(4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌 药物中的应用 ( 一 ) 技术领域
本发明涉及一种 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中 的应用。 ( 二 ) 背景技术
宫颈癌是人体最常见的癌瘤之一， 不但在女性生殖器官癌瘤中占首位， 而且是女 性各种恶性肿瘤中最多见的癌瘤， 它是由人类乳头瘤病毒 (Human Papillomavirus， 简称 HPV) 引起的， HPV 病毒可直接通过皮肤接触传播， 有十几年的潜伏期， 故其发病率有明显的 地区差异。 我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位， 占女性癌的第二位， 已经成为严重 威胁我国人民健康和生命的一大杀手， 其危险性不容小视。
氟苯水杨酰胺类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、 又具有最 大的电负性， 所形成的 C-F 键能要比 C-H 键能大得多， 增加了含氟有机物的稳定性 ； 且由于 氟原子的体积小， 因而常认为是 H 原子的非经典的电子等排体， 易产生拮抗作用， 即： 不干 扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用， 能在分子水平代替正常代谢药物， 欺骗性地掺 入生物大分子， 导致致死合成。 当药物分子中引入氟原子时， 其电效应和模拟效应不仅改变 了分子内部电子密度的分布， 而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性， 在生物膜上的溶解 性得到增强， 促进其在生物体内吸收与传递速度， 使生理作用发生变化。所以， 含氟药物具 有用量少、 毒性低、 药效高、 代谢能力强等特点。
含氟药物的研究开发， 主要集中在含氟芳香、 杂环化合物的研究开发上， 如二氟尼 柳具有很好的抗炎作用， 已经广泛应用于临床中。 通过对二氟尼柳进行结构修饰， 制备具有 抗宫颈癌活性的含氟新药， 具有非常重大的意义。 ( 三 ) 发明内容
本发明目的是提供一种具有抗宫颈癌作用的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化 合物。
本发明采用的技术方案是 ：
一种如式 (II) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌 药物中的应用 ：
式 (II) 中， R 为氟、 氯或硝基 ； R6 为 H， R7 为丙基、 环己基、 苄基或结构如式 (A) 所 示的取代苯基 ： 或者 R6、 R7 连接成环、 与同 R6、 R7 相连的 N 构成哌嗪基或取代哌嗪基， 所述取代哌嗪基上的取代基为 4- 甲基或 4- 乙基 ；
式 (A) 中， R1 ～ R5 各自独立为 H、 甲基、 氟、 氯或甲氧基。
优选的， 所述 R6 为 H， R7 为结构如式 (A) 所示的取代苯基， 相应的所述 (4- 取代苯 甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物如式 (I) 所示 ：
更进一步， 优选结构如式 (I) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在 制备抗宫颈癌药物中的应用， 所述式 (I) 为表 1 中化合物之一 ：
表1：
化合物 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-10 I-11 R F F F F F F F F F F R1 H CH3 H H H Cl H H H F R2 H H CH3 H H H Cl H H H R3 H H H CH3 F H H Cl -OCH3 F R4 H H H H H H H H H H R5 H H H H H H H H H H6CN 102614199 A I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 I-23 I-24 I-25 I-26 I-27 I-28 I-29 I-30 I-31 I-32 I-33 I-34 I-35 F Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl C1 Cl Cl Cl -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 -NO2 Cl H CH3 H H H Cl H H -OCH3 H F Cl H CH3 H H H Cl H H -OCH3 H F说明H H H CH3 H H H Cl H H H H H H H CH3 H H H Cl H H H H书H H H H CH3 F H H Cl H -OCH3 F H H H H CH3 F H H Cl H -OCH3 F Cl H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H3/29 页7CN 102614199 A I-36
-NO2 Cl说明H书H Cl H4/29 页更进一步， 优选结构如式 (II) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在 制备抗宫颈癌药物中的应用， 所述式 (II) 为表 2 中化合物之一 ：
表2：
最优选的， 结构如式 (I) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在制备 抗宫颈癌药物中的应用， 所述式 (I) 为化合物 I-12、 I-19、 I-24 或 I-36， 上述化合物均具有 显著的抗 Hela 宫颈癌细胞活性。
本发明所述如式 (II) 所示 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物可按以下方 法制备得到 ： 如式 (III) 所示的二氟苯水杨酸与式 (IV) 所示的 4- 取代苯甲酰氯反应， 得到 式 (V) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 ； 然后， 与 SOCl2 经酰氯化得到式 (VI) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰氯 ； 最后， 与式 (VIII) 所示胺类化合物经过酰胺化反应， 制得 如 (II) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物。
所述反应的方程式如下式所示 ：
式 (IV)、 式 (V)、 式 (VI) 中， R 为氟、 氯或硝基 ； 式 (VIII) 中， R6 为 H， R7 为丙基、 环己基、 苄基或结构如式 (A) 所示的取代苯基 ： 或者 R6、 R7 连接成环、 与同 R6、 R7 相连的 N 构成哌嗪基或取代哌嗪基， 所述取代哌嗪基上的取 代基为 4- 甲基或 4- 乙基 ；
式 (A) 中， R1 ～ R5 各自独立为 H、 甲基、 氟、 氯或甲氧基。
相 关 的 合 成 方 法， 可 参 照 中 国 专 利 CN102010366A 及 在 Bioorg.Med.Chem. Lett.19(2)， 516-519 上公开的内容。具体的， 所述方法推荐按照以下步骤进行 ：
(1) 在甲苯溶剂中， 在催化剂 A 存在下， 将式 (IX) 所示的 4- 取代苯甲酸用酰氯化 试剂 A 在 60 ～ 100℃温度下 ( 优选 80℃ ) 进行酰氯化反应， 通常反应 3-8 小时 ； 反应结束 后蒸除溶剂， 得到如式 (IV) 所示的 4- 取代苯甲酰氯， 用有机溶剂 A 溶解， 得到酰氯溶液 A 待用 ；
式 (IX) 中， R 为氟、 氯或硝基 ；
所述催化剂 A 为 ： DMF、 吡啶或 N， N- 二甲基苯胺 ；
所述酰氯化试剂 A 为 ： 氯化亚砜、 三氯氧磷或五氯化磷 ；
所述有机溶剂 A 为 ： 四氢呋喃、 丁酮或甲苯 ；
所述 4- 取代苯甲酸与酰氯化试剂 A 的物质的量之比为 1 ∶ 1 ～ 3， 优选 1 ∶ 2。
(2) 将如式 (III) 所示的二氟苯水杨酸 ( 二氟尼柳 ) 用有机溶剂 B 溶解， 加入有机 胺 A， 然后加入步骤 (1) 制得的酰氯溶液 A， 室温下进行酯化反应， 通常反应 6-16 小时， 反应
结束后反应液 a 分离处理式 (V) 所示的得到 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 ；
所述有机胺 A 为 ： 三乙胺或吡啶 ；
所述有机溶剂 B 为 ： 四氢呋喃、 丁酮或甲苯 ；
所述如式 (III) 所示的二氟苯水杨酸、 酰氯溶液 A 中的 4- 取代苯甲酰氯的物质的 量之比为 1 ∶ 1 ～ 1.5。酰氯溶液 A 中的 4- 取代苯甲酰氯的物质的量以 4- 取代苯甲酸的 物质的量来计量。
所述如式 (III) 所示的二氟苯水杨酸、 有机胺 A 的物质的量之比为 1 ∶ 1 ～ 1.2。
所述反应液 a 分离处理的方法为 ： 反应结束后， 反应液 a 过滤， 向滤液中加入稀盐 酸， 搅拌、 结晶， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤， 干燥， 得到式 (V) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨 酸。
(3) 在甲苯溶剂中， 在催化剂 B 存在下， 将步骤 (2) 制得的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯 水杨酸用酰氯化试剂 B 在 60 ～ 100℃温度下 ( 优选 80℃ ) 进行酰氯化反应， 通常反应 3 ～ 10 小时 ； 反应结束后蒸除溶剂， 得到式 (VI) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰氯， 用有 机溶剂 C 溶解， 得到酰氯溶液 B 待用 ；
所述催化剂 B 为 ： DMF、 吡啶或 N， N- 二甲基苯胺 ；
所述酰氯化试剂 B 为 ： 氯化亚砜、 三氯氧磷或五氯化磷 ；
所述有机溶剂 C 为 ： 四氢呋喃、 丙酮、 丁酮或甲苯 ；
所述 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酸、 酰氯化试剂 B 的物质的量之比为 1 ∶ 1 ～ 3， 优选 1 ∶ 2。
(4) 将式 (VIII) 所示胺类化合物加入到有机溶剂 D 中， 然后加入步骤 (3) 制得的 酰氯溶液 B， 室温下进行缩合反应， 反应结束后反应液 b 分离处理得到式 (II) 所示的 (4- 取 代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物。
所述有机溶剂 D 为 ： 四氢呋喃、 丙酮、 丁酮或甲苯 ；
所述酰氯溶液 B 中的式 (VI) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰氯与式 (VIII) 所示胺类化合物的物质的量之比为 1 ∶ 2 ～ 2.2。 所述酰氯溶液 B 中的式 (VI) 所示的 (4- 取 代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰氯的物质的量以 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酸的物质的量来计量。
所述反应液 b 分离处理的方法为 ： 反应结束后， 反应液 b 过滤， 向滤液加水， 搅拌、 结晶， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤后用丁酮重结晶， 得式 (II) 所示的 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨 酰胺类化合物。
经测试， 本发明 (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑 制宫颈癌细胞的生长， 可用于制备抗肿瘤药物应用于宫颈癌的治疗。
本发明的有益效果主要体现在 ： (1) 提供了一种新的、 具有明显抗肿瘤活性的抗 宫颈癌药物， 为新药筛选提供研究基础， 具有重大应用前景 ； (2) 化合物制备流程简单， 利 于产业化生产。 ( 四 ) 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述， 但本发明的保护范围并不仅限于 此：
实施例 1 ： 制备 (4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-1)将 14.0g(0.1mol)4- 氟苯甲酸、 24.0g(0.2mol) 二氯亚砜、 60ml 甲苯和 0.2ml 二甲 基甲酰胺 (DMF) 加入烧瓶中， 80℃ ( 未校正 ) 反应 6h。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜， 得 黄色液体， 用 20ml 四氢呋喃溶解， 制得 4- 氟苯甲酰氯 (IV-1) 溶液， 备用。
