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1、(10)申请公布号 CN 103702997 A (43)申请公布日 2014.04.02 CN 103702997 A (21)申请号 201180071807.9 (22)申请日 2011.06.22 C07D 453/02(2006.01) (71)申请人 伊索凯姆公司 地址 法国韦尔 (72)发明人 J. 贝萨贝尔芒特 M. 科贝拉莫拉托 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 陈桉 (54) 发明名称 索非那新及其盐的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了制备索非那新或其药用酸加成 盐的新方法， 其包括在酸存在下使得苯乙基氨基 甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 。
2、基酯与苯甲醛反应得到可 拆分的式 (IV) 的非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁 环 -3- 基 ) 酯和回收索非那新或其药用酸加成 盐。本发明还提供了所述方法中涉及的新的关键 中间体苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯。 本发明还提供了将 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯转化成 非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-羧酸(R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的方法。 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 201。
3、3.12.20 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2011/060398 2011.06.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/175119 EN 2012.12.27 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 (10)申请公布号 CN 103702997 A CN 103702997 A 1/2 页 2 1. 制备索非那新或其酸加成盐的方法， 其包括在酸存在下使得式 (III) 的苯乙基氨 基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯与苯甲醛反应得到式 (IV)。
4、 的非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 ： 2. 权利要求 1 的制备索非那新或其酸加成盐的方法， 其中所述酸选自有机酸、 无机酸 和路易斯酸。 3. 权利要求 2 的制备索非那新或其酸加成盐的方法， 其中所述酸选自硫酸、 乙酸、 甲磺 酸、 三氟化硼、 氯化钛 (IV) 和氯化锌。 4. 权利要求 1-3 中任一项的方法， 还包括从式 (IV) 的非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯分离非对映异构体 (S,R) 。
5、和 (R,R) 并回收式 (V) 的索非那新或其酸加成盐。 5. 权利要求 4 的方法， 其中通过分级结晶方法进行分离， 所述分级结晶方法包括下列 步骤 ： (i) 在溶剂中用有机或无机酸处理式 (IV) 的非对映异构混合物， (ii) 从富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与 所述酸的加成盐的母液中分离富含 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎 宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐的第一析出物， 及 (iii) 回收 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)-。
6、 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与所 述酸的加成盐。 6. 权利要求 5 的方法， 其中所述酸选自琥珀酸、 草酸和硫酸。 7. 权利要求 5 或 6 的方法， 还包括 ： a) 用碱或第二种酸处理富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁 环 -3- 基 ) 酯的母液， 及 b) 回收非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁 环 -3- 基 ) 酯 (IV)， 其任选地再进行分级结晶方法的下列步骤 ： (i) 用有机或无机酸处理所述非对映异构混合物 ； (ii) 从富含 (R)。
