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1、(10)申请公布号 CN 103889953 A (43)申请公布日 2014.06.25 CN 103889953 A (21)申请号 201280039363.5 (22)申请日 2012.06.29 61/503,830 2011.07.01 US C07D 211/06(2006.01) (71)申请人 肝炎与病毒研究所 地址 美国宾夕法尼亚州道尔敦市 申请人 费城健康dslDNA: 双链线状 DNA;ssDNA: 单链 DNA。 0021 图 2 ： 使用拉米夫定和 Bay 41-4109 的 DVR-23 的抗病毒活性比较。HepDES19 细 胞未经处理 （NT） 或在指定浓度 。
2、(M) 的 DVR-23、 拉米夫定或 Bay 41-4109 下处理 4 天。提 取与 HBV DNA 复制有关的胞浆核心的中间体并通过印记杂交确定含量。RC、 L 和 SS 分别表 示松环、 双链线性和单链 HBV DNA。 0022 图3 ： 本发明中化合物的抗病毒机理。 AML12HBV10 细胞未经处理 （NT） 或分别在指 定浓度下的 DVR-1、 DVR-56 和 DVR-23 中处理 2 天。Bay-4109 (5 M) 或 AT-61 (25 M) 为正控制。 （A） 通过印迹杂交确定细胞内病毒 RNA 含量。 （B） 通过粒子凝胶分析确定病毒 粒子的总量。 （C） 提取衣壳。
3、化 pgRNA 并通过印记杂交测定含量。 （D） 在粒子凝胶分析后与 HBV DNA 相关的病毒粒子在薄膜上通过病毒粒子的碱处理被定量并与 HBV 特异性核糖核酸 探针杂交。 （E） 提取 HBV DNA 复制中间体并通过印迹杂交确定含量。 具体实施方式 0023 本发明的前基因组RNA衣壳化抑制剂可以治疗和预防与前基因组RNA衣壳化相关 的疾病， 比如 HBV 感染。前基因组 （pg） RNA 是 HBV DNA 的反向转录复制的模板， 并且 pgRNA 的衣壳化与病毒 DNA 聚合酶一起进入到病毒粒子对于后续的病毒 DNA 合成是必不可少的。 不受限于理论， 前基因组RNA衣壳化的抑制可以。
4、改善、 减轻或控制于前基因组RNA衣壳化相 关的疾病， 比如 HBV 感染。为治疗 HBV 感染， 本发明的前基因组 RNA 衣壳化抑制剂满足了对 新颖且安全的抗病毒药的清晰且未满足的需求， 在化学和机械上不同于现在临床上应用的 HBV 抗病毒药物。 0024 临床上， 本发明的前基因组 （pg） 衣壳化的抑制剂为那些不能忍受或不能得益于现 有药物疗法的病人提供一种额外的选择以完善现有的药物疗法 （阿克巴等， 2009 ； 廖， 2009 ； 彼得斯， 2009 ； 维甘德， 范博梅尔和博格） 。另外， 本发明的前基因组 （pg） 衣壳化的抑制剂对 对现有的有效DNA聚合酶抑制剂有反抗作用的H。
5、BV变异体有作用 （徐亮和洛克尼尼， 2009） 。 进一步的， 本发明的前基因组 RAN 衣壳化抑制剂和 DNA 聚合酶抑制剂的联合治疗会协同的 抑制 HBV 复制并阻止抗药性的出现， 因此为慢性乙型肝炎提供一种更安全和更有效的治疗 方法 （毕游塞等， 2011） 。 0025 贯穿整个说明书， 描述了具有、 包括或包含特殊成分的组分或描述了具有、 包括或 包含特殊工序的过程， 可以预期本发明的组分也主要含有或含有所描述的成分， 并且本发 明的过程也主要包含或包含所描述的工序。 说 明 书 CN 103889953 A 12 5/38 页 13 0026 在本申请中， 所述的要素或成分被包含。
6、在和 / 或选自所描述的要素或成分清单 中， 应该理解为该要素或成分可以是所描述的要素或组分中的任意一个并且可以是选自所 描述的要素或成分中的两个或更多个。 0027 在此， 除非另有特别说明， 单数的使用包括复数 （反过来亦然） 。另外， 除非另有特 别说明， 在一数值前词语 “大约” 的使用， 在本发明中也包括该具体数值本身。 0028 应该理解为只要能够保持本发明的操作性， 步骤的顺序或执行某些操作的顺序是 不重要的。此外， 可以同时进行两个或多个步骤。 0029 这里使用的术语 “卤素” 应指氯、 溴、 氟和碘。 0030 在此， 除非另有说明，“烷基” 和 / 或 “脂肪族的” 不管。
