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1、(10)申请公布号 CN 102614129 A (43)申请公布日 2012.08.01 CN 102614129 A *CN102614129A* (21)申请号 201210109936.9 (22)申请日 2012.04.16 A61K 9/14(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 武汉回盛生物科技有限公司 地址 430042 湖北省武汉市东西湖区张柏路 208 号 (72)发明人 张卫元 张永丹 陈翠兰 肖飞 周瑜 刘国庆 (74)专利代理机构 武汉宇晨专利事务所 42001 代理人 余晓雪 王敏锋 (5。
2、4) 发明名称 一种恩诺沙星干混悬剂 (57) 摘要 本发明属于兽用抗生素制剂技术领域， 具体 公开了一种含有恩诺沙星的干混悬剂组方。该恩 诺沙星干混悬剂系将不溶于水的恩诺沙星通过固 体分散， 再与辅料助悬剂、 润湿剂、 稀释剂、 甜味 剂、 吸附剂、 助流剂混合均匀， 制得一种可均匀分 散在水中供畜禽口服给药的恩诺沙星干混悬剂。 本发明具有方法简单， 成本低廉、 质量稳定、 水中 混悬效果好、 适口性优等优点 ； 另外， 还具有使用 方便、 药物作用时间长、 生物利用度高等优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专。
3、利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下重量百分比的原料制备而成 ： 恩诺沙星 2.5-10%， 固体分散载体 10-35%， 助悬剂 15-30%， 润湿剂 4-10%， 甜味剂 2-10%， 吸附剂 2.5-5%， 助流剂 0.05-0.15%， 稀释剂 10-63.45% ； 其中， 固体分散载体选自聚乙二醇 4000、 - 环糊精、 尿素中的一种或两种以上 ； 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、 黄原胶、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶中的一种或两种以 上 ； 润湿剂选自十二烷基硫酸钠、 泊洛沙姆 188、 硬脂酸聚烃氧 (40) 酯中的一。
4、种或两种以 上 ； 甜味剂选自糖精钠、 甜菊甙、 阿斯巴甜、 甜蜜素、 安塞蜜中的一种或两种以上， 粒度 100 目 ； 吸附剂为碱土金属氧化物或碱土金属氢氧化物 ； 助流剂选自微粉硅胶、 滑石粉、 硬脂酸镁中的一种或两种以上 ； 稀释剂选自无水葡萄糖、 乳糖、 元明粉、 蔗糖中的一种或两种以上。 2. 根据权利要求 1 所述的恩诺沙星干混悬剂， 其特征在于 ： 所述吸附剂为氧化镁。 3. 根据权利要求 1 所述的恩诺沙星干混悬剂， 其特征在于 ： 所述助流剂为微粉硅胶。 4. 根据权利要求 1-3 中任一所述的恩诺沙星干混悬剂， 其特征在于 ： 由以下重量百分 比的原料制备而成 ： 恩诺沙星。
5、 2.5 -7.5%， 固体分散载体 10-30%， 助悬剂 15-30%， 润湿剂 4-10%， 甜味剂 2.5-8%， 吸附剂 2.5-5%， 助流剂 0.05-0.15%， 稀释剂 15-63.45%。 5. 根据权利要求 4 所述的恩诺沙星干混悬剂， 其特征在于 ： 由以下重量百分比的原料 制备而成 ： 恩诺沙星 3-6%， 固体分散载体 10-20%， 助悬剂 15-25%， 润湿剂 8-10%， 甜味剂 3-6%， 吸附剂 3-5%， 权 利 要 求 书 CN 102614129 A 2 2/2 页 3 助流剂 0.05-0.1%， 稀释剂 30-50%。 6. 根据权利要求 5 。