7、-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与 所述酸的加成盐的母液中分离富含 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎 宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐的第二析出物 ； 及 (iii) 回收 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与所 述酸的加成盐。 8. 权利要求 7 的方法， 其中所述碱或第二酸选自甲磺酸、 硫酸、 浓盐酸水溶液、 叔丁醇 钾、 氢化钠、 二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂和二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基钾锂。。
8、 9. 权利要求 1-8 中任一项的方法， 其中通过任选地在碱存在下使得 2- 苯乙基胺与式 权 利 要 求 书 CN 103702997 A 2 2/2 页 3 (I) 的化合物在溶剂中反应来制备式 (III) 的化合物苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 酯， 其中 Lv 表示离去基团。 10. 权利要求 9 的方法， 其中所述碱为三烷基胺。 11.权利要求9-10中任一项的方法， 其中通过使得式Lv-C(O)-Lv的化合物与3(R)-奎 宁醇在溶剂中反应来制备化合物 (I)， 其中相同或不同的 Lv 表示离去基团。 12. 权利要求 1-8 中任一项的方法， 其中通过在碱存在下使。
9、得式 (II) 的化合物与 3(R)- 奎宁醇在溶剂中反应来制备 (III)， 其中 Lv 表示离去基团。 13. 权利要求 12 的方法， 其中所述离去基团呈现为式 OR， 其中 R 表示直链或支化的 C1-C6 烷基或芳基， 所述烷基或芳基为任选取代的， 所述碱为金属烷氧化物或氢化钠且所述 反应任选地在所产生醇的蒸馏下发生。 14. 权利要求 12-13 中任一项的方法， 其中通过任选地在碱存在下使得 2- 苯乙基胺与 式 Lv-C(O)-Lv 的化合物在溶剂中反应来制备化合物 (II)， 其中相同或不同的 Lv 表示离去 基团。 15. 化合物苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基。
10、酯 (III) 或其盐 ： 16. 将 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯转化成非 对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 (IV) 的方法， 其包括下列步骤 ： - 用强酸处理 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或 富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或其酸加成盐 的非对映异构混合物， 及 -回收所得非对。
11、映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎 宁环 -3- 基 ) 酯 (IV)。 17. 权利要求 16 的转化方法， 其中所使用的强酸为甲磺酸、 硫酸、 浓盐酸水溶液或它们 的混合物。 18. 权利要求 17 的转化方法， 其中所述酸以 1 或更多当量的量使用， 优选 5-25 当量的 量使用。 权 利 要 求 书 CN 103702997 A 3 1/12 页 4 索非那新及其盐的制备方法 技术领域 0001 本 发 明 涉 及 获 得 (S)-1- 苯 基 -3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 羧 酸 (R)- 奎 宁 环 -3- 基 ) 。
12、酯 ( 索非那新 (solifenacin) 或其酸加成盐， 具体而言为其药用酸加成盐的改 良方法。本发明还涉及用于合成索非那新的新中间体化合物。本发明还涉及将 (R)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯转化成非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的方法。 背景技术 0002 索非那新， 即 (3R)-1- 氮杂二环 2.2.2 辛 -3- 基 -(1S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉 -2-(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 。
13、) 酯或 1(S)- 苯基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 -2- 羧酸 3(R)- 奎宁环基酯， 也称作 YM-905( 为其游离碱形式 )， 具有下列结构 ： 0003 0004 索非那新及其盐用作由于膀胱活动过度(hyperactive bladder)引起的尿频和尿 失禁的治疗剂。 0005 所述药物索非那新及其药用盐首先在 EP0801067 中报道。下列方案 1 显示其中所 披露的制备 (1RS,3RS)- 索非那新和 (1S,3RS)- 索非那新的合成路线 ： 0006 0007 方案 1 0008 然而 EP0801067 中所述方法效率不太高或者不适于工业放大且各路线呈现若干。
14、 缺点。在该意义上， 在路线 A 中需要过量的 3 当量化合物 3(R)- 奎宁醇， 需要高浓度的强碱 ( 如 60%NaH) 而产率低。另一方面路线 B 需要在高温的长的反应时间 ( 如在 80保持 33 说 明 书 CN 103702997 A 4 2/12 页 5 小时 )， 使用有毒溶剂 ( 如吡啶 ) 或有毒试剂 ( 如制备氯甲酸酯 (chloroformiates) 的光 气 )。 0009 在现有技术中已经描述了可替换的方法。在所述方法中， 下列方案 2 显示在 WO2005075474 中披露的制备索非那新和琥珀酸索非那新的合成路线 ： 0010 0011 方案 2 0012 。
