《一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物及其制备方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102397307 A (43)申请公布日 2012.04.04 CN 102397307 A *CN102397307A* (21)申请号 201110368459.3 (22)申请日 2011.11.19 A61K 36/234(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 33/14(2006.01) A61K 31/16(2006.01) A61K 31/155(2006.01) (71)申请人 西北农林科技大学 地址 712100 陕西省西安市杨凌示范区邰城 路 3 号 (72)发明人 欧阳五庆 。
2、郭建军 欧阳伸雨 (54) 发明名称 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物及 其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种复方水包油型蛇床子油 纳米乳组合物， 该纳米乳组合物粒径在 1100nm 之间， 由下列质量百分比的原料组成 ： 蛇床子油 0.1%9.0%、 丁香酚0.1%3.5%、 双甲脒0.1% 2.0%、 表面活性剂 20.0% 35.0%、 助表面活性剂 0.1% 6.0%、 余量为蒸馏水， 上述原料的质量百 分比之和为 100%。该复方蛇床子油纳米乳具有杀 虫、 止痒和杀灭细菌的功效， 可以用于动物体表寄 生虫 （如疥螨、 痒螨、 蜱、 虱等） 的治疗。本发明提 高了药物的稳定。
3、性和生物利用度， 减少了药物用 量， 渗透性好， 杀虫范围广， 效果显著， 且制备方法 简单， 便于推广应用， 在医药领域有广阔的市场前 景。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102397307 A1/1 页 2 1. 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 其特征在于， 该纳米乳的粒径在 1 100nm 之间， 由下列质量百分比的原料组成 ： 蛇床子油0.1%9.0%、 丁香酚0.1%3.5%、 双甲脒0.1%2.0%、 表面活性剂20.0% 35.0%、 助表面活性剂 0.1% 6.0%、 余量为。
4、蒸馏水， 上述原料的质量百分比之和为 100% ； 所述的表面活性剂是聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 ； 所述的助表面活性剂是无水乙醇。 2. 根据权利要求 1 所述的复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 其特征在于， 由下列 质量百分比的原料组成 ： 蛇床子油 0.15% 8.6%、 丁香酚 0.15% 3.2%、 双甲脒 0.15% 1.9%、 表面活性剂 23.4%32.1%、 助表面活性剂0.15%5.5%、 余量为蒸馏水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 3. 根据权利要求 1 所述的复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 其特征在于， 由下列 质量百分比的原料组成 ： 蛇床子油。
5、 3.5%、 丁香酚 3.0%、 双甲脒 0.5%、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 26.6%、 乙醇 0.1%、 蒸馏水 66.1%， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 4. 权利要求 1 所述复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物的制备方法， 其特征在于， 具 体包括下列步骤 ： 称取聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油、 蛇床子油、 丁香酚、 双甲脒、 乙醇、 蒸馏水， 备用 ； 将蛇床子油、 丁香酚混合搅拌均匀， 作为油相 ； 将双甲脒加入油相， 并搅拌均匀直至其溶解， 再加入所述量的乙醇充分搅拌 ； 将聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油加入到油相中并搅拌均匀 ； 将蒸馏水作为水相缓慢滴。
6、入油相和聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油混合物中， 滴加的同时 不断搅拌直至体系呈透明的液体， 即得复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物。 权 利 要 求 书 CN 102397307 A1/6 页 3 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 涉及一种可以用于动物体表寄生虫 （如疥螨、 痒螨、 蜱、 虱 等） 治疗的复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物及其制备方法。 背景技术 0002 螨虫、 蜱虫、 虱子等是兽医临床上常见的体表寄生虫， 常会导致动物皮肤表面潮 红、 有疹状小结， 局部脱毛、 发炎、 有分泌物和结痂， 动物表现奇痒难耐， 骚动不安，。