6、所述的恩诺沙星干混悬剂， 其特征在于 ： 由以下重量百分比的原料 制备而成 ： 恩诺沙星 5%， 固体分散载体 15%， 助悬剂 20%， 润湿剂 10%， 甜味剂 5%， 吸附剂 5%， 助流剂 0.075%， 稀释剂 39.925%。 权 利 要 求 书 CN 102614129 A 3 1/8 页 4 一种恩诺沙星干混悬剂 技术领域 0001 本发明属于兽用抗生素制剂技术领域， 具体涉及一种干混悬剂组方， 尤其涉及一 种能在水中均匀分散， 能供临床口服给药， 口感好的恩诺沙星干混悬剂。 背景技术 0002 恩诺沙星是动物专用的氟喹诺酮类抗菌药， 为广谱抗菌药， 具有抗菌谱广、 杀菌力 强。
7、、 作用迅速、 体内分布广泛及与其他抗菌素之间无交叉耐药性等特点， 备受兽医界重视。 目前国内外广泛用于防治动物细菌性疾病和霉形体病， 对仔猪黄白痢、 猪水肿病、 猪喘气 病、 鸡支原体病、 禽大肠杆菌病、 鸡白痢等均有显著疗效。 0003 在家禽饲养中， 养禽场或专业户常采用口服给药的方式进行禽病预防和治疗， 因 为口服给药简便、 省时省力， 同时可以降低或避免家禽应激反应。 由于恩诺沙星本身具有在 水中溶解性差， 味苦， 适口性差的缺点， 目前国内外临床应用于口服的恩诺沙星溶液剂多用 于对苦味无感觉的鸡， 不用于味觉敏感的猪等动物， 例如， 恩诺沙星可溶性粉在混饮使用过 程中， 猪常常因为。
8、其适口性不好而拒饮， 导致药物的浪费及病情的延误， 从而影响了其使用 的方便性和经济性。 0004 干混悬剂是将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物， 临用时加水振摇 即可分散成混悬剂供口服使用。 与预混剂或粉剂相比， 其使用时加水即可成为溶液剂， 且分 散均匀。克服了预混剂或粉剂拌料使用时因混合不匀， 或家禽发病后采食下降导致药效不 理想， 也避免了服用局部药物浓度高的饲料导致中毒的现象 ； 同时干混悬剂较预混剂的比 表面积大， 吸收迅速， 生物利用度高， 治愈率更高。 与溶液剂比， 由于其始终处于干燥无水状 态， 稳定性更易实现。另外， 干混悬剂使用方便， 节省了大量的人力物力。 0。
9、005 然而， 恩诺沙星原料药非常苦， 如果按照常规技术制成干混悬剂必定非常苦， 难以 下咽， 导致家禽拒食。因此， 如何能够有效地克服和掩盖苦味、 并保证加水能够形成均匀分 散的混悬液， 是制备恩诺沙星干混悬剂的关键问题。 发明内容 0006 针对现有技术中存在的不足， 本发明的目的在于提供了一种临用前加水口服， 分 散性和适口性好， 药效强， 作用时间长的恩诺沙星干混悬剂。 0007 本发明的技术构思是通过添加固体分散载体、 助悬剂、 润湿剂， 保证制剂在加水时 混悬均匀 ； 再通过加入一定比例的甜味剂及一定比例的吸附剂掩盖恩诺沙星的苦味， 增加 味觉敏感动物的依从性 ； 再添加助流剂保证。
10、制备过程中粉末的流动性， 达到混合均匀的目 的， 最后添加稀释剂得到产品。 0008 本发明所采取的技术方案如下 ： 0009 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下重量百分比的原料制备而成 ： 0010 恩诺沙星 2.5-10， 0011 固体分散载体 10-35， 说 明 书 CN 102614129 A 4 2/8 页 5 0012 助悬剂 15-30， 0013 润湿剂 4-10， 0014 甜味剂 2-10， 0015 吸附剂 2.5-5， 0016 助流剂 0.05-0.15， 0017 稀释剂 10-63.45。 0018 较优的， 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下重量百分比的原料制备而成。
11、 ： 0019 恩诺沙星 2.5-7.5， 0020 固体分散载体 10-30， 0021 助悬剂 15-30， 0022 润湿剂 4-10， 0023 甜味剂 2.5-8， 0024 吸附剂 2.5-5， 0025 助流剂 0.05-0.15， 0026 稀释剂 15-63.45。 0027 更优的， 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下重量百分比的原料制备而成 ： 0028 恩诺沙星 3-6， 0029 固体分散载体 10-20， 0030 助悬剂 15-25， 0031 润湿剂 8-10， 0032 甜味剂 3-6， 0033 吸附剂 3-5， 0034 助流剂 0.05-0.1， 0035 。