15、专 利 申 请 WO2008062282 披 露 了 方 法， 其 包 括 使 得 手 性 化 合 物 (1S)-1- 苯 基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉与式 LG-C(O)-LG 化合物反应， 其中 LG 表示 1H- 咪唑 -1- 基、 4- 甲 基 -1,2,4 噁二唑烷 -3,5- 二酮 -2- 基或 1H-1,2,4- 三唑 -1- 基或 CCl3， 得到下式的化合 物 ： 0013 0014 在路易斯酸存在下， 使得所述化合物再与用碱活化形成烷氧化物的 3(R)- 奎宁醇 反应得到索非那新。 0015 专利申请 WO2008011462 涉及制备索非那新的方法， 其包括首先制备。
16、手性化合物 (1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉， 其再反应得到式(IV)的化合物， 然后在碱存在下使其 与式 (V) 的 3(R)- 奎宁醇反应 ： 0016 0017 WO2008120080 涉及下列方案 3 中所示的方法， 正如先前提到的所有方法一样， 可 将其视作涉及使用手性化合物 (1S)-1- 苯基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 ： 0018 说 明 书 CN 103702997 A 5 3/12 页 6 0019 方案 3 0020 最后， WO2007076116 披露了下列方案 4 中所表示的制备索非那新的方法， 其不但 包括使用手性化合物 (1S)-1- 苯基。
17、 -1,2,3,4- 四氢异喹啉， 而且包括使用不易得到中间体 和试剂。 0021 0022 方案 4 0023 现有技术的不同合成路线具有不同的缺点。具体而言， 所有上述路线均涉及使用 关键的纯手性中间体化合物 (1S)- 苯基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉， 其昂贵且难于制备。 0024 因为索非那新的酸盐 ( 单琥珀酸索非那新 ) 已被 / 正被开发成商品化药品， 因此 有必要解决与现有技术的方法相关的问题并提供获得索非那新的可替换方法， 所述方法使 用更有成本效益的且危险性较低的起始原料和试剂来改善方法的成本， 并且所述方法由此 更有生产性。所述方法必须有利地被工业放大且必须提供具有。
18、良好产率和质量的索非那 新。 发明内容 0025 本发明由此面临着提供获得索非那新或其药用盐的可替换方法的问题， 所述方法 克服了所有或者至少部分先前提到的缺点。 说 明 书 CN 103702997 A 6 4/12 页 7 0026 本发明所提供的解决方法基于以下事实 ： 发明人已经令人惊奇地发现， 由下式 (III) 的新手性化合物苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯起始， 有可能制备索非那新或 其药用酸加成盐， 所述式 (III) 为 ： 0027 0028 在酸存在下， 使其与苯甲醛反应通过环化得到式 (IV) 的 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二 氢异喹啉 -2(1。
19、H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的非对映异构混合物， 所述式 (IV) 为 ： 0029 0030 其可容易地被分离成它们的非对映异构体 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯和 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯， 从而回收式 (V) 的 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 ( 索非那新 ) 或其酸加成盐， 具体而言为其药用酸加成盐， 所述式 (V) 为 ： 0031 003。
20、2 本发明的方法优点在于起始化合物和中间体是可商购的或容易得到的。 在该意义 上， 苯甲醛是可商购的， 而通过下文称作方法 A 和方法 B( 在下文定义 ) 的两种可替换的且 不同的合成路线中的任一种得到化合物 (III) 本身， 所述方法继而包括使用可商购的或有 成本效益的起始化合物如 2- 苯基乙基胺或 3(R)- 奎宁醇。 0033 本发明所提供的方法还具有以下优点 ： 在温和的反应条件及温度条件下在短的反 应时间内发生化学反应， 一般而言其比现有技术的其它方法中所需要的时间更短且条件更 温和， 且相对于已知方法不涉及步骤数的增加。此外， 所述方法不涉及使用昂贵的和 / 或危 险的试剂或。
21、中间体， 并以良好的产率和制药质量提供索非那新或其与酸 ( 具体而言与药用 酸 ) 的加成盐。这都有助于降低所述方法的总成本， 使得其在商业上是令人感兴趣的并允 许其以工业水平实施。 0034 因此， 在一个方面中， 本发明涉及由式 (III) 的化合物获得索非那新或其药用酸 说 明 书 CN 103702997 A 7 5/12 页 8 加成盐的方法， 其通过在酸存在下使得所述式 (III) 的化合物与苯甲醛反应， 通过环化得 到 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的非对映异构 混合物， 所述非对映异构混合物可容易地被分。
