《抗肿瘤复方茯苓素制剂及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗肿瘤复方茯苓素制剂及其制备方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102626426 A (43)申请公布日 2012.08.08 CN 102626426 A *CN102626426A* (21)申请号 201210111403.4 (22)申请日 2012.04.17 A61K 36/076(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61K 35/56(2006.01) (71)申请人 吉林大学 地址 130012 吉林省长春市前进大街 2699 号 (72)发明人 滕利荣 姜丽艳 逯家辉 孟庆繁 闫国栋 (74)专利代理机构 吉林。
2、长春新纪元专利代理有 限责任公司 22100 代理人 陈宏伟 (54) 发明名称 抗肿瘤复方茯苓素制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种抗肿瘤的复方茯苓素制剂及 其制备方法， 由茯苓素和华蟾素复合制成复方茯 苓素制剂， 本发明具有抑制肿瘤细胞生长和提高 机体免疫力的功效， 在肿瘤的治疗中两者能起到 协同的治疗作用。而且复方茯苓素分散片可以快 速分解， 形成稳定均匀的悬浮液， 口感佳， 使用方 便， 疗效显著， 生产方法工艺简单、 利于规模化生 产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 。
3、页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种抗肿瘤复方茯苓素制剂， 其特征在于由以下物质按重量份数比制成的 ： 茯苓素 1、 华蟾素 0.5-25。 2. 一种抗肿瘤复方茯苓素分散片剂， 其特征在于由以下物质按重量份数比制成的 ： 茯苓素 1、 华蟾素 0.5-25、 填充剂 10-25、 崩解剂 1-8、 粘合剂 1-6、 润滑剂 0-3。 3. 根据权利要求 2 的所述抗肿瘤复方茯苓素分散片剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 按重量计称取茯苓素1份， 放入容器中用0.5-2 mol/L的氢氧化钠水溶液溶解 ； 再加入 华蟾素0.5-25份， 然后用酸液调pH至6-10， 加入0.04-0.。
4、08份的药物辅料， 搅拌均匀， 溶液 过滤， 干燥， 压片， 制成分散片剂。 权 利 要 求 书 CN 102626426 A 2 1/4 页 3 抗肿瘤复方茯苓素制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种抗肿瘤的复方茯苓素制剂及其制备方法， 用于抑制肿瘤细胞生 长， 同时也能够提高机体的免疫功能， 在抗肿瘤的治疗方面起到了协同增强的治疗作用， 属 于药品复方制剂的技术领域。 背景技术 0002 随着全球癌症发病率正在持续升高， 寻找有效的抗癌药物与方法， 已经成为了全 世界生命医学研究的重要课题。但就目前来看， 治疗癌症的主要方法是手术治疗、 化疗、 放 疗。长期的放化疗让患者苦不。
5、堪言， 而且给患者的身心造成了极大的伤害。如何能找到既 能杀伤肿瘤细胞， 毒副作用又比较小的药物及治疗方法， 已经成为了肿瘤治疗中迫切需要 攻克的问题。 0003 茯苓素 (poriatin) 为一组小分子的四环三萜类化合物， 它以酸的形式存在于植 物中。有报道从云南文山产茯苓菌核的外表皮中， 用乙酸乙酯提取的部分可分离到 6 个萜 类化合物。 茯苓素具有免疫调节和抗肿瘤活性， 在体内还可拮抗醛固酮活性 ； 另外其对人白 血病细胞系 HL-60 有诱导分化作用。茯苓素和抗癌药合并使用能增强对小鼠移植性肿瘤如 肉瘤 S180 的抑制作用， 茯苓素对丝裂霉素 C、 更生霉素、 环磷酰胺、 5- 氟。