12、稀释剂 30-50。 0036 最佳的， 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下重量百分比的原料制备而成 ： 0037 恩诺沙星 5， 0038 固体分散载体 15， 0039 助悬剂 20， 0040 润湿剂 10， 0041 甜味剂 5， 0042 吸附剂 5， 0043 助流剂 0.075， 0044 稀释剂 39.925。 0045 其中， 固体分散载体选自聚乙二醇 4000、 - 环糊精、 尿素中的一种或两种以上。 0046 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、 黄原胶、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶中的一种或两 种以上。 0047 润湿剂选自十二烷基硫酸钠、 泊洛沙姆 188、 硬脂酸聚烃氧 (40。
13、) 酯中的一种或两 种以上。 0048 甜味剂选自糖精钠、 甜菊甙、 阿斯巴甜、 甜蜜素、 安塞蜜中的一种或两种以上， 要求 说 明 书 CN 102614129 A 5 3/8 页 6 其粒度 100 目。 0049 吸附剂为碱土金属氧化物或碱土金属氢氧化物， 优选氧化镁。 0050 助流剂选自微粉硅胶、 滑石粉、 硬脂酸镁中的一种或两种以上， 优选微粉硅胶。 0051 稀释剂选自无水葡萄糖、 乳糖、 元明粉、 蔗糖中的一种或两种以上。 0052 本发明的恩诺沙星干混悬剂的制备方法是将恩诺沙星原料药、 固体分散载体、 助 悬剂、 润湿剂充分混合均匀后， 粉碎至全部过 200 目筛 ； 然后将。
14、过筛后的混合物与甜味剂、 吸附剂、 助流剂、 稀释剂充分混合均匀， 分装即得。 0053 与现有技术相比， 本发明的优点和有益效果在于 ： 0054 1、 本发明通过添加甜味剂和吸附剂， 临用时加水， 口感较好， 可以很好地掩盖恩诺 沙星本身的苦味 ； 改善了恩诺沙星在治疗猪的疾病上由于味苦不能口服的局限性， 且不影 响猪采食。 0055 2、 本发明通过固体分散技术， 显著提高了恩诺沙星在水中的分散性， 使其能长时 间均匀分散在水中， 方便口服给药。 0056 3、 本发明的产品具有长效作用， 可以减少给药次数， 节省劳力 ； 且制备工艺简单， 生产成本低， 适合工业化大生产。 具体实施方式。
15、 0057 下面申请人将结合具体的实施例对本发明的产品加以详细说明， 以便本领域的技 术人员对本发明有更进一步的理解， 但以下实施例不以任何方式解释为对本发明保护范围 的限制。 0058 实施例 1 ： 0059 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下配方的原料制备而成 ： 0060 原料 用量 恩诺沙星原料药 2.5g 聚乙二醇 4000 10g 羧甲基纤维素钠 15g 十二烷基硫酸钠 4g 甜蜜素 ( 粒度 100 目 ) 2.5g 氧化镁 2.5g 微粉硅胶 0.05g 元明粉 63.45g 0061 上述原料的总量为 100g。 说 明 书 CN 102614129 A 6 4/8 页 7 0。
16、062 配制方法 ： 将上述配方量的恩诺沙星原料药、 聚乙二醇 4000、 羧甲基纤维素钠、 十二烷基硫酸钠充分混合均匀后， 粉碎至全部过 200 目筛， 然后将过筛后的混合物与上述 配方量的甜蜜素、 氧化镁、 微粉硅胶、 元明粉混合均匀即得。 0063 临用前加水， 口服即可， 以下实施例 2-5 同。 0064 实施例 2 ： 0065 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下配方的原料制备而成 ： 0066 原料 用量 恩诺沙星原料药 5g - 环糊精 10g 尿素 5g 羧甲基纤维素钠 20g 硬脂酸聚烃氧 (40) 酯 10g 阿斯巴甜 ( 粒度 100 目 ) 5g 氧化镁 5g 微粉硅胶 。