7、 搔抓、 啃 咬、 摩擦患部皮肤。 尽管单纯的体表寄生虫病不会引起动物的死亡， 但严重影响了动物的生 活质量和生产性能， 特别是合并致病性细菌、 真菌、 病毒等病原体感染时， 可能会危及生命。 有些寄生虫具有人畜共患性， 给人的健康带来威胁。因此， 本病不能忽视， 需要定期进行预 防和及时治疗。 0003 蛇床子系伞形科一年生草本植物蛇床Cnidium monnieri(L.) Cusson的成熟果 实， 是一味临床常用的具有杀虫止痒、 温肾壮阳、 祛风燥湿功效的中药材。已知蛇床子具有 抗菌， 抗病毒， 抗变态反应， 抗炎抗骨质疏松及补肾壮阳的性激素样作用。临床上主治湿疹 瘙痒、 肾虚阳痿、 。
8、宫寒不孕等。 从中提取的挥发油即为蛇床子油， 临床证明， 蛇床子油不但止 痒效果显著， 本身还具有杀虫的功效， 且无毒副作用， 可以用于动物体表寄生虫的治疗。 0004 本发明选用蛇床子油、 丁香酚和双甲脒作为组合， 是因为蛇床子油是从纯天然植 物中提取得到的药用精油， 使用安全， 无毒副作用， 临床实践证明蛇床子油具有极强的止痒 效果和杀虫功效， 特别针对动物体表的螨、 虱等寄生虫效果显著。 丁香酚是从桃金娘科植物 丁香中提取的挥发油， 临床证明丁香酚不但杀菌力很强， 还具有局部镇痛和防腐的作用， 用 在本配方中可以预防和治疗螨虫患部的混合感染， 加速疾病康复， 其本身也无任何毒副作 用， 。
9、使用安全。双甲脒为新型甲脒类杀虫剂， 具有广谱、 高效、 低毒的特点， 对牛、 羊、 猪、 兔， 犬的体外寄生虫， 如疥螨、 痒螨、 蜱、 虱等各阶段虫体均匀较好的杀灭效果， 一次用药能维持 药效 68 周， 且对人和动物的毒性极小， 甚至可用于妊娠、 授乳母畜， 和蛇床子油配合可以 增大本发明的杀虫范围， 二者具有协同作用。特别指出对阿维菌素类药敏感的苏格兰 （柯 利） 牧羊犬和喜乐蒂犬， 可选用本发明进行治疗， 效果理想。 0005 目前人们对蛇床子油的利用主要局限在原药上， 原药虽然有一定疗效， 但其外用 透皮率低， 药物生物利用度不高， 其药性未达到充分发挥， 杀虫范围有限， 病情容易。
10、复发。 市 场上的其他剂型也很少， 直接影响了蛇床子油的推广使用。 发明内容 0006 针对上述现有技术中存在的问题与缺陷， 本发明目的是在于提供一种透皮率高， 生物利用度好， 稳定性高的用于治疗动物体表寄生虫病的复方水包油型蛇床子油纳米乳组 合物。 实验证明， 该组合物安全高效、 无毒副作用、 疗效持久。 0007 实现上述发明目的的技术方案是复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 它是由下 列质量百分比的物质组成 ： 说 明 书 CN 102397307 A2/6 页 4 蛇床子油 0.1% 9.0%、 丁香酚 0.1% 3.5%、 双甲脒 0.1% 2.0%、 聚氧乙烯醚 （40） 氢 化蓖。
11、麻油 20.0% 35.0%、 乙醇 0.1% 6.0%、 余量为蒸馏水， 上述总组分为 100%。 0008 本发明复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物的优选配比 ： 蛇床子油 0.15% 8.6%、 丁香酚 0.15% 3.2%、 双甲脒 0.15% 1.9%、 表面活性剂 23.4% 32.1%、 助表面活性剂 0.15% 5.5%、 余量为蒸馏水， 上述总组分为 100%。 0009 本发明复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物的最佳配比为 ： 蛇床子油 3.5%、 丁香酚 3.2%、 双甲脒 0.5%、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 26.6%、 乙醇 0.1%、 蒸馏水 66.1%。 0。
12、010 在表面活性剂的选择上， 本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性 剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定， 不易受强电解质、 无机盐类的影响， 也不易受 酸碱的影响， 并且与其他表面活性剂的相容性好， 溶血作用较小。理论上， O/W 型纳米乳状 液的制备需要表面活性剂的 HLB 值介于 8 18 之间， 考虑到制备工艺的简单性， 即纳米乳 的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性， 本发明选用 HLB 介于 10 15 之间的液态非离 子型表面活性剂。优选使用聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油。 0011 本发明所述的助表面活性剂是无水乙醇。纳米乳形成要求有短暂的负表面张力。 因此，。
13、 常需要助表面活性剂的作用。助表面活性剂有三方面作用 ： 协助表面活性剂降低界 面张力， 降低表面活性剂分子间的排斥力 ； 增加界面流动性， 减少纳米乳形成时的界面弯曲 能， 使纳米乳能自发形成 ； 调节表面活性剂的 HLB 值， 使表面活性剂在油 - 水界面有较大的 吸附。这些要求决定了助表面活性剂必须在油相与界面上都达到一定的浓度。由于醇类表 面活性剂可提高载药量、 增大药物溶解度， 增加纳米乳稳定性， 形成的纳米乳区范围大， 因 此， 本组合物优先选用无水乙醇作为助表面活性剂。 0012 本发明还有一个目的是提供上述复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物的制备方 法， 具体包括下列步骤 ： 1。