7、是单独使用还是作为取代基 团的一部分都为具有 1 到 20 个碳原子或这个范围内任意数量碳原子， 比如 1 到 6 个碳原子 或 1-4 个碳原子的直碳链和支碳链。指定的碳原子数 （比如， C1-6） 应该单独参考烷基部分的 碳原子数或参考含有烷基的更大的取代基的烷基部分。烷基的非限定性例子包括甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基等等。烷基可以被随意地取代。取代烷 基的非限定性例子包括羟甲基、 氯甲基、 三氟甲基、 氨甲基、 1- 氯乙基， 2- 羟乙基， 1,2- 二氟 甲基， 3- 羧丙基等等。在具有多个烷基的取代基团中， 比如，（C1-6烷基） 2氨。
8、基， 烷基可以相 同也可以不同。 0031 在此， 术语 “烯基” 和 “炔基” 不管是单独使用还是作为取代基的一部分都为具有 2 个或更多个碳原子， 优选 2-20 个， 的直链碳链或支链碳链， 其中， 一烯基链中至少有一个 双键并且一炔基链中至少有一个三键。烯基和炔基可以被随意取代。烯基的非限定性例 子包括乙烯基、 1,3- 丙烯基、 1- 丙烯基 （也为 2- 甲基乙烯基） 、 异丙烯基 （也为 2- 甲基 - 乙 烯 -2- 基） 、 丁烯 -4- 基等等。取代烯基的非限定性例子包括 2- 氯乙烯基 （也为 2- 氯代乙 烯基） 、 4- 羟基丁烯 -1- 基、 7- 羟基 -7- 甲。
9、基辛 -4- 烯 -2- 基、 7- 羟基 -7- 甲基辛 -3,5- 二 烯-2-基等等。 炔基的非限定性例子包括乙炔基、 2-丙炔基 （也为炔丙基） ， 1-丙炔基和2-甲 基 - 己 -4- 炔 -1- 基。取代炔基的非限定性例子包括 5- 羟基 -5- 甲基己 -3- 炔基、 6- 羟 基 -6- 甲基庚 -3- 炔 -2- 基、 5- 羟基 -5- 乙基庚 -3- 炔等等。 0032 在此，“环烷基” 不管是单独使用还是作为其他基团的一部分都为非芳香性的含碳 环， 包括环烷基、 环烯基和环炔基， 比如， 具有 3-14 个碳原子的环， 优选 3-7 或 3-6 个碳原子 的环， 或甚。
10、至 3-4 个碳原子的环， 并且随意地含有一个活多个 （比如， 1、 2 或 3 个） 双键或三 键。环烷烃基可以是单环的 （比如， 环己基） 或多环的 （比如， 稠环系、 桥环系和 / 或螺环系） ， 其中碳原子位于环系的内部或外部。 可以在环烷烃基合适的环位置处以共价键相连接成设 定的化学结构。环烷基环可以被随意取代。环烷烃基的非限定性例子包括 ： 环丙基、 2- 甲 基 - 环丙基、 环丙烯基、 环己基、 环己烯基、 环庚基、 环辛酯、 十氢萘酯、 2,5- 二甲基环戊基、 3,5-二氯环己基、 4-羟基环己基、 3,3,5-三甲基环己-1-基、 八氢环戊二烯基、 八氢-1H-茚 基、 。
11、3a,45,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、 十氢薁基、 双环6.2.0癸基、 十氢化萘基和十二 氢 -1H- 芴基。术语 “环烷基” 还包括二环烃环的碳环， 二环烃环的非限定性例子包括 ： 二 环 -2.1.1 己基、 二环 2.2.1 庚基、 二环 3.1.1 庚基、 1,3- 二甲基 2.2.1 庚 -2- 基、 二环 2.2.2 辛烷基和二环 3.3.3 十一烷基。 0033 术语 “烷氧基” 为 -O- 烷基基团， 其中烷基如上述所定义。烷氧基基团可以被随意 取代。术语 C3-C6环烷氧基为包含 3-6 个碳原子和至少一个氧原子的环 （比如， 四氢呋喃、 四 说 明 书 CN 。
12、103889953 A 13 6/38 页 14 氢 -2H- 呋喃） 。C3-C6环烷氧基基团可以被随意取代。 0034 术语 “芳基” ， 其中单独使用或作为其他基团的一部分， 在此被定义为 6 碳的不饱 和芳香单环或 10-14 个碳的不饱和芳香多环。比如， 芳环可以为被一个或多个可以置换一 个或多个氢原子的基团随意取代的苯基或萘基环。芳基的非限定性例子包括 ： 苯基、 1- 萘 基、 2- 萘基、 4- 氟苯基、 2- 羟苯基、 3- 甲苯基、 2- 氨 -4- 氟苯基、 2-（N,N- 二乙胺基） 苯基、 2- 苯腈基、 2,6- 二叔丁基苯基、 3- 甲氧基苯基、 8- 羟基萘 -。