6、脲嘧啶等均有明显 的增效作用。 因此茯苓素的主要表现为免疫增强作用， 所以与其它的抗肿瘤药物联合使用， 才能发挥更好的抗肿瘤作用。 0004 华蟾素是我国传统中药材中华大蟾蜍阴干皮经提取加工制成的灭菌水溶液， 化学 成分相对复杂， 但占据主导地位低的是蟾毒内酷类化合物及其衍生物， 包括蟾毒灵、 华蟾毒 精、 华蟾毒精、 远华蟾蛛精等， 作为 Na+， K+-ATP 酶的抑制剂， 具有强心、 麻醉、 抗肿瘤等生物 活性。目前已成为我国临床上应用较广的一种中药抗肿瘤制剂， 尤其是对于肝癌， 肺癌， 胰 腺癌等恶性肿瘤中晚期患者具有稳定或部分缩小病灶， 减少并发症， 提高机体免疫等疗效。 长期药效观。
7、察证实， 华蟾素确切具有抗肿瘤和增强肿瘤患者免疫功能的双重作用， 是一种 安全， 有效的抗肿瘤药物， 但也伴随偶有患者腹痛、 腹泻等胃肠道刺激带来的不适反应。而 且该药有效成分单一， 如果能和其他的抗肿瘤药物联合使用， 可能会抵消放化疗的副作用， 达到协同治疗效果。 发明内容 0005 本发明提供一种抗肿瘤复方茯苓素制剂， 具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫 力的功效， 在癌症的治疗中两者能起到协同的增强作用， 使用方便。 0006 本发明提供的抗肿瘤的复方茯苓素制剂， 其特征在于由以下物质按重量份数比制 成的 ： 茯苓素 1、 华蟾素 0.5-25。 0007 本发明提供的抗肿瘤复方茯苓素分。
8、散片剂， 其特征在于由以下物质按重量份数比 制成的 ： 说 明 书 CN 102626426 A 3 2/4 页 4 茯苓素 1、 华蟾素 0.5-25、 填充剂 10-25、 崩解剂 1-8、 粘合剂 1-6、 润滑剂 0-3。 0008 所述抗肿瘤复方茯苓素分散片剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 按重量计称取茯苓素1份， 放入容器中用0.5-2 mol/L的氢氧化钠水溶液溶解 ； 再加入 华蟾素0.5-25份， 然后用酸液调pH至6-10， 加入0.04-0.08份的药物辅料， 搅拌均匀， 溶液 过滤， 干燥， 压片， 制成分散片剂。 0009 所述的分散片的崩解剂为 ： 交联聚乙烯吡咯烷。
9、酮、 羟甲基淀粉钠， 低取代羟丙基纤 维素， 交联羧甲纤维素钠等的一种或几种。 0010 所述的分散片的粘合剂为 ： 40% 乙醇 -95% 乙醇溶液、 或淀粉浆， 或聚乙烯吡咯烷酮 的乙醇溶液或水溶液 ； 或低取代羟丙基纤维素的 50-90% 的乙醇溶液 . 所述的分散片的填充剂为 ： 淀粉， 或乳糖或微晶纤维素， 或预焦化淀粉等的一种或两种 以上 . 所述的分散片的润滑剂为 ： 硬脂酸镁， 或微粉硅胶， 或滑石粉等的一种或两种以上。 0011 用法用量 ： 口服， 每素片 0.3g， 一次 3 4 片， 一日 3 4 次 。 0012 适应症 ： 解毒， 消肿， 止痛， 抑制肿瘤、 增强机。
10、体免疫力。对胃癌， 肺癌， 肠癌， 食道 癌， 胰腺癌及急性白血病均有非常好的疗效。 0013 进行茯苓素片和市售华蟾素片及本发明的机体免疫和肿瘤抑制对比试验。 0014 试验例 试验动物为 KM 小鼠， SPF 级， 雌雄兼用， 体重 18-22g， 由吉林大学白求恩医科大学动物 中心提供， 检验合格。 动物按性别分笼饲养， 食固体饲料， 食水自由， 饲料室温20-25， 相对 湿度 45%-52%。动物模型的复制 ： 在超净工作台上无菌操作， 取荷肝癌 (H22) 小鼠腹水， 用 0.9% 生理盐水稀释至含瘤细胞 2*106 个 /ml， 每鼠右腋皮下接种 0.2ml， 复制肿瘤模型。实 。