依次将 25.0g(0.1mol) 二氟尼柳、 60ml 四氢呋喃 (THF)、 加入 8.0g(0.1mol) 吡啶 加入反应瓶中 ； 冰浴下， 加入制备的全部 4- 氟苯甲酰氯溶液， 常温反应 10h ； 过滤， 向滤液中 加入 150ml(lmol/L) 稀盐酸， 搅拌、 结晶， 过滤， 用 20mL 乙醇洗涤， 干燥， 得到 (4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-1) 粗品， 收率 ： 59.9％ ； 熔点 ： 207-209℃ ( 未校正 )( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.25(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.45(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.47(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.51(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.71(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.87(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.10(s， 1H， 2-H)， 8.22(d d， 2H， J＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 13.26(s， 1H， -COOH)。
实施例 2 ： 制备 (4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-2)分别以 0.12mol 4- 氯苯甲酸、 0.24mol 二氯亚砜代替实施例 1 中的 4- 氟苯甲酸、 二氯亚砜， 其他操作同实施例 1， 收率 70.2％ ； 熔点 ： 223-228℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.25(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.45(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.51(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.71(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.71(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.86(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.10(s， 1H， 2-H)， 8.15(d， 2H， J＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 13.40(s， 1H， -COOH)。
实施例 3 ： 制备 (4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-3)
以 0.12mo14- 硝基苯甲酸代替实施例 2 中的 4- 氯苯甲酸， 其他操作同实施例 2， 收 率 93.1％ ； 熔点 ： 214-219℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.26(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.44(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.72(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.89(d， 1H， J ＝ 9.0Hz， 6-H)， 8.13(s， 1H， 2-H)， 8.39(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 8.45(d， 2H， J＝
9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 13.36(s， 1H， -COOH) ；
实施例 4 ： 制备 N- 苯基 -(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-1)
将 5.6g(0.015mol)(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-1) 粗品、 3.6g(0.03mol) 二氯亚 砜、 50ml 甲苯和 0.1ml DMF 投入反应瓶中， 80℃ ( 未校正 ) 反应 6 小时。减压蒸去溶剂及剩 余的二氯亚砜， 得淡黄色固体， 用 40ml 丙酮溶解， 制得 (4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰氯 (VI-1) 溶液， 备用。
冰浴下， 将 2.8g(0.03mol) 苯胺 /10ml 丙酮的混合液加入到已制的 (4- 氟苯甲 酰 ) 氟苯水杨酰氯 (VI-1) 溶液中， 常温反应 10h ； 过滤， 向滤液加入 100ml 水， 搅拌、 结晶， 过滤， 乙醇洗涤， 丁酮重结晶， 得白色 N- 苯基 -(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺固体 (I-1)， 收 率 64.2％ ； 熔点 ： 158-161℃ ( 未校正 )。
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.01(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.12(t， 1H， J ＝ 7.5Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.22(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.30(t， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.48(d， 2H， J＝ 7.0Hz， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.73(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6-H)， 8.05(s， 1H， 2-H)， 8.08(s， 1H， -NH)， 8.27(d d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 5 ： 制备 N-(2- 甲基苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-2)
11
以 0.03mol 2- 甲 基 苯 胺 代 替 实 施 例 4 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 4， 收率 72.5％ ； 熔点 ： 177-181℃ ( 未校正 )。
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 2.17(s， 3H， -CH3)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.09(t， 1H， J ＝ 7.0Hz， 4″′ -H)， 7.16(d， 1H， J ＝ 7.5Hz， 3″′ -H)， 7.20(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.21(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.72(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.78(s， 1H， -NH)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6″′ -H)， 8.03(s， 1H， 2-H)， 8.25(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 6 ： 制备 N-(3- 甲基苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-3)11
以 0.03mol 3- 甲 基 苯 胺 代 替 实 施 例 4 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 4， 收率 59.4％ ； 熔点 ： 148-151℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， CDCl 3， δ ppm) ： 2.30(s ， 3H ， -CH 3) ， 6.93(d ， 1H ， J ＝ 7.0Hz ， 4″′ -H)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.17(t， 1H， J＝ 7.5Hz， 5″′ -H)， 7.22(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.23(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6″′ -H)， 7.31(s， 1H， 2 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ′ -H)， 7.72(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.05(s， 1H， 2-H)， 8.05(s， 1H， -NH)， 8.27(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 7 ： 制备 N-(4- 甲基苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-4)
以 0.03mol 4- 甲 基 苯 胺 代 替 实 施 例 4 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 4， 收率 66.7％ ； 熔点 ： 178-181℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 2.31(s， 3H， -CH3)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.10(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.21(t， 2H， J＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.35(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.37(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6′ -H)， 7.71(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.03(s， 1H， -NH)， 8.04(s， 1H， 2-H)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 8 ： 制备 N-(4- 氟苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-5)
以 0.03mol 4- 氟苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 58.7％； 熔点 ： 172-176℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 6.99(t， 2H， J
＝ 9.0Hz， 3 ″′， 5 ″′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ′ -H)， 7.23(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5″ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.43(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.73(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.04(s， 1H， 2-H)， 8.04(s， 1H， -NH)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 9 ： 制备 N-(2- 氯苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-6)
