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1、(10)申请公布号 CN 102612373 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102612373 A *CN102612373A* (21)申请号 201080051086.0 (22)申请日 2010.11.10 2009-257569 2009.11.11 JP A61K 38/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61P 43/00(2006.01) C07K 5/00(2006.01) (71)申请人 国立大学法人山口大学 地址 日本山口县 申请人 参天制药株式会社 (72)发明人 西田辉夫 乾诚 松浦。
2、健二 中村雅胤 长野敬 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 杨宏军 (54) 发明名称 消化器官疾病治疗剂 (57) 摘要 本发明提供一种消化器官疾病的治疗剂及 预防剂。氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示 的肽或其药学上允许的盐， 由于能够促进消化道 粘膜组织的创伤治愈， 所以作为消化器官疾病的 治疗剂或预防剂有用。另外， 将 (a) 氨基酸序列 以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的 盐、 及 (b) 氨基酸序列以 Phe-Gly-Leu-Met-NH2表 示的肽或其药学上允许的盐组合给药时， 这些药 物协同地发挥作用， 可以。
3、显著地促进消化道粘膜 组织的创伤治愈。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.05.10 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2010/069967 2010.11.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/058982 JA 2011.05.19 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种消化器官疾病的治疗剂或预防剂， 其中， 含有氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐作为有效成分。
4、。 2.一种消化器官疾病的治疗剂或预防剂， 其中， 含有下述成分(a)及(b)的组合作为有 效成分 ： (a) 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐 ； (b) 氨基酸序列以 Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐。 3.如权利要求1或2所述的消化器官疾病的治疗剂或预防剂， 其中， 消化器官疾病为溃 疡性或炎症性消化器官疾病、 由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病、 由于消化道切除、 暴 露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或先天性消化吸收障 碍。 4. 如权利要求 1 或 2 所述的消化器官疾病的治疗剂或预防剂。
5、， 其中， 剂型为口服制剂。 5. 一种消化器官疾病的治疗或预防方法， 所述方法包括将治疗上有效量的氨基酸序列 以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐给与需要治疗的患者。 6. 一种消化器官疾病的治疗或预防方法， 所述方法包括将治疗上有效量的下述成分 (a) 及 (b) 进行组合后给与需要治疗的患者， (a) 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐 ； (b) 氨基酸序列以 Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐。 7.如权利要求5或6所述的消化器官疾病的治疗或预防方法， 其中， 消化器官疾病为溃 疡性或炎症性。
6、消化器官疾病、 由粘膜通透 性异常引起的消化器官疾病、 由于消化道切除、 暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或先天性消化吸收 障碍。 8. 如权利要求 5 或 6 所述的消化器官疾病的治疗或预防方法， 其中， 通过口服给药。 9. 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐， 用于治疗或预防消 化器官疾病。 10. 下述成分 (a) 及 (b) 的组合， 用于治疗或预防消化器官疾病 ： (a) 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐 ； (b) 氨基酸序列以 Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽。