11、验设计将 KM 小鼠 50 只， 随机分为 5 组， 即空白组、 模型组、 茯苓素组 （A） 、 市售华蟾素组 (B) 和本发明(C)。 空白组灌服生理盐水， 模型组灌服生理盐水并接种瘤株;药物组分别灌服相 应剂量药物， 每日灌胃剂量为 2.57g/kg， 每日 3 次， 治疗 14 天， 停药次日， 摘取眼球取血， 全 血采用 EDTA-KZ 抗凝， 用流式细胞仪以试剂盒说明进行 CD3+、 CD4 十、 CD8十检测， 观察各药物 组对机体免疫力作用， 实验结果见表 1; 断颈处死小鼠， 观察抑瘤作用， 各实验组对肿瘤抑 制作用实验结果见表 2。 （抑瘤率 (%)=( 模型组平均瘤重一实验。
12、组平均瘤重 )/ 模型组平 均瘤重 ) *100% 表 1 对 H22 实体瘤小鼠外周血 T 细胞亚群的影响 组别剂量CD3 十 CD4 十 CD8 十 CD4 十/CD8十 空白组 -12.5 士 3.8 7.5 士 2.1 4.3 士 1.2 1.84 士 0.26 模型组 -6.7 士 1.23.8 士 0.9 2.7 士 0.4 1.52 士 0.32 A2.57g/kg8.0 士 3.06 4.6 士 1.8 3.5 士 1.2 1.63 士 0.21 B2.57g/kg11.3 士 2.6 6.7 士 1.5 4.0 士 1.6 1.79 士 0.42 本发明 2.57g/kg11。
13、.8 士 3.1 7.8 士 2.3 4.3 士 1.2 1.89 士 0.07 通过表 1 对荷瘤小鼠外周血 T 细胞亚群的影响实验结果表明 : 与正常组比较， 模型组 外周血总 T 淋巴细胞 (CD3 十T 淋巴细胞 )、 CD4十T 淋巴细胞亚群、 CD8十T 淋巴细胞亚群比 例下降， CD4 十/CD8十明显下降。与模型组相比， 药物组可使外周血中总 T 淋巴细胞、 CD4十和 CD8 十T 淋巴细胞亚群比例升高， 使 CD4十/CD8十上升。药物 C 组与药物 A,B 组相比， CD3十T 淋巴细胞、 CD4 十T 淋巴细胞亚群、 CD8十T 淋巴细胞亚群比例明显升高， 可见复方茯苓。
14、素制剂 能够明显的提高机体免疫力。 说 明 书 CN 102626426 A 4 3/4 页 5 0015 表 2 对 H22 实体瘤小鼠肿瘤抑制作用 组别只数 剂量瘤质量肿瘤抑制率 （%） 空白组 10- 模型组 10-2.07 士 1.29- A102.57g/kg0.95 士 1.2454.10 B102.57g/kg0.63 士 1.2569.56 本发明 102.57g/kg0.35 士 1.2383.09 从表 2 可以看出， 三个治疗组实体瘤的质量均低于模型组， 说明各治疗组均有一定的 抑瘤作用， 其中茯苓素的抑瘤率为 54.10%， 市售华蟾素片的抑瘤率为 69.56%， 复方。
15、茯苓素 片的抑瘤率为 83.09%， 通过实验结果可见， 本发明的肿瘤抑制率要明显高于前两组， 说明茯 苓素和华蟾素联合使用对肿瘤的抑制作用效果更加明显。 0016 本发明的积极效果在于 ： 茯苓素与华蟾素制成的复方制剂具有抑制肿瘤细胞生长 和提高机体免疫力的功效， 在肿瘤的治疗中两者能起到协同的治疗作用。而且复方茯苓素 分散片可以快速分解， 形成稳定均匀的悬浮液， 口感佳， 使用方便， 疗效显著， 生产方法工艺 简单、 利于规模化生产。 具体实施方式 0017 实施例 1 ： 取茯苓素1g、 华蟾素0.1g、 交联聚乙烯吡咯烷酮 1g、 微晶纤维素5g、 乳糖5g、 低取代羟 丙基纤维素1g。