以 0.03mol 2- 氯苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 93.1％； 熔点 ： 157-159℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.01(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.06(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.20(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 7.33(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3″′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.12(s， 1H， 2-H)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 8.48(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6″′ -H)， 8.59(s， 1H， -NH)。
实施例 10 ： 制备 N-(3- 氯苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-7)以 0.03mol 3- 氯苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 69.4％； 熔点 ： 173-175℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.97(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3 ′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ′ -H)， 7.08(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.21(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ″ ′ -H)， 7.24(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6′ -H)， 7.59(s， 1H， 2″′ -H)， 7.74(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.04(s， 1H， 2-H)， 8.12(s， 1H， -NH)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 11 ： 制备 N-(4- 氯苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-8)
1以 0.03mol 4- 氯苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 72.2％； 熔点 ： 194-198℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.97(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3 ′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ′ -H)， 7.23(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.26(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″ ′， 5″′ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.43(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ′ -H)， 7.73(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.03(s， 1H， 2-H)， 8.09(s， 1H， -NH)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 12 ： 制备 N-(2- 甲氧基苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-9)
以 0.03mol 2- 甲氧基苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 69.4％ ； 熔点 ： 142-145℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 3.60(s， 3H， -OCH3)， 6.82(d 1H， J ＝ 8.0Hz， 3″′ -H)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.03(t， 1H， J＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 7.06(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4″′ -H)， 7.20(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.50(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.72(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.14(s， 1H， 2-H)， 8.28(t， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2 ″， 6 ″ -H)， 8.51(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ″′ -H)， 8.76(s， 1H， -NH)。
实施例 13 ： 制备 N-(4- 甲氧基苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-10)
以 0.03mol 4- 甲氧基苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 84.7％ ； 熔点 ： 189-192℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 3.78(s， 3H， -OCH3)， 6.83(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″′，
5″′ -H)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5′ -H)， 7.22(t， 2H， J＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.37(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.71(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.99(s， 1H， -NH)， 8.03(s， 1H， 2-H)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 14 ： 制备 N-(2， 4- 二氟苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-11)
以 0.03mol 2， 4- 二氟苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 84.8％ ； 熔点 ： 184-187℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.82(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3″′ -H)， 6.89(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5″′ -H)， 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.23(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.50(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.15(s， 1H， 2-H)， 8.27(d d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2 ″， 6 ″ -H)， 8.39(s， 1H， -NH)， 8.39(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6″′ -H)。
实施例 15 ： 制备 N-(2， 5- 二氯苯基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-12)以 0.03mol 2， 5- 二氯苯胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 75.3％ ； 熔点 ： 176-178℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.03(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.04(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.21(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.24(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.11(s， 1H， 2-H)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″， 6″ -H)， 8.60(s， 1H， -NH)， 8.61(s， 1H， 6″′ -H)。
实施例 16 ： 制备 N- 苯基 -(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-13)
以 0.015mol(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-2) 粗品代替实施例 4 中的 (4- 氟苯 甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-1) 粗品， 其他操作同实施例 4， 收率 55.9％ ； 熔点 ： 154-157℃ ( 未校 正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 7.06(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3′ -H)， 7.27(t， 1H， J＝ 8.0Hz， 4″′ -H)， 7.29(t， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5′ -H)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.62(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3″， 5″ -H)， 7.67(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.82(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6-H)， 7.89(s， 1H， 2-H)， 8.11(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.51(s， 1H， -NH)。
实施例 17 ： 制备 N-(2- 甲基苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-14)