7、或其药学上允许的盐。 11. 如权利要求 9 所述的肽或其盐类、 或权利要求 10 所述的肽或其盐类的组合， 其中， 消化器官疾病为溃疡性或炎症性消化器官疾病、 由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病、 由于消化道切除、 暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或 先天性消化吸收障碍。 12. 权利要求 9 所述的肽或其盐类、 或权利要求 10 所述的肽或其盐类的组合用于制备 口服治疗剂或预防剂。 权 利 要 求 书 CN 102612373 A 2 1/5 页 3 消化器官疾病治疗剂 技术领域 0001 本发明涉及一种含有氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽。
8、或其药学上允 许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗剂或预防剂。另外， 本发明还涉及一种含有 (a) 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐、 及 (b) 氨基酸序列以 Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗 剂或预防剂。 背景技术 0002 消化道是负责食物消化和营养物吸收的脏器， 维持生命所必需的营养素通过肠管 的粘膜组织被摄取。但是， 由于病理性损伤或外科损伤， 导致消化道的粘膜组织萎缩、 膜组 织中产生溃疡， 引起消化道的功能障碍， 肠管粘膜的通透性异常亢进。另外， 已知由暴露于 强的放射线、 。
9、肠管手术、 药剂等破坏细胞增殖的刺激也导致消化道的粘痕组织萎缩。 如上所 述， 如果消化道受到侵袭、 萎缩则引起严重的消化道障碍， 因此期望消化道的迅速治愈及消 化道的功能迅速恢复。 0003 另一方面， 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽 ( 以下称作 “SSSR” ) 为胰岛 素样生长因子-1的部分肽， 另外， 氨基酸序列以Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽(以下称作 “FGLM-NH2” ) 为物质 P 的 C 末端侧的四肽。作为并用 SSSR 和 FGLM-NH2的药物的用途， 在眼 科领域中报道了用作角膜障碍的治疗剂， 另外在皮肤领域中报道了用作皮肤创。
10、伤的治疗剂 ( 专利文献 1)。 0004 但是， 对于针对消化器官疾病， 分别单独给与 SSSR、 FGLM-NH2、 或同时给与 SSSR 和 FGLM-NH2时显示何种药理作用， 完全没有研究。 0005 专利文献 1 ： 日本特开 2003-231695 号公报 发明内容 0006 探索作为消化道粘膜的萎缩、 消化道的功能障碍、 消化膜的创伤等消化器官疾病 的治疗剂及预防剂有用的新型药物是非常有趣的课题。 0007 本发明人等通过使用小肠粘膜组织细胞进行药理试验， 发现 SSSR 促进消化道粘 膜组织细胞的细胞移动、 进而发挥消化道损伤的恢复等对消化器官疾病的治疗优异的效 果， 从而完。
11、成了本发明。进而， 发现并用 SSSR 和 FGLM-NH2时， 即使 SSSR 为低浓度这些药物 也会协同地发挥作用， 显著地促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动。 0008 即， 本发明涉及一种含有 SS SR 或其药学上允许的盐、 及 FGLM-NH2或其药学上 允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗剂或预防剂， 另外， 本发明涉及一种含有 (a) 氨基酸序列以 Ser-Ser-Ser-Arg 表示的肽或其药学上允许的盐、 及 (b) 氨基酸序列以 Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗 剂或预防剂。 0009 本发明中， 作为药物。
12、允许的盐类， 可以举出例如盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 乳酸盐、 说 明 书 CN 102612373 A 3 2/5 页 4 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 甲酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐等， 对 于 SSSR 来说， 较优选乙酸盐、 三氟乙酸盐， 对于 FGLM-NH2来说， 较优选盐酸盐、 三氟乙酸盐。 0010 本发明中， 作为消化器官， 可以举出例如食道、 胃、 十二指肠、 小肠、 大肠等器官， 作 为消化器官疾病， 可以举出例如溃疡性或炎症性消化器官疾病、 由粘膜通透性异常引起的 消化器官疾病、 消化道切除、 暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的。