13、2- 基、 4,5- 二甲氧基萘 -1- 基 和 6- 氰基 - 萘 -1- 基。芳基也包括， 比如， 与一个或多个饱和或部分饱和的碳环稠合的苯 环或萘环 （比如， 二环 4.2.0 庚基 -1,3,5- 三烯基、 茚满基） ， 这些碳环可以在芳香和 / 或 饱和或部分饱和环的一个或多个碳原子上被取代。 0035 术语 “烃基芳香基” 或 “芳烷基” 为 - 烷基 - 芳基基团， 这里烷基和芳基如上述所 定义。本发明中芳烷基可以被随意取代。芳烷基的例子包括， 比如， 苄基、 1- 苯乙基、 2- 苯 乙基、 3- 苯丙基、 2- 苯丙基、 芴甲基等等。 0036 术语 “杂环的” 和 / 或 。
14、“杂环” 和 / 或 “杂环基” ， 不管是单独使用还是作为其他基 团的一部分， 被定义为具有 3-20 个原子的单环或多环， 其中至少一个环中的至少一个原子 为选自氮 （N） 、 氧 （O） 或硫 （S） 的杂原子， 并且进一步的， 其中含有杂原子的环为非芳香族 的。 在包含两个或多个稠环的杂环基团中， 该非杂环可能为芳基 （比如， 二氢吲哚基、 四氢喹 啉基、 苯并二氢呋喃基） 。典型的杂环基团具有 3-14 环原子， 其中 1-5 个原子为独立的选自 氮 （N） 、 氧 （O） 或硫 （S） 的杂原子。杂环基团中的一个或多个 N 原子或 S 原子可以被氧化。 杂环基团可以被随意取代。 0。
15、037 单环杂环单元的非限定性例子包括 ： 二吖丙啶基、 吖丙啶基、 尿唑基、 氮杂环丁烷 基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 噁唑烷基、 异噁唑啉基、 异噁唑基、 噻唑啉基、 异噻唑基、 异噻唑啉 基、 噁唑烷酮基、 乙内酰脲基、 四氢呋喃基、 哌啶-2-酮基 （戊内酰胺） 、 2,3,4,5-四氢-1H-氮 杂基、 2,3- 二氢 -IH- 吲哚和 1,2,3,4- 四氢喹啉。具有两个或更多个环的杂环单元的非限 定性例子包括 ： 六氢 -lH- 吡咯烷基、 3a， 4， 5， 6， 7， 7a_ 六氢 -IH- 苯并 d 咪唑基、 3a， 4， 5， 6， 7， 7a- 六氢 -IH- 吲哚基、。
16、 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉基、 苯并二氢呋喃基、 异苯并二氢呋喃基、 二 氢吲哚基、 异二氢吲哚基和 1， 2， 3， 4- 四氢喹啉基。 0038 术语 “杂芳基” ， 不管是单独使用还是作为其他基团的一部分， 在此被定义为具有 5-20 个原子的一个或多个环， 其中至少一个环内的至少一个原子是选自氮 （N） 、 氧 （O） 或硫 （S） 的杂原子， 并且其中至少一个包含杂原子的环是芳香族环。 在包含两个货多个稠环的杂 芳基中， 该非杂原子环可以是碳环 （比如， 6,7- 二氢 -5H- 环戊二烯嘧啶） 或芳基 （比如， 苯并 呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基） 。典型的杂芳基具有 5。
17、-14 环原子并且包含 1-5 个单独的选自 氮 （N） 、 氧 （O） 或硫 （S） 的环杂原子。 杂芳基内的一个或多个N或S原子可以被氧化。 杂芳基 可以被取代。含有单环的杂芳环的非限定性例子包括 ： 1,2,3,4- 四唑基、 1,2,3 三唑基、 1,2,4 三唑基、 三嗪基、 噻唑基、 1H- 咪唑基、 噁唑基、 呋喃基、 噻吩基、 嘧啶基、 2- 苯基嘧啶 基、 吡啶基、 3- 甲基吡啶基和 4- 二甲基氨基吡啶基。含有两个或多个稠环的杂芳环的非限 定性例子包括 ： 苯并呋喃基、 苯并苯硫基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并三唑基、 噌啉基、 萘 啶基、 菲啶基、 7H- 嘌呤基。
18、、 9H- 嘌呤基、 6- 氨基 -9H- 嘌呤基、 5H- 吡咯并 3,2-d 嘧啶基、 7H- 吡咯并 2,3-d 嘧啶基、 吡啶并 2,3-d 嘧啶基、 2- 苯基苯并 d 噻唑基、 1H- 吲哚基、 4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、 喹喔啉基、 5-甲基喹喔啉基、 喹唑啉基、 喹啉基、 8-羟基-喹啉 说 明 书 CN 103889953 A 14 7/38 页 15 基和异喹啉基。 0039 上述描述的杂芳基的一个非限制性例子是 C1-C5杂芳基， C1-C5杂芳基有 1-5 个环 原子并至少有一个附加的环原子为独立地选自氮 （N） 、 氧 （O） 或硫 （S） 的杂原子 （优。