以 0.03mol 2- 甲基苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 85.1％ ； 熔点 ： 168-171℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 2.18(s， 3H， -CH3)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.10(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4″′ -H)， 7.17(d， 1H， J ＝ 7.5Hz， 3″′ -H)， 7.21(t， 1H， J ＝ 7.5Hz， 5″′ -H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.50(q， 1H， J＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.50(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.72(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.76(s， 1H， -NH)， 7.82(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6″′ -H)， 8.02(s， 1H， 2-H)， 8.15(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 18 ： 制备 N-(3- 甲基苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-15)
以 0.03mol 3- 甲基苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 58.6％ ； 熔点 ： 160-164℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， DMSO ， δ ppm) ： 2.24(s ， 3H ， -CH 3) ， 6.88(d ， 1H ， J ＝ 7.5Hz ， 4″′ -H)， 7.17(t， 1H， J ＝ 7.5Hz， 5″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.40(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.43(s， 1H， 2 ″ ′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.56(d， 1H， J＝ 8.5Hz， 6 ″ ′ -H)， 7.67(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.77(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.81(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.87(s， 1H， 2-H)， 8.12(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″， 6 ″ -H)，
10.42(s， 1H， -NH)。
实施例 19 ： 制备 N-(4- 甲基苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-16)
以 0.03mol 4- 甲基苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 66.9％ ； 熔点 ： 176-179℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 2.24(s， 3H， -CH3)， 7.09(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.45(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.50(d， 2H， J＝ 8.0Hz， 3″， 5″ -H)， 7.56(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.67(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.77(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.80(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.87(s， 1H， 2-H)， 8.11(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.41(s， 1H， -NH)。
实施例 20 ： 制备 N-(4- 氟苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-17)以 0.03mol 4- 氟 苯 胺 代 替 实 施 例 16 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 16， 收率 63.9％ ； 熔点 ： 162-166℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 6.99(t， 2H， J＝ 8.5Hz， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -H)， 7.01(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.43(d d， 2H， J1 ＝ 8.5Hz， J2 ＝ 4.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 9.0Hz， 6′ -H)， 7.52(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.72(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.02(s， 1H， -NH)， 8.02(s， 1H， 2-H)， 8.17(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 21 ： 制备 N-(2- 氯苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-18)以 0.03mol 2- 氯 苯 胺 代 替 实 施 例 16 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 16， 收率 68.2％ ； 熔点 ： 143-147℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ：
18CN 102614199 A
1说明书15/29 页H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.06(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ″ ′ -H)， 7.34(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.50(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.50(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.11(s， 1H， 2-H)， 8.17(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″， 6 ″ -H)， 8.47(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ″ ′ -H)， 8.56(s， 1H， -NH)。
实施例 22 ： 制备 N-(3- 氯苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-19)
以 0.03mol 3- 氯 苯 胺 代 替 实 施 例 16 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 16， 收率 53.5％ ； 熔点 ： 171-174℃ ( 未校正 )。
H 核磁共振图谱分析如下 ：
HNMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.02(t， 1H， J＝ 8.0Hz， 5 ′ -H)， 7.09(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.21(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ″ ′ -H)， 7.31(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ″ ′ -H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 9.0Hz， 6′ -H)， 7.54(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.59(s， 1H， 2″′ -H)， 7.74(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.03(s， 1H， 2-H)， 8.07(s， 1H， -NH)， 8.17(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 23 ： 制备 N-(4- 氯苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-20)11
以 0.03mol 3- 氯 苯 胺 代 替 实 施 例 16 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 16， 收率 68.2％ ； 熔点 ： 207-210℃ ( 未校正 )。
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.97(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.02(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.26(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.43(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -H)， 7.48(q， 1H， J ＝ 9.0Hz， 6 ′ -H)， 7.53(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.73(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.02(s， 1H， 2-H)， 8.06(s， 1H， -NH)， 8.16(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 24 ： 制备 N-(2- 甲氧基苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-21)11
以 0.03mol 2- 甲氧基苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 67.5％ ； 熔点 ： 146-149℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， DMSO ， δ ppm) ： 3.64(s ， 3H ， -OCH 3) ， 6.91(t ， 1H ， J ＝ 8.0Hz ， 5 ″′ -H)， 7.01(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3 ″′ -H)， 7.12(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4 ″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.56(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.69(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.77(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.79(d， 1H， J ＝ 9.0Hz， 6 ″ ′ -H)， 7.81(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.96(s， 1H， 2-H)， 8.15(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″， 6″ -H)， 9.57(s， 1H， -NH)。