13、后天性消化 吸收障碍或先天性消化吸收障碍等各种疾病。 此处溃疡性消化器官疾病中不仅包括消化性 溃疡， 还包括糜烂和急性溃疡等急性粘膜病变。 0011 另外， 期待本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂对由肠炎、 克罗恩氏病 (Crohn s disease)、 溃疡性大肠炎等炎症性疾病引起的粘膜病态和倾倒症候群的治疗或 预防也有效， 进而， 也可以促进外科性侵袭的治愈和改善消化道功能。 0012 本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂可以口服给药也可以非口服给药。 作为 给药剂型， 可以举出片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 注射剂等， 可以利用常用的技术将它们制 剂化。 0013 例如为片剂、 。
14、胶囊剂、 颗粒剂、 散剂等口服制剂时， 可以根据需要使用下述物质进 行制备 ： 乳糖、 甘露糖醇、 淀粉、 晶态纤维素、 轻质硅酸酐、 碳酸钙、 磷酸氢钙等赋形剂 ； 硬脂 酸、 硬脂酸镁、 滑石等润滑剂 ； 淀粉、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮等粘 合剂 ； 羧甲基纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 柠檬酸钙等崩解剂 ； 羟丙甲基纤维素、 聚乙二 醇、 有机硅树脂等涂布剂 ； 对羟基苯甲酸乙酯、 苄醇等稳定剂 ； 甜味剂、 酸味剂、 香料等矫味 矫臭剂等。 0014 另外， 为注射剂等非口服制剂时， 可以根据需要使用下述物质进行制备 ： 氯化钠、 浓甘油等等渗剂 ； 磷酸钠、。
15、 乙酸钠等缓冲剂 ； 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、 硬脂酸 -40- 聚 烃氧基酯 (Polyoxyl40 Stearate)、 聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂 ； 柠檬酸钠、 乙二胺 四乙酸钠等稳定剂 ； 苯扎氯铵、 羟基苯甲酸酯等防腐剂等。 0015 本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂的给药量可以根据症状、 年龄、 剂形等 适当选择。例如对于口服制剂来说， 将 SSSR 或其药学上允许的盐制成单剂时， 通常可以每 1 日 1 次或分多次给与 0.01 5000mg、 优选 0.01 1000mg。另外， 并用 SSSR 或其药学上 允许的盐和 FGLM-NH2或其药学上允许的盐时， 对于。
16、 SSSR 或其药学上允许的盐来说， 通常可 以每 1 日 1 次或分多次给与 0.0001 500mg、 优选 0.001 100mg， 另外， 对于 FGLM-NH2或 其药学上允许的盐来说， 通常可以每 1 日 1 次或分多次给与 0.001 5000mg、 优选 0.01 1000mg。 0016 根据药理试验的结果， SSSR 的盐具有促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动的效 果。因此， SSSR 或其药学上允许的盐可以期待作为多种消化器官疾病的治疗剂或预防剂发 挥效果， 所述多种消化器官疾病包括溃疡性或炎症性消化器官疾病、 由粘膜通透性异常引 起的消化器官疾病、 消化道切除、 暴露于放。
17、射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性 消化吸收障碍或先天性消化吸收障碍等。 0017 另外， 并用 SSSR 的盐和 FGLM-NH2的盐时， 这些药物协同地发挥作用， 结果即使在 无法以 SSSR 单剂促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动的低浓度下， 也可以显著地促进消 化道粘膜组织细胞的细胞移动， 因此并用 SSSR 或其药学上允许的盐和 FGLM-NH2或其药学 上允许的盐对消化器官疾病的治疗或预防有用。 说 明 书 CN 102612373 A 4 3/5 页 5 具体实施方式 0018 以下给出药理试验的结果及制剂例， 这些例子用于更好地理解本发明， 不限定本 发明的范围。 0019。