22、离成它们的非对映异构体， 从而回收治疗有 效的非对映异构体 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 ( 索非那新 ) 或其药用酸加成盐。 0035 在另一个方面中， 本发明涉及用于合成制备索非那新或其药用酸加成盐的式 (III) 的苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯或其盐。 0036 在再一个方面中， 本发明涉及将 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧 酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯转化为非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)。
23、- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 (IV) 的方法， 其包括下列步骤 ： 0037 - 用强酸处理 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或其酸加 成盐的非对映异构混合物， 及 0038 - 回收所得非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 (IV)。 0039 所述方法任选地包括将非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异。
24、喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯分离成其非对映异构体。 具体实施方式 0040 在一个方面中， 本发明涉及由式 (III) 的化合物制备索非那新或其药用酸加成盐 (具体而言为药用酸加成盐)的方法， 其通过使得所述式(III)的化合物在酸存在下与苯甲 醛反应， 通过环化得到(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎宁环-3-基) 酯的非对映异构混合物， 所述非对映异构混合物可容易地被分离成它们的非对映异构体， 从而回收治疗有效的非对映异构体 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎 宁环 -3- 基。
25、 ) 酯 ( 索非那新 ) 或其药用酸加成盐 ( 具体而言为药用酸加成盐 )。 0041 下文称作本发明的方法的方法示于方案 1 中。 0042 0043 方案 1 0044 在酸存在下使得化合物 (III) 与苯甲醛反应， 所述酸实际上可为选自有机酸、 无 说 明 书 CN 103702997 A 8 6/12 页 9 机酸、 路易斯酸及它们的混合物的任何酸。酸的示例性非限制性实例为硫酸、 乙酸、 甲磺 酸、 三氟化硼、 氯化钛 (IV)、 氯化锌或它们的组合。所述方法通常如下进行 ： 首先将所述酸 加入到式 (III) 的化合物和苯甲醛的冷却混合物中， 并控制所包含的反应温度为 0-40，。
26、 优选 25-30。环化反应得到式 (IV) 的非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯。在本发明的上下文中， 式 (IV) 的非对映异构混 合物指约 1:1 比率的 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯和 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的混合物。在 本发明的上下文中， 约 1:1 比率指所包含的 55:45 至 45:55 的比率。 0045 本发明的方法还包括从式 (I。
27、V) 的非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异 喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯分离非对映异构体， 从而回收期望的式 (V) 的 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或索非那新或其酸加 成盐， 具体而言为其药用酸加成盐。 0046 分离非对映异构体从而回收索非那新或其酸加成盐可通过非对映异构体拆分的 任何常规方法进行， 例如借助于分级结晶或常规色谱方法。 0047 根据具体实施方案， 所使用的方法为分级结晶方法， 其包括下列步骤 ： 0048 (i) 在溶剂中用有机酸或无机酸。
28、处理由式 (III) 的苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁 环 -3- 基酯与苯甲醛的反应获得的非对映异构混合物， 0049 (ii)从富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎宁环-3-基)酯 与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎 宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐的第一析出物 ； 0050 (iii) 回收 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 与所述酸的加成盐。 0051 所述分级结晶方法可用任何适合的有机酸或无机酸进行， 条件是所得非。
