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1、(10)申请公布号 CN 103641821 A (43)申请公布日 2014.03.19 CN 103641821 A (21)申请号 201310600684.4 (22)申请日 2013.11.25 C07D 407/04(2006.01) (71)申请人 宁波绿之健药业有限公司 地址 315505 浙江省宁波市奉化市西坞外向 科技园区 (72)发明人 戴珊媛 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (54) 发明名称 一种高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方 法 (57) 摘要 本发明公开的一种高含量低溶残的水飞蓟提 取物的制备方法， 包括如下步骤 ：（。
2、1） 压榨 ；（2） 提 取 ；（3） 浓缩 ；（4） 精制 ： 将步骤 （3） 得到的浓缩液 抽入螺条式混合机中进行萃取， 并向浓缩液中加 入正己烷， 加热、 搅拌萃取 1 小时， 有机层通过泵 抽离， 重复萃取操作 2 次 ； 水层减压浓缩至无溶剂 馏出， 得流浸膏 ； 碱溶酸沉将流浸膏用氢氧 化钠溶液溶解， 再用盐酸调节pH至4-5， 得到混合 液 ； 后将混合液抽入离心机离心， 得沉淀物 ；（5） 真空干燥 ；（6） 粉碎过筛混合。本发明本发明公 开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 工艺简单， 具有处理量大、 搅拌充分、 溶剂消耗量 低且混合效率高的优点， 能缩短提取时间， 减。
3、少原 辅料的消耗， 降低水飞蓟提取物溶剂残留、 提高含 量。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103641821 A CN 103641821 A 1/1 页 2 1. 一种高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 其特征在于 ： 所述高含量低溶残的 水飞蓟提取物的制备方法包括如下步骤，（1） 、 压榨 ： 将清洗干燥后的水飞蓟籽通过螺旋式 榨油机进行压榨， 得到水飞蓟渣饼 ；（2） 、 提取 ： 将步骤 （1） 得到的水飞蓟渣饼进。
4、行粉碎， 与 提取溶剂混合得到混合物并通过逆向梯度循环提取设备进行提取， 并过滤得提取液 ；（3） 、 浓缩 ： 将步骤 （2） 得到的提取液抽入外循环浓缩器进行浓缩， 得到浓缩液 ；（4） 、 精制 ： 将步 骤 （3） 得到的浓缩液抽入螺条式混合机中进行萃取， 并向浓缩液中加入正己烷， 加热、 搅拌 萃取1小时， 有机层通过泵抽离， 重复萃取操作2次 ； 水层减压浓缩至无溶剂馏出， 得流浸膏 ； 碱溶酸沉 将流浸膏用氢氧化钠溶液溶解， 再用盐酸调节PH至4-5， 得到混合液 ； 后将 混合液抽入离心机离心， 得沉淀物 ；（5） 、 真空干燥 ： 将步骤 （4） 得到的沉淀物在真空环境下 高。
5、温干燥， 得到干燥物 ；（6） 、 粉碎过筛混合 ： 将步骤 （5） 得到的干燥物粉碎、 过筛、 混合。 2. 根据权利要求 1 所述的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 其特征在于 ： 步 骤 （2） 提取溶剂是三碳以下的醇类溶剂或五碳以下的酮类溶剂， 混合物采用逆向梯度循环 提取设备进行提取 ； 其中混合物以水飞蓟渣饼按每小时 250kg-300kg 投料， 提取溶剂的流 量为每小时 1.8 m3-2.0m3。 3. 根据权利要求 1 所述的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 其特征在于 ： 步 骤 （3） 浓缩真空度为 -0.06Mpa 以上， 浓缩温度为 55-75。 4. 根。
6、据权利要求 1 所述的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 其特征在于 ： 步 骤 （4） 精制过程中加入正己烷为浓缩液的 4 倍量 （V/V） ， 加热温度为 45 -50 ； 碱溶酸沉 过程在常温下进行， 所加氢氧化钠溶液浓度为 1%-2%， 氢氧化钠溶液加入量为流浸膏的 20 倍量 （V/V） ， 且精制和碱溶酸沉均在螺条式混合机中进行。 5. 根据权利要求 1 所述的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 其特征在于 ： 步 骤 （5） 真空干燥中， 真空度在 -0.06Mpa 以上， 干燥温度为 70-75， 干燥时间为 6-8 小时。 权 利 要 求 书 CN 103641821。