19、选 1 到 4 个附加环原子为杂原子） 。C1-C5杂芳基的事例包括但不局限于 ： 三嗪基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑 基、 1- 咪唑基、 1H- 咪唑 -2- 基、 1H- 咪唑 -4- 基、 5- 异噁唑啉基、 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻 吩基、 4- 噻吩基、 2- 嘧啶基、 4- 嘧啶基、 5- 嘧啶基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡啶基。 0040 除非另有说明， 当两个取代基共同形成一个具有一具体数量环原子的环时 （比如， R2和 R3与氮 （N） 形成一个具有 3-7 个环原子的环） ， 该环可以有碳原子和一个或多个 （比如， 1 到 3 个） 随意。
20、独立的选自氮 （N） 、 氧 （O） 或硫 （S） 的附加杂原子。该环可以是饱和的或部 分饱和的并且可以被随意取代。 0041 为了达到本发明的目的， 包含一个杂原子的稠环单元、 螺环单元、 二环单元等等都 被认为属于含对应杂原子的环的环状家族。比如， 下式所示的 1,2,3,4- 四氢喹啉 ： 为达到本发明的目的， 被认为是杂环单元。下式所示的 6,7- 二氢 -5H- 环戊嘧啶 ： 为达到本发明的目的， 被认为是杂芳单元。当稠环单元在饱和环和芳香环上均有杂 原子时， 该芳香环将占优势并且决定所述环所述的种类。比如， 下式所示的 1,2,3,4- 四 氢 -1,8 萘啶 ： 为达到本发明的目。
21、的， 被认为是杂芳单元。 0042 无论何时当一个取代基的名称中或是它的前缀词根中出现一个术语， 该名称也被 认为包括本文中所做的那些限制。比如， 无论何时术语 “烷基” 或 “芳基” 或出现在一个取代 基名称的前缀词根中 （比如， 烃基芳香烃、 烷基氨基） ， 该名称应该被认为包括上述对 “烷基” 和 “芳基” 的限制。 0043 术语 “取代的” 被用于整个说明书。该术语 “取代的” 在此被定义为有一个或多个 被一个或一些 （1 到 10） 下述定义的取代基取代的氢原子的烃基， 不管是非环还是环。取代 基可以同时取代烃基的一个或两个氢原子。另外， 这些取代基可以取代两个相邻碳上的两 个氢原。
22、子从而形成所述取代基、 新烃基或单元、 比如， 需要单个氢原子取代的被取代单元包 括卤素、 羟基等等。两个氢原子取代包括羰基、 肟基等。从相邻碳原子上取代两个氢原子包 括环氧等等。该术语 “取代的” 应用于整个说明书以表示烃基可以有一个或多个可以被取 代基取代的氢原子。当某个部分被描述为 “取代的” 时， 任意数目的氢原子均可被取代。比 如， 二氟甲基是被取代的 C1烷基 ； 三氟甲基是被被取代的 C1烷基 ； 4- 羟苯基是被取代的芳 环 ；（N, N- 二甲基 -5- 氨基） 辛烷基是被取代的 C8烷基 ； 3- 胍基丙基是被取代的 C3烷基 和 2- 羧基吡啶基是被取代的杂芳基。 说 明。
23、 书 CN 103889953 A 15 8/38 页 16 0044 此处所定义的可变基团， 比如， 此处定义的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 烷氧基、 芳氧 基、 芳基、 杂环基和杂芳基， 不管是单独时候或是作为其他基团的一部分， 都可以被随意取 代。随意被取代的基团将被如此表示。 0045 为达到本说明的目的， 术语 “化合物” 、“类似物” 和 “混合物” 对于此处描述的前基 因组 RNA 衣壳化抑制剂是形同的， 包括所有的对映体形式、 非对映体形式、 盐等， 并且术语 “化合物” 、“类似物” 和 “混合物” 在整个说明书中可互换使用。 0046 此处描述的化合物可以包含一不对称原。
24、子 （也成为手性中心） ， 并且某些化合物可 以包含一个或多个不对称原子或中心， 这样可以产生光学异构体 （对映体） 和非对映体。在 此公开的本教导和化合物包括这些对映体和非对映体、 外消旋的拆分的、 纯R和S对映异构 体、 R和S立体异构体和它们的药学上可接受的盐的混合物。 纯光学异构体可以通过本领域 技术人员所知道的标准程序获得， 包括但不局限于， 非对映的盐转化、 动力学拆分和不对称 合成。本教导也包含含有烯基的化合物的顺式异构体和反式异构体 （比如， 烯属烃和亚胺） 。 被教导还应该理解为包含所有可能的区域异构体和它们的混合物， 可以通过本领域技术人 员知道的标准分离程序获得纯区域异构。