29、对映 异构盐在所述溶剂中呈现容许分离的不同溶解度。在具体实施方案中， 所得 (S)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐在所述溶剂 中呈现比 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸 的加成盐更小的溶解度， 允许富含 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎 宁环 -3- 基 ) 酯非对映异构体的析出物的形成。用于所述结晶方法的酸的示例性非限制 性实例为琥珀酸、 草酸和硫酸。回收第一析出物后， 可将所述析出物再溶。
30、解在所述溶剂中 并可进行一次或更多次上面所披露的分级结晶方法直至回收具有期望纯度的 (S)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐。 0052 用于结晶方法的适合溶剂， 例如， 酮， 如丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丙基酮 ； 酯， 如乙 酸乙酯、 乙酸甲酯 ； 醇， 如乙醇、 异丙醇 ； 醚， 如乙醚、 二异丙基醚 ； 以及它们的混合物。 0053 通 常 首 先 将 式 (IV) 的 非 对 映 异 构 混 合 物 (S,R)-1- 苯 基 -3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3-。
31、 基 ) 酯溶解在所述溶剂或溶剂的混合物中， 方便时可 加热， 然后将所得溶液在通常 10-30的温度冷却， 并且任选地将所述溶液用 (S)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的相应酸加成盐种晶， 从而诱 导沉淀。 0054 根据优选的实施方案， 所述分级结晶方法还包括下列步骤 ： 说 明 书 CN 103702997 A 9 7/12 页 10 0055 a) 用碱或第二酸处理富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎 宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐的母液， 0056 b) 回收。
32、所得非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯并任选地再进行分级结晶方法的下列步骤 ： 0057 (i) 用有机酸或无机酸处理所述非对映异构混合物 ； 0058 (ii)从富含(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎宁环-3-基)酯 与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎 宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐的第二析出物 ； 0059 (iii) 回收 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 。
33、奎宁环 -3- 基 ) 酯 与所述酸的加成盐。 0060 可以常规方式重复分级结晶方法中的一个或多个步骤， 直至回收基本上纯的或者 任何期望纯度的治疗有效的索非那新。 0061 由分级结晶方法得到的索非那新作为酸加成盐被回收， 需要时可将其释放为它的 游离碱且进一步转化为不同的酸加成盐， 具体而言为药用加成盐。 0062 根据具体的实施方案， 用于处理富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯与所述酸的加成盐的母液的碱为适合的常用强碱。示例性非限制 性实例为叔丁醇钾、 氢化钠、 二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂和二 ( 三甲基。
34、甲硅烷基 ) 氨基钾 锂。 0063 然而， 发明人令人惊奇地发现， 还可能用第二酸处理富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢 异喹啉-2(1H)-羧酸(R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液， 从而获得非对映异 构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯。因此， 根据具体的实施方案， 用于处理母液的第二酸为适合的有机或无机强酸， 如甲磺酸、 硫酸和 浓盐酸水溶液。 0064 本发明的方法还包括制备式 (III) 的苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯或其 盐， 其为制备索非那新或其药用酸加成盐的新。
35、手性中间体化合物， 所述方法构成先前提到 的本发明的另一个方面。 0065 根据下文称为方法 A 和方法 B 的两种不同的可替换路线， 所述式 (III) 的起始原 料由可商购的或有成本效益的化学品方便地制备。 0066 方法 A 示于下列方案 2 ： 0067 0068 方案 2 说 明 书 CN 103702997 A 10 8/12 页 11 0069 本发明所使用的 Lv 表示 “离去基团” ， 所述术语包括本领域的技术人员所熟知的 任何离去基团。虽然实际上任何离去基团均可用于方法 A 和方法 B 的化学反应中， 但是 Lv 的示例性非限制性实例为 OR 基团， 其中 R 表示直链或支。