14、） 称取聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油、 蛇床子油、 丁香酚、 双甲脒、 乙醇、 蒸馏水， 备用 ； 2） 将所述量的蛇床子油、 丁香酚混合搅拌均匀， 作为油相 ； 3） 将所述量的双甲脒加入油相， 并搅拌均匀直至其溶解， 再加入所述量的乙醇充分搅 拌， 此时， 双甲脒会完全溶解在油相当中 ； 4） 将所述量的聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油加入到油相当中并搅拌均匀 ； 5） 将蒸馏水作为水相缓慢滴入油相和聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油混合物中， 滴加的同 时不断搅拌直至体系呈透明的液体， 即得复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物。 0013 本发明经透射电子显微镜检测， 液滴直径分布在110。
15、0nm之间， 外观为无色或淡 黄色的透明液体， 具有很好的稳定性 : 1、 经时稳定性 经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时， 外观随时间延长而发生变化的 程度。 该蛇床子油纳米乳组合物经储藏后， 经检验外观持久澄清透明， 未发现浑浊或沉淀等 破乳情况， 说明经时稳定性好。 0014 2、 热贮稳定性 将该蛇床子油纳米乳组合物分装于几个玻璃瓶中， 密封之后置于 50恒温箱中贮存 15d， 每隔 5d 取样观察。结果表明， 该液热贮后检验外观仍保持澄清透明的外观， 未发现浑 说 明 书 CN 102397307 A3/6 页 5 浊或分层等破乳情况， 说明热贮稳定性良好。 0015 3。
16、、 抗冷冻稳定性 将该蛇床子油纳米乳组合物在冰箱中 -10保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳 在 -10成固体， 恢复至室温， 经稀释检验后外观仍澄清透明， 且放置一周后继续检验， 未发 现浑浊或沉淀等破乳情况， 则认为抗冷冻性好。 0016 4、 加速稳定性 将该蛇床子油纳米乳组合物置于试管， 密封， 在 15000r/min 的转速下离心 20 分钟， 没 有出现油水分层， 经稀释检验后仍澄清透明， 未发现浑浊或沉淀等破乳情况。 0017 5、 光稳定性实验 将部分蛇床子油纳米乳组合物装于玻璃瓶中， 密封置于日光下， 室温光照 10d， 于 1d、 3d、 5d、 10d取样。 结果表明，。
17、 本纳米乳液仍保持澄清透明， 无浑浊或分层等破乳情况， 表明光 稳定性良好。 0018 本发明的复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物具有治疗动物体表寄生虫 （如疥 螨、 痒螨、 蜱、 虱等） 病的功效。 0019 用法 : 直接涂抹于患处或稀释后药浴。 0020 本发明的复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物与现有技术相比， 具有以下优点 : 1) 有较高的热力学稳定性。制备的纳米乳在 10和 50之间储存不分相、 不沉淀， 药物无析出， 稳定性提高 ； 2) 良好的透皮功效。蛇床子油纳米乳组合物乳滴粒径在 1100nm 之间， 可以透过皮肤 杀死在深层组织寄生的螨虫， 提高了生物利用度 ； 3) 降低。
18、了原药油的挥发性， 延缓蛇床子油的消退时间， 药效时间更长 ； 4) 方法工艺简单， 适合规模化生产。 具体实施方式 0021 以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。 0022 试验例 1 复方蛇床子油纳米乳组合物的止痒药效实验 1 实验方法 本实验采用小鼠磷酸组胺致氧法 ： 选取 40 只健康小白鼠， 将其随机分为 4 组， 即阴性 对照组、 阳性对照组、 空白纳米乳组和复方蛇床子油纳米乳组， 每组 10 只。阳性对照组采用 白云山牌风油精处理 ； 阴性对照组用等量的生理盐水处理。 将各组小鼠的右后足背部脱毛， 按 0.1ml/cm2的药物剂量均匀涂抹皮肤， 2 。
19、次 /d， 连续用药 5d。实验当天用粗砂纸将每只 小鼠的右后足脱毛处擦伤， 面积 1cm2， 然后再用药一次 ； 末次用药 30 分钟后， 在创面出滴加 0.01%磷酸组胺生理盐水溶液0.05mL/只， 此后每隔5分钟按0.01%、 0.02%、 0.03%的浓度依 次递增磷酸组胺的浓度， 每次均为 0.05mL， 当小鼠出现回头不断舔咬其后足涂药处时即停 止， 计算所给予的磷酸组胺的总量即为致痒阈值， 计算并比较各组用药后的平均致痒阈值。 0023 2 实验结果 表 1 复方蛇床子油纳米乳组合物的止痒药效实验 说 明 书 CN 102397307 A4/6 页 6 结果表明 ： 复方蛇床子。
20、油纳米乳组和阳性对照组相比较， 差异显著， 对小鼠的止痒效果 明显。 0024 试验例 2 复方蛇床子油纳米乳与其他制剂治疗动物螨虫病效果对比试验 选取患有耳螨的成年家兔自然感染病例 100 例， 其病程 715 日之间， 主要表现为耳内 深部皮肤有结痂， 呈黑褐色， 严重者可将耳孔堵塞， 病兔不断用同侧后脚在耳内搔抓。将患 兔随机分为两个治疗组， 每组 50 只。第一组用市场上购买的敌百虫， 将其配成 3% 的溶液涂 抹患部， 1 次 / 天 ； 第二组用配制的复方蛇床子油纳米乳涂抹患部， 方法同上。患兔治疗前， 要求对患部清洗消毒， 涂抹要均匀， 用药期间禁用其他同类外用制剂， 疗程为 7。