7、 A 2 1/4 页 3 一种高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法 0001 技术领域 0002 本发明涉及精细化工领域中水飞蓟提取物的制备工艺， 特别是一种高含量低溶残 的水飞蓟提取物的制备方法。 背景技术 0003 水飞蓟一年或二年生菊科草本植物。别名乳蓟 (Milk Thistle)。种子入药。原 产于西欧和北非。中国在陕西、 甘肃、 黑龙江和河北等省栽培。水飞蓟籽主要含黄酮醇类化 合物 ： 水飞蓟宾、 水飞蓟宁、 水飞蓟亭、 水飞蓟醇。 以上成分现在统称为水飞蓟素或西利马灵 （silymarin） 皆为治疗肝脏疾病的主要成分。 0004 水飞蓟素 （Silymarin） （结构式如上所。
8、示） , 异名 ： 西里马灵、 水飞蓟宾等， 化学名 称 ： 2-2,3- 反式 -2,3- 二氢 -3-（4- 羟基 -3- 甲氧基苯基） -2- 羟甲基 -1,4- 苯并二 氧六环 -6- 基 -2,3- 二氢 -3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 - 水合物， 分子式 ： C25H22O10H2O， 分子量 ： 500.47， 对于多种肝脏毒物引起的肝损伤有明显的保护作用。其 中水飞蓟宾、 水飞蓟宁都具有稳定细胞及细胞内生物膜的作用， 是一类抗肝病毒的活性物 质。 具有再生作用, 可刺激新的肝细胞形成, 改善肝功能; 同时具有肝细胞膜保护作用, 预防细胞毒素浸润肝细。
9、胞, 并提高膜结构缺损的恢复能力。 水飞蓟素的酚羟基提供氢原子 而有强大的抗氧化作用。它们具有清除自由基特性 , 抗脂质过氧化活性。 0005 水飞蓟宾为多年来一直沿用的活性成分， 其来源于水飞蓟籽， 而水飞蓟籽中 99% 以上的水飞蓟宾分布在壳中。由于水飞蓟籽的壳、 仁分离技术至今仍是难以实现的技术难 题， 所以制备水飞蓟宾的方法还是只能采用传统的从水飞蓟籽全籽压榨后的饼粕中提取有 效成分， 该传统方法的后续分离纯化困难， 制备得的水飞蓟宾含量通常为 96% 左右， 始终不 能突破98%， 成品溶剂残留量大， 成辅原料消耗量大， 生产成本高。 高纯度水飞蓟宾只能在实 验室中少量获得， 其含量。
10、远远高于传统工艺生产的水飞蓟宾， 价格昂贵。 0006 说 明 书 CN 103641821 A 3 2/4 页 4 发明内容 0007 本发明公开了一种高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 工艺简单， 特别是 在精制过程中使用了螺条式混合机， 螺条式混合机具有处理量大、 搅拌充分、 溶剂消耗量低 且混合效率高的优点， 能缩短提取时间， 减少原辅料的消耗， 降低水飞蓟提取物溶剂残留、 提高含量。 0008 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 包括如下步骤，（1） 、 压 榨 ： 将清洗干燥后的水飞蓟籽通过螺旋式榨油机进行压榨， 得到水飞蓟渣饼 ；（2） 、 提取 ： 将 步骤。
11、 （1） 得到的水飞蓟渣饼进行粉碎， 与提取溶剂混合得到混合物并通过逆向梯度循环提 取设备进行提取， 并过滤得提取液 ；（3） 、 浓缩 ： 将步骤 （2） 得到的提取液抽入外循环浓缩 器进行浓缩， 得到浓缩液 ；（4） 、 精制 ： 将步骤 （3） 得到的浓缩液抽入螺条式混合机中进行 萃取， 并向浓缩液中加入正己烷， 加热、 搅拌萃取 1 小时， 有机层通过泵抽离， 重复萃取操作 2 次 ； 水层减压浓缩至无溶剂馏出， 得流浸膏 ； 碱溶酸沉 将流浸膏用氢氧化钠溶液溶 解， 再用盐酸调节 PH 至 4-5， 得到混合液 ； 后将混合液抽入离心机离心， 得沉淀物 ；（5） 、 真 空干燥 ： 。
12、将步骤 （4） 得到的沉淀物在真空环境下高温干燥， 得到干燥物 ；（6） 、 粉碎过筛混 合 ： 将步骤 （5） 得到的干燥物粉碎、 过筛、 混合。 0009 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法的一种改进， 步骤 （2） 提 取溶剂是三碳以下的醇类溶剂或五碳以下的酮类溶剂， 混合物采用逆向梯度循环提取设备 进行提取 ； 其中混合物以水飞蓟渣饼按每小时 250kg-300kg 投料， 提取溶剂的流量为每小 时 1.8 m3-2.0m3。 0010 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法的又一种改进， 步骤 （3） 浓缩真空度为 -0.06Mpa 以上， 浓缩温度为 55-。