36、化的任选取代的 C1-C6 烷基或芳 基、 1H- 咪唑 -1- 基、 1H-1,2,4- 三唑 -1- 基、 Cl 或 CCl3。 0070 根据方法 A， 本发明的方法还包括通过使得式 Lv-C(O)-Lv 的化合物与 3(R)- 奎 宁醇在溶剂中反应来获得化合物 (I)， 其中相同或不同的 Lv 表示离去基团。反应 在-10-80的温度进行， 优选-10-40， 更优选在0。 需要时可纯化所得化合物(I) 用于后续制备化合物 (III)， 或者无需纯化化合物 (I) 即可后续使用所得反应混合物。 0071 任选地在碱存在下， 通过使得2-苯乙基胺与所述式(I)的化合物在溶剂中反应来 制备。
37、化合物 (III)， 其中 Lv 表示离去基团。使用的适合的碱例如为胺， 更具体为三烷基胺， 如三甲胺或三乙胺。 反应温度优选0-30。 用于方法A的两个反应的适合溶剂的实例为 有机的非质子性溶剂， 例如醚， 如四氢呋喃、 1,4- 二噁烷 ； 酯， 如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯 ； 甲 苯 ； 二氯甲烷 ； 二甲基甲酰胺等 ； 或者它们的混合物。所述反应在惰性气氛下方便地进行。 根据具体的实施方案， 通常在 -10 -10的温度 ( 优选 0 )， 使得式 Lv-C(O)-Lv 的化合 物与 3(R)- 奎宁醇反应， 并向所得反应混合物中加入 2- 苯乙基胺。然后使反应混合物达到 室温并获得化合。
38、物 (III)。需要时， 化合物 (III) 无需纯化还可用在本发明的方法中。 0072 方法 B 示于下列方案 3 ： 0073 0074 方案 3 0075 根据本发明的方法的可替换方法 B， 任选地在碱存在下， 使得 2- 苯乙基胺与式 Lv-C(O)-Lv 的化合物在溶剂中反应制备化合物 (II)， 其中相同或不同的 Lv 表示离去基 团。使用的适合的碱为胺， 例如三烷基胺， 如二异丙基乙基胺或三乙胺。反应温度通常为 0 -80， 优选 0 -40。适合溶剂的实例为有机的非质子性溶剂， 例如醚， 如四氢呋喃、 1,4- 二噁烷 ； 酯， 如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯 ； 甲苯 ； 二氯甲烷。
39、 ； 二甲基甲酰胺或混合物等。需 要时， 所得化合物 (II) 无需进一步纯化即可用于制备化合物 (III)。 0076 在碱存在下， 使得式 (II) 的化合物与 3(R)- 奎宁醇在溶剂中反应制备化合物 (III)， 其中 Lv 表示先前定义的离去基团。适合溶剂的实例为有机的非质子性溶剂， 比如 醚， 如四氢呋喃、 1,4- 二噁烷 ； 酯， 如乙酸乙酯、 乙酸异丙酯 ； 甲苯 ； 二氯甲烷 ； 二甲基甲酰胺 或混合物等。 0077 根据具体的实施方案， 当 Lv 为 -OR 时， 碱活化 3(R)- 奎宁醇形成相应的烷氧化物， 其随后与化合物 (II) 反应。所述碱实际上可为能够活化 3。
40、(R)- 奎宁醇的任何碱。在更具 说 明 书 CN 103702997 A 11 9/12 页 12 体的实施方案中， 所述碱为金属烷氧化物， 如甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾或氢化钠。 当使用所 述碱时， 反应任选地在所产生醇 ( 如甲醇或乙醇 ) 的蒸馏下发生。 0078 方法 B 在惰性气氛下方便地进行。 0079 需要时， 化合物 (III) 无需纯化还可用在本发明的方法中。 0080 在再一个方面中， 本发明涉及将 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧 酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯转化成非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹。
41、 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 (IV) 的方法， 其包括下列步骤 ： 0081 - 用强酸处理 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或其酸加 成盐的非对映异构混合物， 及 0082 - 回收所得非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 (IV)。 0083 根据具体的实施方案， 所述起始化合物 (R)-。
42、1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧 酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯为纯的非对映异构体或其酸加成盐。在另一个具体的实施方 案中， 所述起始化合物为非对映异构混合物或其酸加成盐， 其富含在 (R)-1- 苯基 -3,4- 二 氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯中呈现大于 5% 的 d.e. 的 (R)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯。本方法所得非对映异构混合 物在 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯中呈。