实施例 25 ： 制备 N-(4- 甲氧基苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-22)
以 0.03mol 4- 甲氧基苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 70.2％ ； 熔点 ： 178-181℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 3.71(s， 3H， -OCH3)， 6.86(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.52(d， 2H， J＝ 8.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.56(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.67(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.77(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.82(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.89(s， 1H， 2-H)， 8.12(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.36(s， 1H， -NH)。
实施例 26 ： 制备 N-(2， 4- 二氟苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-23)
以 0.03mol 2， 4- 二氟苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 73.3％ ； 熔点 ： 204-206℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.83(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3″′ -H)， 6.89(t， 1H， J＝
9.0Hz， 5″′ -H)， 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.53(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.14(s， 1H， 2-H)， 8.18(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 8.36(s， 1H， -NH)， 8.38(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6″′ -H)。
实施例 27 ： 制备 N-(2， 5- 二氯苯基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-24)
以 0.03mol 2， 5- 二氯苯胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 75.0％ ； 熔点 ： 166-169℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.02(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.04(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.25(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″ ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.51(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5 ″ -H)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.10(s， 1H， 2-H)， 8.17(d m， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″， 6″ -H)， 8.57(s， 1H， -NH)， 8.60(s， 1H， 6″′ -H)。
实施例 28 ： 制备 N- 苯基 -(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-25)以 0.015mol(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-3) 粗品代替实施例 4 中的 (4- 氟苯 甲酰 ) 氟苯水杨酸 (V-1) 粗品， 其他操作同实施例 4， 收率 74.5％ ； 熔点 ： 215-217℃ ( 未校 正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.05(t， 1H， J ＝ 7.5Hz， 4″′ -H)， 7.28(t， 1H， J＝ 8.0Hz， 3′ -H)， 7.28(t， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.45(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.61(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.61(d， 2H， J ＝ 7.5Hz， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -H)， 7.78(q， 1H， J＝ 9.0Hz， 6′ -H)， 7.84(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6-H)， 7.92(s， 1H， 2-H)， 8.34(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.40(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.52(s， 1H， -NH)。
实施例 29 ： 制备 N-(2- 甲基苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-26)
以 0.03mol 2- 甲基苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 66.0％ ； 熔点 ： 172-175℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， DMSO ， δ ppm) ： 2.14(s ， 3H ， -CH 3) ， 7.12(t ， 1H ， J ＝ 7.0Hz ， 4 ″′ -H)， 7.15(t， 1H， J ＝ 7.0Hz， 5 ″′ -H)， 7.20(d， 1H， J ＝ 7.0Hz， 3 ″′ -H)， 7.23(d， 1H， J ＝ 7.0Hz， 6″′ -H)， 7.30(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.47(t， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5′ -H)， 7.60(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.79(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.98(s， 1H， 2-H)， 8.35(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.43(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 10.07(s， 1H， -NH)。
实施例 30 ： 制备 N-(3- 甲基苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-27)
以 0.03mol 3- 甲基苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 86.1％ ； 熔点 ： 202-204℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， DMSO ， δ ppm) ： 2.23(s ， 3H ， -CH 3) ， 6.87(d ， 1H ， J ＝ 7.5Hz ， 4″′ -H)， 7.16(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.39(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ″′ -H)， 7.43(s， 1H， 2 ″′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5 ′ -H)， 7.60(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.90(s， 1H， J ＝ 8.5Hz， 2 ″， 6 ″ -H)， 10.44(s， 2-H)， 8.34(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 8.40(d， 2H， 1H， -NH)。
实施例 31 ： 制备 N-(4- 甲基苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-28)以 0.03mol 4- 甲基苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 58.3％ ； 熔点 ： 169-172℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ：
22CN 102614199 A
1说明书19/29 页H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 2.23(s， 3H， -CH3)， 7.08(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3″′， 5 ″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5 ′ -H)， 7.49(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.60(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.90(s， 1H， 2-H)， 8.34(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 8.40(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.44(s， 1H， -NH)。
实施例 32 ： 制备 N-(4- 氟苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-29)
以 0.03mol 4- 氟 苯 胺 代 替 实 施 例 28 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 28， 收率 57.9％ ； 熔点 ： 182-186℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.14(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.29(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.47(t， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5′ -H)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.64(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.85(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.93(s， 1H， 2-H)， 8.34(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 8.41(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2 ″， 6″ -H)， 10.59(s， 1H， -NH)。
实施例 33 ： 制备 N-(2- 氯苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-30)