13、75。 0011 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法的又一种改进， 步骤 （4） 精制过程中加入正己烷为浓缩液的 4 倍量 （V/V） ， 加热温度为 45 -50 ； 碱溶酸沉过程在 常温下进行， 所加氢氧化钠溶液浓度为 1%-2%， 氢氧化钠溶液加入量为流浸膏的 20 倍量 （V/V） ， 且精制和碱溶酸沉均在螺条式混合机中进行。 0012 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法的又一种改进， 步骤 （5） 真空干燥中， 真空度在 -0.06Mpa 以上， 干燥温度为 70-75， 干燥时间为 6-8 小时。 0013 本发明的优点在于 ： 工艺简单， 在精制过程中。
14、使用了螺条式混合机， ， 螺条式混合 机具有投量大、 能充分搅拌、 溶剂消耗量低的优点， 能缩短提取时间， 减少原辅料的消耗， 降 低水飞蓟提取物溶剂残留、 提高含量。 0014 附图说明 0015 图 1、 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法的工艺流程图。 具体实施方式 0016 下面结合附图和具体实施方式， 进一步阐明本发明， 应理解下述具体实施方式仅 用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 需要说明的是， 下面描述中使用的词语 “前” 、 “后” 、“左” 、“右” 、“上” 和 “下” 指的是附图中的方向， 词语 “内” 和 “外” 分别指的是朝向或 说 明 书 CN 。
15、103641821 A 4 3/4 页 5 远离特定部件几何中心的方向。 0017 如图 1 所示， 本发明公开的高含量低溶残的水飞蓟提取物的制备方法， 包括如下 步骤，（1） 、 压榨 ： 将清洗干燥后的水飞蓟籽通过螺旋式榨油机进行压榨， 得到水飞蓟渣饼 ； （2） 、 提取 ： 将步骤 （1） 得到的水飞蓟渣饼进行粉碎， 与提取溶剂混合得到混合物并通过逆 向梯度循环提取设备进行提取， 并过滤得提取液 ；（3） 、 浓缩 ： 将步骤 （2） 得到的提取液抽入 外循环浓缩器进行浓缩， 得到浓缩液 ；（4） 、 精制 ： 将步骤 （3） 得到的浓缩液抽入螺条式混合 机中进行萃取， 并向浓缩液中加。
16、入正己烷， 加热、 搅拌萃取 1 小时， 有机层通过泵抽离， 重复 萃取操作 2 次 ； 水层减压浓缩至无溶剂馏出， 得流浸膏 ； 碱溶酸沉 将流浸膏用氢氧化 钠溶液溶解， 再用盐酸调节 PH 至 4-5， 得到混合液 ； 后将混合液抽入离心机离心， 得沉淀物 ； （5） 、 真空干燥 ： 将步骤 （4） 得到的沉淀物在真空环境下高温干燥， 得到干燥物 ；（6） 、 粉碎过 筛混合 ： 将步骤 （5） 得到的干燥物粉碎、 过筛、 混合， 即可得到成品。 0018 作为一种优选， 步骤 （2）提取溶剂是三碳以下的醇类溶剂或五碳以下的酮类 溶剂， 混合物采用逆向梯度循环提取设备进行提取 ； 其中混。
17、合物以水飞蓟渣饼按每小时 250kg-300kg 投料， 提取溶剂的流量为每小时 1.8 m3-2.0m3。 0019 作为一种优选， 步骤 （3） 浓缩真空度为 -0.06Mpa 以上， 浓缩温度为 55-75。 0020 作为一种优选， 步骤 （4） 精制过程中加入正己烷为浓缩液的 4 倍量 （V/V） ， 加热温 度为 45 -50 ； 碱溶酸沉过程在常温下进行， 所加氢氧化钠溶液浓度为 1%-2%， 氢氧化钠 溶液加入量为流浸膏的 20 倍量 （V/V） ， 且精制和碱溶酸沉均在螺条式混合机中进行。 0021 作为一种优选， 步骤 （5）真空干燥中， 真空度在 -0.06Mpa 以上，。
18、 干燥温度为 70-75， 干燥时间为 6-8 小时。 实施例 0022 实施例 1 ： （1） 压榨 ： 取 6 吨水飞蓟籽， 按每小时 150-200kg 投入通过螺旋式榨油机进行压榨。 0023 （2） 提取 ： 将压榨的水飞蓟渣饼进行粉碎， 用丁酮 955% (V/V) 以及逆向梯度循 环提取设备进行提取， 并过滤得提取液。 0024 （3） 浓缩 ： 将提取液抽入外循环浓缩器进行浓缩， 浓缩真空度为 -0.06Mpa， 浓缩温 度为 55。 0025 （4） 精制 ： 将浓缩液抽入螺条式混合机中进行萃取， 向浓缩液中加入 4 倍量 （V/V） 正己烷， 加热温度为 45， 搅拌萃取 。