17、0.075g 无水葡萄糖 39.925g 0067 上述原料的总量为 100g。 0068 配制方法 ： 将上述配方量的恩诺沙星原料药、 - 环糊精、 尿素、 羧甲基纤维素钠、 硬脂酸聚烃氧 (40) 酯充分混合均匀后， 粉碎至全部过 200 目筛， 然后将过筛后的混合物与 上述配方量的阿斯巴甜、 氧化镁、 微粉硅胶、 无水葡萄糖混合均匀即得。 0069 实施例 3 ： 0070 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下配方的原料制备而成 ： 0071 原料 用量 恩诺沙星原料药 5g - 环糊精 15g 黄原胶 20g 十二烷基硫酸钠 10g 说 明 书 CN 102614129 A 7 5/8 页 。
18、8 甜菊甙 ( 粒度 100 目 ) 6g 氧化镁 5g 微粉硅胶 0.075g 元明粉 38.925g 0072 上述原料的总量为 100g。 0073 配制方法 ： 将上述配方量的恩诺沙星原料药、 - 环糊精、 黄原胶、 十二烷基硫酸 钠充分混合均匀后， 粉碎至全部过 200 目筛， 然后将过筛后的混合物与上述配方量的甜菊 甙、 氧化镁、 微粉硅胶、 元明粉混合均匀即得。 0074 实施例 4 ： 0075 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下配方的原料制备而成 ： 0076 原料 用量 恩诺沙星原料药 7.5g - 环糊精 15g 尿素 15g 阿拉伯胶 15g 羧甲基纤维素钠 15g 硬脂酸。
19、聚烃氧 (40) 酯 6g 安塞蜜 ( 粒度 100 目 ) 7g 氧化镁 5g 微粉硅胶 0.1g 乳糖 14.4g 0077 上述原料的总量为 100g。 0078 配制方法 ： 将上述配方量的恩诺沙星原料药、 - 环糊精、 尿素、 阿拉伯胶、 羧甲基 纤维素钠、 硬脂酸聚烃氧(40)酯充分混合均匀后， 粉碎至全部过200目筛， 然后将过筛后的 混合物与上述配方量的安塞蜜、 氧化镁、 微粉硅胶、 乳糖混合均匀即得。 0079 实施例 5 ： 0080 一种恩诺沙星干混悬剂， 由以下配方的原料制备而成 ： 0081 说 明 书 CN 102614129 A 8 6/8 页 9 原料 用量 恩。
20、诺沙星原料药 10g - 环糊精 15g 尿素 20g 黄原胶 5g 羟丙基甲基纤维素 20g 泊洛沙姆 188 5g 0082 糖精钠 ( 粒度 100 目 ) 8g 氧化镁 5g 微粉硅胶 0.15g 无水葡萄糖 11.85g 0083 上述原料的总量为 100g。 0084 配制方法 ： 将恩诺沙星原料药、 - 环糊精、 尿素、 黄原胶、 羟丙基甲基纤维素、 泊 洛沙姆 188 充分混合均匀后， 粉碎至全部过 200 目筛， 然后将过筛后的混合物与糖精钠、 氧 化镁、 微粉硅胶、 无水葡萄糖混合均匀即得。 0085 实施例 6 ： 沉降体积比测定 0086 为了测定本发明的制剂在水中的分。
21、散性， 根据 中华人民共和国兽药典 的要求， 对实施例 1、 实施例 2、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 的产品进行沉降体积比测定， 分别取本 品0.25g置具塞量筒中， 加水至50mL， 密闭， 用力振摇1min， 记下混悬物开始的高度H0， 静置 3 小时后， 记下混悬物的最终高度 H， 按下式计算 ； 沉降体积比 H/H0， 沉降体积比应不低于 0.90。 0087 测定结果显示， 实施例 1- 实施例 5 的样品， 按上述要求即使放置 24 小时后， 沉降 体积比均仍然大于 0.98， 说明本发明具有很好的混悬效果。 0088 实验例 7 ： 稳定性试验 0089 加速试验 。