1以 0.03mol 2- 氯 苯 胺 代 替 实 施 例 28 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 28， 收率 74.7％ ； 熔点 ： 134-137℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.25(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4″′ -H)， 7.30(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.34(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 7.47(t， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5′ -H)， 7.49(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3″′ -H)， 7.49(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6″′ -H)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.79(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.86(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.00(s， 1H， 2-H)， 8.37(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 8.42(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.29(s， 1H， -NH)。
实施例 34 ： 制备 N-(3- 氯苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-31)
以 0.03mol 3- 氯 苯 胺 代 替 实 施 例 28 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 28， 收率 68.2％ ； 熔点 ： 226-228℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.13(d， 1H， J ＝ 7.5Hz， 4″′ -H)， 7.29(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.33(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 7.47(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.54(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6″′ -H)， 7.63(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.77(s， 1H， 2″′ -H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.86(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.94(s， 1H， 2-H)， 8.35(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.41(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 10.71(s， 1H， -NH)。
实施例 35 ： 制备 N-(4- 氯苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-32)
以 0.03mol 4- 氯 苯 胺 代 替 实 施 例 28 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 28， 收率 72.1％ ； 熔点 ： 183-187℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.35(d， 2H， J＝ 9.0Hz， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.61(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.65(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.84(d， 1H， J＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.92(s， 1H， 2-H)， 8.33(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.40(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 10.66(s， 1H， -NH)。
实施例 36 ： 制备 N-(2- 甲氧基苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-33)
以 0.03mol 2- 甲氧基苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 87.1％ ； 熔点 ： 184-189℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， DMSO ， δ ppm) ： 3.65(s ， 3H ， -OCH 3) ， 6.90(t ， 1H ， J ＝ 8.0Hz ，
5″′ -H)， 7.00(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3″′ -H)， 7.12(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.61(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.74(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ″′ -H)， 7.78(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.98(s， 1H， 2-H)， 8.37(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.42(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 9.63(s， 1H， -NH)。
实施例 37 ： 制备 N-(4- 甲氧基苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-34)
以 0.03mol 4- 甲氧基苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 60.8％ ； 熔点 ： 183-185℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 3.70(s， 3H， -OCH3)， 6.86(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″′， 5 ″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.46(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.52(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.60(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.79(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.83(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.90(s， 1H， 2-H)， 8.35(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.41(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.39(s， 1H， -NH)。
实施例 38 ： 制备 N-(2， 4- 二氟苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-35)
1以 0.03mol 2， 4- 二氟苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 57.1％ ； 熔点 ： 206-209℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 6.84(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3″′ -H)， 6.88(t， 1H， J＝ 8.0Hz， 5″′ -H)， 6.99(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.03(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.41(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.49(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.77(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.07(s， 1H， 2-H)， 8.13(s， 1H， -NH)， 8.32(q， 1H， J ＝ 9.0Hz， 6″′ -H)， 8.39(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.42(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 39 ： 制备 N-(2， 5- 二氯苯基 )-(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (I-36)
1以 0.03mo12， 5- 二氯苯胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 50.3％ ； 熔点 ： 177-179℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.30(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.33(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 4 ″ ′ -H)， 7.47(t， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5 ′ -H)， 7.53(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″ ′ -H)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.63(s， 1H， 6 ″ ′ -H)， 7.77(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.86(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.00(s， 1H， 2-H)， 8.36(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 8.42(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 10.39(s， 1H， -NH) ；
实施例 40 ： 制备 N- 苄基 -(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-1)