19、1 小时， 有机层通过泵抽离， 重复萃取操作 2 次 ； 水层减 压浓缩至无溶剂馏出， 得流浸膏 ； 流浸膏用 20 倍量 （V/V） 1% 氢氧化钠溶液溶解 ； 再用 盐酸调节 PH 至 4-5 ； 离心， 得沉淀物。 0026 （5） 真空干燥 ： 将沉淀物在真空度 -0.06Mpa， 温度 70环境下干燥， 干燥时间 6 小 时。 0027 （6） 粉碎过筛混合 ： 将干燥物粉碎， 过筛， 混合 1 小时。 0028 最终得到的成品质量符合欧洲原料药标准， 其中水飞蓟素含量为 59.9% （以水飞蓟 宾计， 干燥提取物） ， 丁酮溶剂残留为 396ppm， 正己烷为 48ppm。 002。
20、9 实施例 2 ： （1） 压榨 ： 取 6 吨水飞蓟籽， 按每小时 150-200kg 投入通过螺旋式榨油机进行压榨。 说 明 书 CN 103641821 A 5 4/4 页 6 0030 （2） 提取 ： 将压榨的水飞蓟渣饼进行粉碎， 用丙酮 955% (V/V) 以及逆向梯度循 环提取设备进行提取， 并过滤得提取液。 0031 （3） 浓缩 ： 将提取液抽入外循环浓缩器进行浓缩， 浓缩真空度为 -0.05Mpa， 浓缩温 度为 60。 0032 （4） 精制 ： 将浓缩液抽入螺条式混合机中进行萃取， 向浓缩液中加入 4 倍量 （V/V） 正己烷， 加热温度为 48， 搅拌萃取 1 小时。
21、， 有机层通过泵抽离， 重复萃取操作 2 次 ； 水层减 压浓缩至无溶剂馏出， 得流浸膏 ； 流浸膏用用 20 倍量 （V/V） 1.5% 氢氧化钠溶液溶解 ； 再用盐酸调节 PH 至 4-5 ； 离心， 得沉淀物。 0033 （5） 真空干燥步骤 ： 将沉淀物在真空度 -0.05Mpa， 温度 73环境下干燥， 干燥时间 7 小时。 0034 （6） 粉碎过筛混合 ： 将干燥物粉碎， 过筛， 混合 1 小时。 0035 最终得到的成品质量符合欧洲原料药标准， 其中水飞蓟素含量为 58.0% （以水飞蓟 宾计， 干燥提取物） ， 丙酮溶剂残留为 429ppm， 正己烷为 42ppm。 0036。
22、 实施例 3 ： （1） 压榨 ： 取 6 吨水飞蓟籽， 按每小时 150-200kg 投入通过螺旋式榨油机进行压榨。 0037 （2） 提取 ： 将压榨的水飞蓟渣饼进行粉碎， 用乙醇或者甲醇 955% (V/V) 以及逆 向梯度循环提取设备进行提取， 并过滤得提取液。 0038 （3） 浓缩 ： 将提取液抽入外循环浓缩器进行浓缩， 浓缩真空度为 -0.04Mpa， 浓缩温 度为 75。 0039 （4） 精制 ： 将浓缩液抽入螺条式混合机中进行萃取， 向浓缩液中加入 4 倍量 （V/V） 正己烷， 加热温度为 50， 搅拌萃取 1 小时， 有机层通过泵抽离， 重复萃取操作 2 次 ； 水层减。
23、 压浓缩至无溶剂馏出， 得流浸膏 ； 流浸膏用 20 倍量 （V/V） 2% 氢氧化钠溶液溶解 ； 再用 盐酸调节 PH 至 4-5 ； 离心， 得沉淀物。 0040 （5） 真空干燥步骤 ： 将沉淀物在真空度 -0.04Mpa， 温度 75环境下干燥， 干燥时间 8 小时。 0041 （6） 粉碎过筛混合 ： 将干燥物粉碎， 过筛， 混合 1 小时。 0042 最终得到的成品质量符合欧洲原料药标准， 其中水飞蓟素含量为 58.4% （以水飞蓟 宾计， 干燥提取物） ， 正己烷为 70ppm， 乙醇为 376ppm。 0043 本发明中提取溶剂为单一组成或者多种溶剂的混合物， 如丙酮、 丁酮、 甲醇以及乙 醇的单一组成或者至少两种的混合物， 同时以上实施例列举并不限于上述所示之有限的点 值， 还应当包括所属范围内其它任一值均在本发明所要求之范围内。 0044 本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段， 还包括 由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式， 应当指 出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干 改进和润饰， 这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103641821 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103641821 A 7 。