18、 1、 药理试验 对来自消化道粘膜组织的细胞的细胞移动的作用 0020 使用来自人结肠癌的细胞株即 Caco-2 细胞， 按照以下方法研究对细胞移动的影 响。 0021 ( 实验方法 ) 0022 在用IV型胶原蛋白涂布的24孔板上在每1个孔中接种1105个Caco-2细胞， 直 至覆盖其整个面， 用含有 10 FBS 的 DMEM 培养基培养。使用刮刀在细胞层中引入切口， 用 棉棒制作无细胞区域， 用含有1FBS的DMEM培养基清洗后， 在含有各受试化合物的同一培 养基中、 在 375 CO2的条件下培养 18 小时。在添加受试化合物前及添加受试化合物 18 小时后拍摄照片， 比较一定区域内。
19、添加受试化合物 18 小时后的细胞伸展面积， 由此研究 对 Caco-2 细胞的细胞移动的影响。另外， 在不含受试化合物的培养基中同样地进行培养， 将其作为对照。 0023 ( 结果 ) 0024 使用SSSR单剂时的结果示于表1， 另外， 并用SSSR和FGLM-NH2时的结果示于表2。 表中的 Caco-2 细胞移动是以对照的细胞移动作为基准 (100 ) 算出的各 8 例的平均值及 标准偏差。需要说明的是， * 表示相对于对照 p 0.001、 有统计学意义。 0025 表 1 0026 受试化合物 ( 浓度 ) Caco-2 细胞移动 ( ) 对照 100.03.8 SSSR(30M)。
20、 125.02.0* 0027 表 2 0028 0029 ( 讨论 ) 0030 由表 1 可知， 30M 的 SSSR 三氟乙酸盐促进 Caco-2 细胞移动。 0031 另外， 由表 2 可知， 10nM 的 SSSR 三氟乙酸盐单剂或 20M 的 FGLM-NH2三氟乙酸盐 说 明 书 CN 102612373 A 5 4/5 页 6 单剂不会促进Caco-2细胞移动， 相对于此， 使10nM的SSSR三氟乙酸盐和20M的FGLM-NH2 三氟乙酸盐共存时， 确认到显著地促进 Caco-2 细胞移动的效果。 0032 2. 制剂例 0033 本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂的一般的。
21、制剂例如下所示。 0034 1) 片剂 0035 处方 1 1000mg 中 0036 0037 使用包衣剂 ( 例如羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 有机硅树脂、 羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯等包衣剂 ) 对上述处方的片剂进行包衣， 得到目标包衣片。另外， 通过适当改变 添加物的量， 可以得到所期望的片剂。 0038 处方 2 1000mg 中 0039 0040 使用包衣剂 ( 例如羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 有机硅树脂、 羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯等包衣剂 ) 对上述处方的片剂进行包衣， 得到目标包衣片。另外， 通过适当改变 添加物的量， 可以得到所期望的片剂。 0041 处方 3 。
22、1000mg 中 0042 说 明 书 CN 102612373 A 6 5/5 页 7 0043 0044 使用包衣剂 ( 例如羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 有机硅树脂、 羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯等包衣剂 ) 对上述处方的片剂进行包衣， 得到目标包衣片。另外， 通过适当改变 添加物的量， 可以得到所期望的片剂。 0045 2) 胶囊剂 0046 处方 1 150mg 中 0047 SSSR 三氟乙酸盐 100mg 0048 乳糖 50mg 0049 适当改变药物与乳糖的混合比、 填充到胶囊中， 由此可以得到所期望的胶囊剂。 胶 囊的原料可以使用明胶或羟丙甲基纤维素等。 0050 处方 。
23、2 150mg 中 0051 SSSR 三氟乙酸盐 0.1mg 0052 FGLM-NH2三氟乙酸盐 10mg 0053 乳糖 139.9mg 0054 适当改变药物与乳糖的混合比、 填充到胶囊中， 由此可以得到所期望的胶囊剂。 胶 囊的原料可以使用明胶或羟丙甲基纤维素等。 0055 处方 3 150mg 中 0056 SSSR 乙酸盐 0.05mg 0057 FGLM-NH2盐酸盐 10mg 0058 乳糖 139.95mg 0059 适当改变药物与乳糖的混合比、 填充到胶囊中， 由此可以得到所期望的胶囊剂。 胶 囊的原料可以使用明胶或羟丙甲基纤维素等。 0060 产业上的可利用性 0061 本发明提供溃疡性或炎症性消化器官疾病、 由粘膜通透性异常引起的消化器官疾 病、 消化道切除、 暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或 先天性消化吸收障碍等消化器官疾病的治疗剂或预防剂。 说 明 书 CN 102612373 A 7 。