以 0.03mol 苄胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 42.0％； 熔点 ： 179-183℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 4.53(d， 2H， J ＝ 5.5Hz， -CH2)， 6.58(s， 1H， -NH)， 6.95(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.00(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.13(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.17(d， 2H， J ＝ 4.5Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.17(t， 2H， J ＝ 4.5Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.20(m， 1H， 4 ″ ′ -H)， 7.29(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.47(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.67(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.01(s， 1H， 2-H)， 8.08(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 41 ： 制备 N- 环己基 -(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-2)
以 0.03mol 环己胺代替实施例 4 中的苯胺， 其他操作同实施例 4， 收率 41.2％ ； 熔 点： 178-181℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 0.99(m， 1H， 5″′ -CH2)， 1.02(m， 1H， 3″′ -CH2)， 1.09(m， 1H， 4 ″ ′ -CH2)， 1.30(m， 1H， 5 ″ ′ -CH2)， 1.33(m， 1H， 3 ″ ′ -CH2)， 1.55(m， 1H， 4 ″ ′ -CH2)， 1.59(m， 1H， 6 ″ ′ -CH2)， 1.62(m， 1H， 2 ″ ′ -CH2)， 1.82(m， 1H， 6 ″ ′ -CH2)，
1.84(m， 1H， 2″′ -CH2)， 3.88(m， 1H， 1″′ -CH)， 6.12(d， 1H， J ＝ 6.0Hz， -NH)， 6.95(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.00(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.24(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.29(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.46(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.65(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.89(s， 1H， 2-H)， 8.26(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 42 ： 制备 N- 苄基 -(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-3)
以 0.03mol 苄胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 85.1％ ； 熔 点： 186-189℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 4.52(d， 2H， J ＝ 6.5Hz， -CH2)， 6.56(s， 1H， -NH)， 6.96(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.00(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.16(t， 2H， J ＝ 7.5Hz， 3″′， 5″′ -H)， 7.16(d， 2H， J ＝ 6.0Hz， 2″′， 6″′ -H)， 7.22(m， 1H， 4″′ -H)， 7.29(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.42(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.46(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.67(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.98(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)， 8.00(s， 1H， 2-H)。
实施例 43 ： 制备 N- 环己基 -(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-4)
以 0.03mol 环己胺代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 73.8％ ； 熔点 ： 187-191℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 1.01(m， 2H， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -CH2)， 1.10(m， 1H， 4 ″ ′ -CH2)， 1.33(m， 2H， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -CH2)， 1.57(m， 1H， 4 ″ ′ -CH2)， 1.60(m， 2H， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -CH2)， 1.83(m， 2H， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -CH2)， 3.88(m， 1H， 1 ″ ′ -CH)， 6.10(d， 1H， J＝ 8.0Hz， -NH)， 6.95(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 6.99(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.29(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.46(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.54(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.65(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6-H)， 7.88(s， 1H， 2-H)， 8.17(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 44 ： 制备 N-(4- 甲基哌嗪基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-5)
以 0.03molN- 甲基哌嗪代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 47.9％ ； 熔点 ： 142-144℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， CDCl 3， δ ppm) ： 2.26(s ， 3H ， -CH 3) ， 2.41(br ， 4H ， 3 ″ ′， 5″′ -CH2)， 3.42(br， 2H， 2″′， 6″′ -CH2)， 3.75(br， 2H， 2″′， 6″′ -CH2)， 6.96(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.00(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.42(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.43(q， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6′ -H)， 7.51(s， 1H， 2-H)， 7.51(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.13(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 45 ： 制备 N-(4- 乙基哌嗪基 )-(4- 氯苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-6)
以 0.03molN- 乙基哌嗪代替实施例 16 中的苯胺， 其他操作同实施例 16， 收率 46.8％ ； 熔点 ： 130-133℃ ( 未校正 )。
H 核磁共振图谱分析如下 ：
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 1.51(t， 3H， J ＝ 5.5Hz， -CH3)， 2.52(br， 1H， 5 ″ ′ -CH2)， 3.08(br， 2H， -CH2)， 3.08(br， 1H， 3 ″ ′ -CH2)， 3.37(br， 1H， 5 ″ ′ -CH2)， 3.47(br， 1H， 3″′ -CH2)， 3.79(br， 1H， 6″′ -CH2)， 4.09(br， 1H， 2″′ -CH2)， 4.24(br， 1H， 6 ″ ′ -CH2)， 4.72(br， 1H， 2 ″ ′ -CH2)， 6.98(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.02(t， 1H， J＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.42(q， 1H， J ＝ 8.0Hz， 6 ′ -H)， 7.48(s， 1H， 2-H)， 7.54(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 3 ″， 5 ″ -H)， 7.67(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.11(d， 2H， J＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 46 ： 制备 N- 苄基 -(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-7)11
以 0.03mol 苄胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 53.6％ ； 熔 点： 215-217℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， DMSO ， δ ppm) ： 4.37(d ， 2H ， J ＝ 6.0Hz ， -CH 2) ， 7.18(m ， 1H ， 4 ″ ′ -H)， 7.22(t， 2H， J ＝ 6.0Hz， 3 ″ ′， 5 ″ ′ -H)， 7.23(d， 2H， J ＝ 6.0Hz， 2 ″ ′， 6″′ -H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.45(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.55(d， 1H， J＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.75(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.78(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 7.83(s， 1H， 2-H)， 8.29(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.40(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 9.12(t， 1H， J＝ 6.0Hz， -NH)。