25、体， 标准分离程序包括但不局限于柱色谱法、 薄层 色谱法和高效液相色谱法。 0047 本教导中具有一酸性部分的化合物的药学上可接受的盐， 可以使用有机碱或无机 碱形成。单阴离子盐和聚阴离子盐的形成取决于可以用于去质子化酸性氢的数目。由碱形 成的相配的盐包括金属盐， 比如碱金属盐或碱土金属盐， 例如钠盐、 钾盐或镁盐 ； 铵盐和有 机胺盐， 比如由吗啉、 硫代吗啉、 哌啶、 吡咯烷、 一、 二或三低级烷基胺 （比如， 乙基 - 叔丁基、 二乙基、 二异丙基、 三乙基、 三丁基或二甲基丙胺） ， 或一、 二、 或三羟基低级烷基胺 （比如， 一、 二或三乙醇胺） 。无机盐的具体非限定性实例包括 Na。
26、HCO3， Na2CO3， KHCO3， K2CO3， Cs2CO3， LiOH， NaOH， KOH， NaH2PO4， Na2HPO4和 Na3PO4。 也可以形成内盐。 同样的， 当此处公开的化合物 包括一碱性部分， 可以通过有机酸或无机酸形成盐。 比如， 可以通过下述酸形成盐， 乙酸、 丙 酸、 乳酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 琥珀酸、 二氯乙酸、 乙基磺酸、 甲酸、 反 丁烯二酸、 葡萄糖酸、 谷氨酸、 马尿酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙基磺酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁桃酸、 甲基磺酸、 黏酸、 萘磺酸、 硝酸、 草酸、 双羟萘酸、 泛酸、 磷酸、。
27、 邻苯二甲酸、 丙酸、 琥珀 酸、 硫酸、 酒石酸、 甲苯磺酸、 樟脑磺酸和其他知道的药学上可接受的酸。 0048 此处应用的 “治疗” 或 “治疗处理” 或 “处理” 指部分或完全缓解、 抑制、 改善和 / 或 减轻病人可能遭受的病状。 0049 此处应用的 “良好的疗效” 和 “有效剂量” 指能够到达令人满意的物理活性或效果 的物质或剂量。 0050 除非另有说明， 术语 “主体” 或 “患者” 可以交换使用并且指哺乳动物， 如人或非人 灵长类动物， 和实验动物， 如兔子、 大鼠、 小鼠等其他动物。相应的， 在此应用的术语 “主体” 或 “患者” 指任何哺乳动物患者或主体， 用于本发明的化。
28、合物的实验。在本发明的一例示性 实施例中， 根据本发明的方法鉴定主体患者的治疗， 采用筛选方法确定主体中目标或疑似 疾病或病症的风险因素或确定主体中现有疾病或病症的状态。 这些筛选方法包括， 比如， 用 传统的病情检查确定可能与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素。 这些和其他常规方法 允许临床医生选择需要使用本发明的方法和化合物的治疗的患者。 0051 前基因组 RNA 衣壳化抑制剂 说 明 书 CN 103889953 A 16 9/38 页 17 本发明中用于治疗乙型肝炎病毒感染和相关病症的前基因组 RNA 衣壳化抑制剂是氨 磺酰苯甲酰胺衍生物， 且包括所有式 （I） 的对映体和非对映体形。
29、式和它们的药学上可接受 的盐 ： 包括水合物、 溶剂合物、 药学上可接受盐、 前药和它们的复合物， 其中 ： R1是氢 ； R2选自氢、 甲基、 三氟甲基、 氟和氯组成的群组 ； R3选自氢、 甲基、 氟和氯组成的群组 ； R4选自氢、 氟、 氯和甲基组成的群组 ； R5选自氢和氯组成的群组 ； R7选自氢、 氯、 氟和溴组成的群组 ； R9选自氢、 甲基、 氟和氯组成的群组 ； Rx选 自 NH2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 组成的群组。 0052 本发明进一步针对使用如式 （II） 所示的氨磺酰苯甲酰胺衍生物的新方法， 。
30、该式所 述化合物作为治疗乙型肝炎病毒 （HBV） 感染和相关病症的 HBV 的前基因组 RNA 衣壳化抑制 剂。 0053 包括水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐、 前药和它们的复合物， 其中 ： 说 明 书 CN 103889953 A 17 10/38 页 18 Rx选自、 、 、 、 、 、 、 、 和 组成的群组 ； 本发明进一步针对使用如式 （III） 所示的氨磺酰苯甲酰胺衍生物的新方法， 该式所述 化合物作为治疗乙型肝炎病毒 （HBV） 感染和相关病症的HBV的前基因组RNA衣壳化抑制剂。 0054 包括水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐、 前药和它们的复合物， 其中 ： 。