16、、 低取代羟丙基纤维素的70%乙醇溶液1mL， 混匀， 干燥， 压片， 即得分散片， 或 经包衣制成包衣分散片 ； 取该片 2 片， 置 100ml 水中振摇， 在 20士 1水中， 3 min 内全部 崩解并通过 2 号筛。 0018 实施例 2 ： 茯苓素 1g、 华蟾素 15g、 羟甲基淀粉钠 4g、 交联羧甲纤维素钠 5g、 淀粉 7g、 乳糖 8g、 硬脂酸镁 3g、 滑石粉 2g、 低取代羟丙基纤维素的 70% 乙醇溶液 2mL， 混匀， 干燥， 压片， 即得分散片， 或经包衣制成包衣分散片 ； 取该片 2 片， 置 100ml 水中振摇， 在 20士 1水 中， 3 min 内全。
17、部崩解并通过 2 号筛。 0019 实施例 3 ： 茯苓素1g、 华蟾素25g、 微晶纤维素25g、 乳糖25g、 交联聚乙烯毗咯烷酮8g、 低取代羟丙 基纤维素1g、 低取代羟丙基纤维素的70%乙醇溶液4mL， 混匀， 干燥， 压片， 即得分散片， 或经 包衣制成包衣分散片 ； 取该片 2 片， 置 100ml 水中振摇， 在 20士 1水中， 3 min 内全部崩 解并通过 2 号筛。 0020 以下选择部分治愈病历以说明本发明药物的疗效。 0021 病例 1 王某， 女， 48 岁， 2009 年 11 月， 患者前胸腹部疼痛， CT 检查发现肺部有 3.5*4cm 阴影， 经北京市某医。
18、院诊断为肺癌。2011 年 5 月， 患者开始服用本发明实施例 2 所述复方茯苓素 制剂， 经过 4 个疗程的治疗， 2012 年 1 月， 家人带其再次复查， CT 检查结果为肺部阴影缩小。 病人自我感觉良好， 比以前食欲大增。 0022 病例 2 马某， 45 岁， 便血 2 年， 2009 年 5 月经吉林大学第一医院确诊为肠癌晚期， 并已经出现 肝部转移。 患者进行截肠手术后， 体力极度不支， 术后状态不佳。 因转移位置在肝门静脉处， 说 明 书 CN 102626426 A 5 4/4 页 6 多位主任医师会诊后， 断定患者生存时间不会超过 1 年。自 2009 年 8 月开始服用本。
19、发明实 施例2所述复方茯苓素制剂， 经过6个疗程服用， 病痛减轻， 体力基本恢复， 且现在能做一般 的家务活动。 0023 病例 3 任某， 女， 50 岁， 2010 年 01 月吉林大学第二医院确诊为乳腺癌， 切除左乳腺后， 放化疗 4 个疗程， 身体免疫力极度下降， 且掉头发严重， 睡眠不好。自 2011 年 6 月开始服用本发明 实施例 2 所述复方茯苓素制剂， 经过 3 个疗程服用， 病人身体状态良好， 未见复发。精神状 态也焕然一新， 睡眠质量大为改善。 0024 病例 4 张某， 男， 59 岁， 2010 年 8 月沈阳市人民医院确诊为肝癌晚期、 腹水严重， 病人 十分痛苦。医。
20、师断定患者生存时间不会超过 5 个月。自 2010 年 9 月开始服用本发明 实施例 2 所述复方茯苓素制剂， 经过 6 个疗程服用， 腹水减少， 病痛减轻， 但于 2011 年 12 月在医院病逝。通过服用本发明所述复方制剂， 病人的有效生存时间延长了大约 1 年。 0025 病例 5 刘某， 女， 52 岁， 2009 年长春中日联医院确诊为胃癌晚期， 患者不能正常进食， 消化功 能日渐消退， 在化疗的过程中， 患者一直坚持服用本发明实施例 2 所述复方茯苓素制剂， 二 个疗程过后， 病情明显稳定。经检查胃部肿块坏死灶明显增加， 而且脱发现象显著减轻， 机 体免疫力明显增强。 说 明 书 CN 102626426 A 6 。