实施例 47 ： 制备 N- 环己基 -(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-8)以 0.03mol 环己胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 46.1％ ； 熔点 ： 188-192℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 1.06(br， 1H， 4 ″ ′ -CH2)， 1.16(br， 2H， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -CH2)， 1.21(br， 2H， 2 ″ ′， 6 ″ ′ -CH2)， 1.53(br， 1H， 4 ″ ′ -CH2)， 1.63(br， 2H， 3 ″′， 5 ″′ -CH2)， 1.69(br， 2H， 3 ″′， 5 ″′ -CH2)， 3.59(br， 1H， 1 ″′ -CH)， 7.27(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.44(t， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5′ -H)， 7.51(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.72(s， 1H， 2-H)， 7.73(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.75(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.35(d， 1H， J＝ 8.5Hz， -NH)， 8.35(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 8.45(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 48 ： 制备 N- 正丙基 -(4- 硝基苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-9)以 0.03mol 正丙胺代替实施例 28 中的苯胺， 其他操作同实施例 28， 收率 62.5％ ； 熔点 ： 147-150℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 0.79(t， 3H， J ＝ 7.0Hz， -CH3)， 1.39(m， 2H， -CH2)， 3.09(q， 2H， J ＝ 6.0Hz， -CH2)， 7.27(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′ -H)， 7.45(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5 ′ -H)， 7.53(d， 1H， J ＝ 9.0Hz， 5-H)， 7.74(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.75(s， 1H， 2-H)， 7.76(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.35(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3″， 5″ -H)， 8.45(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2″， 6″ -H)， 8.55(t， 1H， J ＝ 6.0Hz， -NH)。
实施例 49 ： 制备 N-(4- 甲基哌嗪基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-10)以 0.03mol N- 甲 基 哌 嗪 代 替 实 施 例 4 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 4， 收率 22.1％ ； 熔点 ： 127-129℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz ， CDCl 3， δ ppm) ： 2.25(s ， 3H ， -CH 3) ， 2.42(br ， 4H ， 3 ″ ′， 5″′ -CH2)， 3.42(br， 2H， 2″′， 6″′ -CH2)， 3.74(br， 2H， 2″′， 6″′ -CH2)， 6.96(t， 1H，
J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 7.00(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.21(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5″ -H)， 7.42(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 5-H)， 7.45(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6′ -H)， 7.51(s， 1H， 2-H)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.22(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 50 ： 制备 N-(4- 乙基哌嗪基 )-(4- 氟苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺 (II-11)
以 0.03mol N- 乙 基 哌 嗪 代 替 实 施 例 4 中 的 苯 胺， 其 他 操 作 同 实 施 例 4， 收率 35.7％ ； 熔点 ： 122-124℃ ( 未校正 )。 1
H 核磁共振图谱分析如下 ： 1
H NMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 1.05(s， 3H， -CH3)， 2.34(br， 2H， -CH2)， 2.34(br， 4H， 3 ″′， 5 ″′ -CH2)， 3.41(br， 2H， 2 ″′， 6 ″′ -CH2)， 3.76(br， 2H， 2 ″′， 6 ″′ -CH2)， 6.95(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 3′ -H)， 6.99(t， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5′ -H)， 7.21(t， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3″， 5 ″ -H)， 7.42(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 5-H)， 7.44(q， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6 ′ -H)， 7.51(s， 1H， 2-H)， 7.62(d， 1H， J ＝ 8.5Hz， 6-H)， 8.22(d d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2″， 6″ -H)。
实施例 51 ～ 98 ： (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物抗宫颈癌活性测试
体外抗宫颈癌活性测试 ( 注 ： 本测试方法， 称为 MTT 法， 为一成熟的方法。)
A. 原理 ： 活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰 (MTT) 还原为水不溶 性的蓝紫色结晶甲瓒 (Formazan) 并沉积在细胞中， 而死细胞无此功能。 二甲基亚砜 (DMSO) 能溶解细胞中的甲瓒， 用酶联免疫检测仪在 490nm 波长处测定甲瓒吸光值， 可间接反映细 胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内， MTT 结晶形成的量与细胞数成正比。
B. 细胞 ： 子宫颈癌细胞株 (Hela， 购自中国科学院上海生命科学研究院 )
C. 实验步骤
1) 样品的制备 ： 取实施例 4 ～ 50 所制备的化合物 I-1 ～ I-36、 II-1 ～ II-11 和 顺铂 ( 对照样品 )， 每 1mg 样品用 20μLDMSO 溶解， 再取 2μL 用 1000μL 培养液 ( 见下面步 骤 (2) 细胞的培育中培养液的配制 ) 稀释， 配成 100μg/mL 的样品液， 再用培养液连续稀释 至使用浓度 10μg/mL 和 1μg/mL。
5mg/mLMTT 的配制 ： 用生理盐水配置 MTT 溶液， 浓度为 5mg/mL。
2) 细胞的培养
培养液的配制 ： 每 1000mLDMEM 培养液 (Gibco 公司 ) 中含 80 万单位青霉素、 1.0g 链霉素、 10％灭活小牛血清。
细胞的培养 ： 将肿瘤细胞 Hela 接种于培养液中， 置 37℃ ( 未校正 )、 5％ CO2 培养 箱中培养， 3 ～ 5d 传代。
3) 测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用乙二胺四乙酸 (EDTA)- 胰酶消化液 (0.25％胰酶， 0.02％ EDTA， 用 Hank’ s 6 加到 96 孔细胞培养板中， 每 缓冲液配置 ) 消化， 并用培养液稀释成细胞浓度为 1×10 /mL， 孔 100μL， 置 37℃ ( 未校正 )、 5％ CO2 培养箱中培养 24h 后， 倾去培养液， 加入用培养液稀
释的样品， 每孔 200μL， 每个浓度加 3 孔， 置 37℃ ( 未校正 )、 5％ CO2 培养箱中培养， 72h 后 在细胞培养孔中加入 5mg/mL 的 MTT， 每孔 10μL， 置 37℃ ( 未校正 ) 孵育 3h， 加入 DMSO， 每 孔 150μL， 用振荡器 ( 海门麒麟医疗仪器厂， QL-9001) 振荡， 使甲瓒完全溶解， 用酶联免疫 检测仪 ( 美国 BIO-RAD 公司， 680 型 ) 在 490nm 波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对 照样品及同样浓度 DMSO 的培养液培养的细胞作为空白对照， 按照公式 (1) 计算样品对肿瘤 细胞生长的抑制率， 以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率， 用 SPSS 软件 ( 购自美国 SPSS 公司 ) 计算各样品的半数抑制浓度 (IC50)， 结果如表 3 所示 ：
计算公式 ： 抑制率 (％ ) ＝ (OD 空白 -OD 样品 )/OD 空白 ×100％公式 (1)
表3： (4- 取代苯甲酰 ) 氟苯水杨酰胺类化合物对 Hela 的 IC50(mg/L)
实施例 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 化合物 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9 I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 IC50mg/L 6.58 10.59 19.32 35.87 1.47 9.79 4.34 20.33 68.08 46.72 28.42 0.34 9.62 7.12 4.18 12.37 4.17 评价 有效 弱效 弱效 弱效 有效 有效 有效 弱效 无效 弱效 弱效 显著 有效 有效 有效 弱效 有效31CN 102614199 A 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 I-23 I-24 I-25 I-26 I-27 I-28 I-29 I-30 I-31 I-32 I-33 I-34 I-35 I-36 II-1 II-2 II-3 II-4 II-5说明书6.79 0.45 3.54 31.54 12.45 49.10 0.79 1.16 2.82 6.72 11.16 1.25 4.36 1.01 2.56 30.64 11.25 21.99 0.51 33.22 10.55 4.18 13.89 24.73 有效 显著 有效 弱效 弱效 弱效 显著 有效 有效 有效 弱效 有效 有效 有效 有效 弱效 弱效 弱效 显著 弱效 弱效 有效 弱效 弱效28/29 页32CN 102614199 A 92 93 94 95 96 97 98
II-6 II-7 II-8 II-9 II-10 II-11 顺铂说明书13.79 ＞ 100 6.69 12.09 40.74 26.47 0.66 弱效 无效 有效 弱效 弱效 弱效 显著29/29 页从表 3 中可以看出， 按照抗癌活性的评价标准， 化合物 I-12、 I-19、 I-24 和 I-36 具 有显著的抗 Hela 宫颈癌细胞活性， 化合物 I-1、 I-5 ～ I-7、 I-13 ～ I-15、 I-17、 I-18、 I-20、 I-25 ～ I-27、 I-29 ～ I-32、 II-3 和 II-8 具有较好的抗 Hela 宫颈癌细胞活性， 化合物 I-2 ～ I-4、 I-8、 I-10、 I-11、 I-16、 I-21 ～ I-23、 I-28、 I-33 ～ I-35、 II-1、 II-2、 II-4 ～ II-6 和 II-9 ～ II-11 具有一定的抗 Hela 宫颈癌细胞活性。33