31、R10选自氢、 甲基、 氯和溴 ； Ry选 自、 、 、 、 和 ； 本发明进一步针对使用如式 （IV） 所示的氨磺酰苯甲酰胺衍生物的新方法， 该式所述化 合物作为治疗乙型肝炎病毒 （HBV） 感染和相关病症的 HBV 的前基因组 RNA 衣壳化抑制剂。 0055 包括水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐、 前药和它们的复合物。 0056 为了证明这种方式目的， 本发明中的化合物以这种方式被命名或被提及， 有下式 的化合物 ： 化学名称为 2- 氯 -5- 氨磺酰 -N-3- 甲苯基 - 苯甲酰胺。 0057 为了证明这种方式目的， 本发明中的化合物以这种方式被命名或被提及， 有下式 的化合。
32、物 ： 化学名称为 5-（2- 丁基氨磺酰） -N-（3,4- 二氟苯基） -2- 氟 - 苯甲酰胺。 0058 为了证明这种方式目的， 本发明中的化合物以这种方式被命名或被提及， 有下式 的化合物 ： 说 明 书 CN 103889953 A 18 11/38 页 19 化学名称为 N- 苄基 -4- 溴 -3- 二乙基氨磺酰 - 苯甲酰胺。 0059 为了证明这种方式目的， 本发明中的化合物以这种方式被命名或被提及， 有下式 的化合物 ： 化学名称为 5,5,11- 三氧 -10,11- 二氢 -5H-5l6- 二苯并 b,f1,4 三吖庚因 -8- 羧 酸苯甲酰胺。 0060 为了达到本。
33、发明的目的， 外消旋分子式所示的化合物， 比如 ： 将同样表示具有下式结构的两个对映异构体的任何一个 ： 或式 : 或它们的混合物， 或有两个手性中心的情况下， 表示所有的非对映体。 0061 在一些实施例中， R1 是氢。 0062 在一些实施例中， R2 是氢。 0063 在一些实施例中， R2 是甲基。 0064 在一些实施例中， R2 是三氟甲基。 0065 在一些实施例中， R2 是氟。 0066 在一些实施例中， R2 是氯。 0067 在一些实施例中， R3 是氢。 说 明 书 CN 103889953 A 19 12/38 页 20 0068 在一些实施例中， R3 是甲基。 。
34、0069 在一些实施例中， R3 是氟。 0070 在一些实施例中， R3 是氯。 0071 在一些实施例中， R4 是氢。 0072 在一些实施例中， R4 是甲基。 0073 在一些实施例中， R4 是氟。 0074 在一些实施例中， R4 是氯。 0075 在一些实施例中， R5 是氢。 0076 在一些实施例中， R5 是氯。 0077 在一些实施例中， R7 是氢。 0078 在一些实施例中， R7 是氯。 0079 在一些实施例中， R7 是氟。 0080 在一些实施例中， R7 是溴。 0081 在一些实施例中， R9 是氢。 0082 在一些实施例中， R9 是甲基。 0083。
35、 在一些实施例中， R9 是氟。 0084 在一些实施例中， R9 是氯。 0085 在一些实施例中， Rx 是 NH2。 0086 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 说 明 书 CN 103889953 A 20 13/38 页 21 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一。
36、些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 说 明 书 CN 103889953 A 21 14/38 页 22 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， Rx 是 在一些实施例中， R10 是氢。 0087 在一些实施例中， R10 是甲基。 0088 在一些实施例中， R10 是氯。 0089 在一些实施例中， R10 是溴。 0090 在一些实施例中， R。
