所述容器由玻璃组成。 具体实施方式
下面参考实施例对本发明进行说明， 但不局限与这些例子。
实施例
实施例 1)
使用 0.1N 的氢氧化钠调节 pH 值至 7.4 实施例 2)
使用 0.1N 的氢氧化钠调节 pH 值至 7.4 实施例 3)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 4)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 5)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 6)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 7)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 8)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 9)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0实施例 10)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 11)
使用 0.1N 的氢氧化钠调节 pH 值至 7.4 实施例 12)
使用 0.1N 的氢氧化钠调节 pH 值至 7.4 实施例 13)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 14)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 15)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 16)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 17)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.0 实施例 18)
使用 0.1N 的盐酸调节 pH 值至 6.020