43、现 5% 或更 小的 d.e。 0084 在另一个具体的实施方案中， 所述起始化合物为任何(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯或根据制备索非那新或其酸加成盐的任何合成路 线所获得的富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的 非对映异构混合物。根据再一个具体的实施方案， 从分离非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯 基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的分级结晶方法中得到的富含 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹。
44、啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯的母液， 构成本发明 转化方法中的起始化合物。在更具体的实施方案中， 所述母液在上面披露的本发明的方法 中获得。 0085 本发明的转化方法中使用的强酸实际上为有机或无机强酸。 非限制性实例为甲磺 酸、 硫酸、 浓盐酸水溶液或它们的混合物。所述酸以 1 或更多当量的量使用， 优选 5-25 当量 的量使用。当过量使用时， 所述酸还用作溶剂。 0086 所述方法通常在 0 -50的温度进行， 优选 15-30， 更优选 20-25， 且更优选 在惰性气氛下进行。 0087 本发明的转化方法还任选地包括根据来自现有技术的熟知方法， 如上。
45、面详细披露 的分级结晶或常规色谱方法， 将回收的非对映异构混合物 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉 -2(1H)- 羧酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯分离成其非对映异构体。 0088 本发明的转化方法呈现重要的优点 ： 在生成 (S,R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹 啉-2(1H)-羧酸(R)-奎宁环-3-基)酯的混合物的制备索非那新的任何合成路线中， 所述 方法可迅速且容易地将不期望的非对映异构体 (R)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 羧 酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯转化成治疗有效的 (S)-1- 苯基 -3,4- 二氢异喹啉 。
46、-2(1H)- 羧 说 明 书 CN 103702997 A 12 10/12 页 13 酸 (R)- 奎宁环 -3- 基 ) 酯 ( 索非那新 )。 0089 上述内容用于示例说明本发明。 然而本发明并非限制于本文所述下列确切的实施 方案， 而是包括在遵循的权利要求范围内的所有等价修改。 0090 实施例 0091 实施例 1 0092 苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯 ( 化合物 III) 的制备， 方法 A。 0093 在 0 在 氮 气 气 氛 下 将 14g(86.17mmol)1,1- 羰 基 二 咪 唑 加 入 到 10g(78.51mmol)3(R)- 奎宁醇在 。
47、150mL THF 中的混悬液中。将反应混合物在 0搅拌下 留置 4 小时直至通过 TLC(CH2Cl2:MeOH:NH3水溶液 9:1:0.1) 观察到完全转化成 (R)- 咪 唑 -1- 羧酸 1- 氮杂二环 2.2.2 辛 -3- 基酯 ( 化合物 Ia)。在 0向获得的溶液中逐滴 加入 9.9mL(78.51mmol)2- 苯乙基胺和 10.0mL(78.51mmol) 三乙胺的混合物。在 0保持 30 分钟后， 使反应混合物到达室温并将其在氮气气氛下留置搅拌过夜。真空蒸馏溶剂并将 残余物溶解在 100mL 二氯甲烷中并用 50mL1N HCl 萃取两次。用碳酸钾碱化含水萃取物至 pH。
48、10并经由过滤收集所获得的固体并干燥， 得到14.07g(65.2%)苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁 环 -3- 基酯。 0094 RMN1H(CDCl3),(ppm):1.2-1.9(m,4H,2xCH2);1.9-2.1(m,1H,CH);2.5-3.0(m,7 H,2xCH2-N+CH2-Ar+1/2CH2-N);3.1-3.3(dd,1H,1/2CH2-N);3.3-3.6(m,2H,CH2-NH);4.5-4- .9(m,2H,NH+CH-O);7.1-7.4(m,5H,Ar). 0095 实施例 2 0096 苯乙基氨基甲酸 (R)- 奎宁环 -3- 基酯 ( 化合物 III) 的制备， 方法 B。 0097 a) 苯乙基氨基甲酸乙酯 ( 化合物 IIa) 的制备。 0098 在 0， 将 13.9mL(145mmol) 氯甲酸乙酯逐滴加入到 14.72g(145mmol) 三乙胺和 15.99g(132mmol)2-苯乙基胺在300mL二氯甲烷中的溶液中。 在室温搅拌混合物3小时后， 将其先后用水、 HCl1M 和盐水洗涤， 并减压蒸发至干。得到粗品， 为淡黄色油状物 (27.77g)， 且不经进一步纯化用于下一步骤。 0099 RMN1H(CDCl3),(ppm):1.26(t,3H,CH3);2.84(t,2H,CH2);3.3-3.5(。