21、 天。 0025 疗效判定标准 ： 痊愈 ： 结痂脱落， 皮肤恢复正常， 兔子无搔抓表现 ； 显效 ： 结痂未脱落完全， 皮肤接近正常， 兔子偶尔仍有搔抓表现 ； 有效 ： 结痂有部分脱落， 皮肤部分恢复， 兔子仍有搔抓表现 ； 无效 ： 结痂基本没脱落， 皮肤无改观， 症状和治疗前基本没变或者加剧。 0026 表 2 3% 敌百虫溶液和复方蛇床子油纳米乳治疗兔耳螨药效对比实验 敌百虫组 50 例， 痊愈 19 例， 痊愈率为 38%， 显效 13 例， 显效率 26%， 有效 12 例， 有效率 24%， 无效 6 例， 无效率 12%， 总有效率为 88% ； 复方蛇床子油纳米乳组痊愈 3。
22、3 例， 痊愈率为 66%， 显效 9 例， 显效率 18%， 有效 7 例， 有效率 14%， 无效 1 例， 无效率 2%， 总有效率 98%。从 结果可以看出复方蛇床子油纳米乳治疗螨虫的效果优于敌百虫溶液。 0027 以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。 0028 实施例 1 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 说 明 书 CN 102397307 A5/6 页 7 蛇床子油 3.5g、 丁香酚 3.2g、 双甲脒 0.5g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 26.6g、 乙醇 0.1g、 蒸馏水 66.1g， 上述各组分制成复方水包油型。
23、蛇床子油纳米乳组合物， 包括下列步 骤 ： 1） 按配方准确称取蛇床子油、 丁香酚、 双甲脒、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油、 乙醇、 蒸馏 水的质量， 备用 ； 2） 将所述量的蛇床子油、 丁香酚混合搅拌均匀， 作为油相 ； 3） 将所述量的双甲脒加入油相， 并搅拌均匀直至双甲脒溶解， 再加入所述量的乙醇充 分搅拌， 此时， 双甲脒会完全溶解在油相当中 ； 4） 将所述量的聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油加入到油相当中并搅拌均匀 ； 5） 将蒸馏水作为水相， 在室温下迅速搅拌油相和聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油混合物， 搅拌的同时缓慢滴加水相， 直至体系呈透明的液体， 即得复方蛇床子油。
24、纳米乳组合物。 0029 实施例 2 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 3.1g、 丁香酚 0.6g、 双甲脒 0.2g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 27.6g、 乙醇 5.5g、 蒸馏水 63.0g。 0030 实施例 3 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 2.6g、 丁香酚 0.7g、 双甲脒 0.2g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 23.1g、 乙醇 0.7g、 蒸馏水 72.7g。 0031 实施例 4 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 8.6g、 丁香酚 0.1g、 双。
25、甲脒 0.1g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 24.9g、 乙醇 0.1g、 蒸馏水 66.2g。 0032 实施例 5 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 7.9g、 丁香酚 0.6g、 双甲脒 1.9g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 23.6g、 乙醇 1.3g、 蒸馏水 64.7g。 0033 实施例 6 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 0.7g、 丁香酚 0.7g、 双甲脒 0.1g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 32.1g、 乙醇 0.7g、 蒸馏水 65.7g。 0034 实施例 7 一种复方水包。
26、油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 6.8g、 丁香酚 0.7g、 双甲脒 0.2g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 27.2 g、 乙醇 0.7g、 蒸馏水 64.4g。 0035 实施例 8 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 7.8g、 丁香酚 1.2g、 双甲脒 0.3g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 23.4 g、 乙醇 0.6g、 蒸馏水 66.7g。 说 明 书 CN 102397307 A6/6 页 8 0036 实施例 9 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 5.9g、 丁香酚 0.7g、 双甲脒 0.3g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 25.0g、 乙醇 0.7g、 蒸馏水 67.4g。 0037 实施例 10 一种复方水包油型蛇床子油纳米乳组合物， 各组分的质量 ： 蛇床子油 2.5g、 丁香酚 0.6g、 双甲脒 0.2g、 聚氧乙烯醚 （40） 氢化蓖麻油 27.8g、 乙醇 0.6g、 蒸馏水 68.3g。 说 明 书 。