22、0090 为了测定制剂的稳定性， 根据 兽药稳定性试验技术规范的要求， 特设定如 下条件下的加速试验， 将实施例 1、 实施例 2、 实施例 4、 实施例 5 制得的干混悬剂在温度 402， 相对湿度 755的条件下放置 6 个月， 在 0、 1、 2、 3、 6 个月取样一次， 分别按稳定 性重点考察项目进行考察， 考察性状、 沉降体积比、 含量。结果见表 1- 表 4. 0091 表 1 实施例 1 的干混悬剂加速稳定性试验结果 0092 说 明 书 CN 102614129 A 9 7/8 页 10 时间 含量 ( /w) 外观性状 沉降体积比 0 月 2.53 类白色粉末 1.00 1。
23、 月 2.51 类白色粉末 0.99 2 月 2.52 类白色粉末 0.99 0093 3 月 2.51 类白色粉末 0.98 6 月 2.49 类白色粉末 0.96 0094 表 2 实施例 2 的干混悬剂加速稳定性试验结果 0095 时间 含量 ( /w) 外观性状 沉降体积比 0 月 5.06 类白色粉末 1.00 1 月 5.04 类白色粉末 0.98 2 月 5.05 类白色粉末 0.96 3 月 5.02 类白色粉末 0.95 6 月 4.98 类白色粉末 0.94 0096 表 3 实施例 4 的干混悬剂加速稳定性试验结果 0097 时间 含量 ( /w) 外观性状 沉降体积比 。
24、0 月 7.59 类白色粉末 1.00 1 月 7.56 类白色粉末 0.97 2 月 7.55 类白色粉末 0.96 3 月 7.52 类白色粉末 0.95 6 月 7.48 类白色粉末 0.94 0098 表 4 实施例 5 的干混悬剂加速稳定性试验结果 0099 时间 含量 ( /w) 外观性状 沉降体积比 说 明 书 CN 102614129 A 10 8/8 页 11 0 月 10.10 类白色粉末 1.00 1 月 10.08 类白色粉末 0.96 2 月 10.04 类白色粉末 0.95 3 月 9.99 类白色粉末 0.94 0100 6 月 9.89 类白色粉末 0.92 0。
25、101 从检测结果看， 实施例1、 实施例2、 实施例4、 实施例5的恩诺沙星干混悬剂在加速 稳定性试验期内， 性状均未发生变化， 沉降比均大于 0.9， 含量没有明显变化， 各项指标符合 要求， 说明本品稳定性好。 0102 实验例 8 ： 本发明恩诺沙星干混悬剂对仔猪黄白痢临床疗效试验 0103 对照药物 ： 市售 2.5恩诺沙星溶液剂， 广州惠华动物保健品有限公司生产。 0104 试验药物 ： 本实施例 2 制备的恩诺沙星干混悬剂， 临用时加水溶解成混悬溶液。 0105 试验方法 ： 选取有黄白痢症状的仔猪 120 头， 体重 102kg， 随机分为 3 组， 分别为 试验 I 组、 对。
26、照 II 组、 空白 III 组， 每组 40 头。试验 I 组按 5mg/kg( 恩诺沙星计 ) 口服试 验药物组， 每日 1 次， 连用 5 天 ； 对照 II 组按 2.5mg/kg( 恩诺沙星计 ) 口服对照药物， 每日 2 次， 连用 5 天 ； 空白 III 组， 不给药。 0106 试验结果 ： 按照实施例 2 制备的恩诺沙星干混悬剂与对照药物的临床疗效试验结 果见表 5 ： 0107 0108 试验过程中， 试验 I 组仔猪恢复最快， 采食量、 精神状态明显好转， 无不良副反应， 治愈仔猪的平均日采食量与未发病正常仔猪相接近 ； 对照 II 组效果次于试验 I 组， 在病情 好转的仔猪中， 出现部分仔猪拒食现象， 治愈仔猪的平均日采食量明显低于试验 I 组的治 愈仔猪 ； 空白 III 组无论在采食量还是精神状态明显差于试验 I 组、 对照 II 组。 0109 小结 ： 本发明的恩诺沙星干混悬剂用于仔猪口服给药， 适口性好， 几乎不影响仔猪 正常采食量 ； 疗效显著， 有利于疾病治疗， 且制剂具有一定的长效作用， 可以减少给药次数， 节省劳力。 说 明 书 CN 102614129 A 11 。