37、y 是 。 0091 在一些实施例中， Ry 是。 0092 在一些实施例中， Ry 是。 0093 在一些实施例中， Ry 是。 0094 在一些实施例中， Ry 是。 0095 在一些实施例中， Ry 是。 0096 具有式 （V） 或它的药学上可接受盐结构的化合物的典型实施例 ： 其中， R1、 R2、 R3、 R5、 R7和 R9的非限制性实例如表 1 所定义。 0097 表 1 ： 式 （V） 化合物的典型实施例 ： 说 明 书 CN 103889953 A 22 15/38 页 23 具有式 （VI） 或它的药学上可接受盐结构的化合物的典型实施例 ： 其中， R2、 R3、 R4、。
38、 R7、 R9和 Rx的非限制性实例如表 2 所定义。 0098 表 2 ： 式 （VI） 化合物的典型实施例 ： 说 明 书 CN 103889953 A 23 16/38 页 24 说 明 书 CN 103889953 A 24 17/38 页 25 说 明 书 CN 103889953 A 25 18/38 页 26 说 明 书 CN 103889953 A 26 19/38 页 27 具有式 （II） 或它的药学上可接受盐结构的化合物的典型实施例 ： 其中， Rx的非限制性实例如表 3 所定义。 0099 表 3 ： 式 （II） 化合物的典型实施例 ： 说 明 书 CN 103889。
39、953 A 27 20/38 页 28 具有式 （III） 或它的药学上可接受盐结构的化合物的典型实施例 ： 其中， Ry的非限制性实例如表 3 所定义。 0100 表 4 ： 式 （III） 化合物的典型实施例 ： 说 明 书 CN 103889953 A 28 21/38 页 29 具有式 （IV） 或它的药学上可接受盐形式的化合物的典型实施例 ： 此处所提供的所有实施例中， 合适的可选择的取代基的实例并不限制本发明的范围。 本发明的化合物可以包含此处提供的任何取代基或取代基的组合。 0101 本教导中的化合物可以根据此处描述的程序， 从市面上可以买到的起始原料、 本 领域所知的化合物或容。
40、易制备的中间体， 通过使用本领域技术人员所知道的标准的合成方 法和程序来制备。 可以通过相关科学文献或本领域标准教科书来获得有机分子的制备和官 能团的转化和处理的标准合成方法和工艺。给出典型的或优选的工艺条件 （如， 反应温度、 时间、 反应物的摩尔比、 溶剂、 压力等等） 是最好的， 但除非另有说明， 其他的工艺条件也是 可以使用的。最优的反应条件根据使用的具体反应物或溶剂的不同而不同， 但是这些条件 都是本领域的技术人员根据常规的优化程序可以确定的。 有机合成领域的技术人员将会认 识到为了优化此处描述的化合物的结构， 所提出的合成步骤的性质和顺序可以是多种多样 的。 0102 可以根据本领。
41、域所知的合适的方法检测此处所描述的工艺。比如， 通过光谱学 的方法检测产品组成， 比如核磁共振光谱法 （例如， 1H 或 13C） 、 红外光谱法、 分光光度法 （例 说 明 书 CN 103889953 A 29 22/38 页 30 如， 紫外 - 可见分光光度法） ， 质谱分析法或通过色谱分析法， 如， 高效液相色谱法 （HPLC） 、 气相色谱分析法 （GC） 、 凝胶渗透层析法 （GPC） 或薄层色谱法 （TLC） 。 0103 化合物的制备可以涉及多种化学基团的保护和去保护。 本领域技术人员可以很容 易的确定是否需要保护或是去保护和选择合适的保护基团。保护基团的化学性质被发现， 例。
42、如 Greene 等人在有机合成中发现的保护基团， 2d.Ed （Wiley Sons 出版， 1991） ， 其全部 公开的内容均作为本文的参考内容。 0104 此处描述的反应或工艺可以在合适的溶剂中发生， 这些对于有机合成领域的技术 人员来说是很容易选择的。 在发生反应的温度下， 典型的合适的溶剂实质上是不与反应物、 中间体和 / 或产物发生反应的， 比如， 温度范围是溶剂的冰点到溶剂的沸点。所给出的反应 可以在一种溶剂或多种混合溶剂下发生。可以根据具体的反应步骤选择合适的溶剂。 0105 可以根据有机化学领域所公知的方法来制备本教导中的化合物。 制备这些教导中 的化合物的试剂可以是市售的。
43、或是通过文献中描述的标准工艺制备得到的。 实施例 0106 下面的实施例中， 提供了用于制备式 （II） 的代表性的化合物的方法。本技术领域 的技术人员将了解到如何替换已知的适当的试剂、 原始原料和纯化方法来制备本发明中的 化合物。 0107 实施例 1 ： 合成 5- 环戊基氨磺酰 -N-（3,4- 二氟 - 苯基） -2- 氟 - 苯甲酰胺 （DVR-56） ： 在CH2Cl2中加入5-氯磺酰-2-氟-苯甲酸(A， 0.506 g， 0.0021mol),环戊胺(B， 0.1806 g, 0.00212 mol) 和二异丙基乙胺 (DIEA, 1.1 mL, 0.00636 mol)， 室。
44、温下搅拌过夜。蒸发 除去溶剂， 通过硅胶层析 ( 含有 10% AcOH 的 MeOH/CH2Cl2) 提纯粗产品， 得到 5- 环戊基氨磺 酰 -2- 氟 - 苯甲酸 (C, 0.55g, 90%)。真空下干燥过夜， 80 C 下加热 SOCl2 (5 mL) 中 的 C (0.48 g, 0.0016 mol) 3 小时， 然后蒸发除去 SOCl2并将残余物干燥过夜。然后将残 余物溶解于四氢呋喃 (5mL)， 然后在加入二异丙基乙胺 (0.5 mL) 后加入 3,4- 二氟 - 苯胺 (D, 0.216g, 0.00167 mol)。混合物被加热至 70 C 过夜。用乙酸乙酯萃取后蒸发除去。
45、 溶剂。硅胶层析法 （乙酸乙酯 / 己烷） 提纯后， 获得 5- 环戊基氨磺酰 -N-（3,4- 二氟 - 苯 说 明 书 CN 103889953 A 30 23/38 页 31 基） -2- 氟 - 苯甲酰胺 （DVR-56） 0.3g (45%)。 0108 实施例2 ： 合成5-仲丁基氨磺酰-N- （3,4-二氟-苯基） -2-氟-苯甲酰胺(DVR-23) 在CH2Cl2中加入5-氯磺酰-2-氟-苯甲酸(A， 0.506 g， 0.0021mol)， 仲丁胺(E, 0.155 g, 0.00212 mol) 和 DIEA (1.1 mL, 0.00636 mol)， 室温下搅拌过夜。蒸。
46、发除去溶剂， 通过 硅胶层析法(含有10% AcOH的MeOH/CH2Cl2)提纯粗产品， 得到5-叔丁基氨磺酰-2-氟-苯 甲酸 (F, 0.56g, 96%)。真空下干燥过夜， 80 C 下加热 SOCl2 (5 mL) 中的 F (0.56 g, 0.0020 mol)3 小时， 然后蒸发除去 SOCl2并将残余物干燥过夜。然后将残余物溶解于四氢 呋喃(5mL)， 然后在加入DIEA (0.8 mL)后加入3,4-二氟-苯胺(D, 0.26g, 0.0020 mol)。 混合物被加热至 70 C 过夜。用乙酸乙酯萃取后蒸发除去溶剂。硅胶层析法 （乙酸乙酯 / 己烷） 提纯后， 获得 5-。
47、 仲丁基氨磺酰 -N-（3,4- 二氟 - 苯基） -2- 氟 - 苯甲酰胺 (DVR-23) 0.45g (57%)。 0109 实施例3 ： 合成5-环己基氨磺酰-N- （3,4-二氟-苯基） -2-氟-苯甲酰胺(DVR-45) 在 CH2Cl2中加入 5- 氯磺酰 -2- 氟 - 苯甲酸 (A, 0.508 g, 0.0021 mol), 环己胺 (G, 0.211 g, 0.00212 mol) 和 DIEA (1.1 mL, 0.00636 mol)， 室温下搅拌过夜。蒸发除去 溶剂， 通过硅胶层析法 ( 含有 10% AcOH 的 MeOH/CH2Cl2) 提纯粗产品， 得到 5-。
48、 环己基氨磺 说 明 书 CN 103889953 A 31 24/38 页 32 酰-2-氟-苯甲酸(H, 0.6 g, 95%)。 真空下干燥过夜， 80 C下加热SOCl2 (5 mL)中的 H (0.22 g, 0.737 mmol) 2 小时， 然后蒸发除去 SOCl2并将残余物干燥过夜。然后将残余 物溶解于四氢呋喃 (5mL)， 然后在加入 DIEA (0.8 mL) 后加入 3,4- 二氟 - 苯胺 (D, 95 mg, 0.737 mmol)。混合物被加热至 70 C 过夜。用乙酸乙酯萃取后蒸发除去溶剂。硅胶层析 法 （乙酸乙酯 / 己烷） 提纯后， 获得 5- 环己基氨磺酰 。
49、-N-（3,4- 二氟 - 苯基） -2- 氟 - 苯甲 酰胺 (DVR-45) 0.192 g (63%)。 0110 配方 本发明也涉及组合物或包含依据本发明的前基因组 RNA 衣壳化抑制剂的配方。通常， 本发明的组合物包含有效量的一个或多个对治疗乙型肝炎感染或相关病症治疗有效的氨 磺酰苯甲酰胺衍生物及其盐 ； 以及一种或多种赋形剂。 0111 为达到本发明的目的， 术语 “赋形剂” 和 “载体” 在整个说明书中可以交互使用， 并 且在此定义所述术语，“在形成一种安全且有效的药物组合物过程中使用的成分。 ” 配方设计师将会理解赋形剂主要用于递送一种安全、 稳定和功能化的药物， 不仅仅是 作为有输送作用的整个载体的一部分， 而且是作为使有效成分的接受者得到有效的吸收的 手段。。