制备美托咪啶的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310639011.X	申请日：	2013.12.04
公开号：	CN103664788A	公开日：	2014.03.26
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利权的转移IPC(主分类):C07D 233/58登记生效日:20160526变更事项:专利权人变更前权利人:湖北生物医药产业技术研究院有限公司变更后权利人:宜昌人福药业有限责任公司变更事项:地址变更前权利人:430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号人福医药集团综合办公大楼变更后权利人:443005 湖北省宜昌开发区大连路19号变更事项:专利权人变更后权利人:湖北生物医药产业技术研究院有限公司\|\|\|授权\|\|\|专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 233/58登记生效日:20151028变更事项:申请人变更前权利人:人福医药集团股份公司变更后权利人:湖北生物医药产业技术研究院有限公司变更事项:地址变更前权利人:430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号人福医药集团综合办公大楼718室变更后权利人:430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号人福医药集团综合办公大楼\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 233/58申请日:20131204\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D233/58	主分类号：	C07D233/58
申请人：	人福医药集团股份公司
发明人：	许勇; 李莉娥; 王学海; 李杰; 乐洋; 江曦; 冯权武; 杨仲文; 肖强; 田华; 杨菁
地址：	430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号人福医药集团综合办公大楼718室
优先权：
专利代理机构：	北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙) 11201	代理人：	李志东
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内容摘要

本发明公开了一种制备美托咪啶的方法，根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以高效的制备美托咪啶，并且本发明采用廉价的4-咪唑衍生物和1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮作为原料，仅通过三步反应即可制备得到了美托嘧啶产品，工艺条件简单，易控制，有利于工业化大批量生产，同时利用本发明实施例的制备美托咪啶的方法制备美托嘧啶的收率可以达到76％，产品纯度可以达到99.5％。

权利要求书

权利要求书
1.  一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：
1)将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；
2)在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物；以及
3)使所述式6所示化合物发生还原反应，以便获得所述式1所示化合物，

其中，
R1为卤素，优选Br或I；
R2为亚胺基保护基团，优选苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或N，N-二甲基磺酰基，更优选三苯基甲基或N，N-二甲基磺酰基，最优选N，N-二甲基磺酰基；
X为卤素，优选Cl、Br或I，更优选Cl。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，在第一溶剂中，在存在碱时，将所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触，
其中，所述第一溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N-N二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和水中的至少一种，优选乙腈和四氢呋喃的至少一种，
所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。

3.  根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔比为1：0.95～3.0，优选1：1.0～2.0，更优选1：1.05。

4.  根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)进一步包括：
1-1)将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于所述第一溶剂中；
1-2)在-10～30摄氏度，优选-5～12摄氏度，更优选0～10摄氏度的温度下，向步骤1-1) 中所得到的混合物中加入所述碱；
1-3)将步骤1-2)中所得到的混合物的温度控制在-10～40摄氏度，优选15～30摄氏度，更优选20～25摄氏度，保持1～24h，优选6～24h，更优选12～18h，以便生成所述式4所示化合物。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，在第二溶剂中，在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与所述式5所示化合物接触，其中，所述第二溶剂为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚和甲基叔丁基醚中的至少一种，优选为四氢呋喃和乙醚中的至少一种。

6.  根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述格氏试剂为R3MgR4，其中，R3为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，优选异丙基、甲基或乙基；R4为卤素，优选Cl或Br，
优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，更优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁或异丙基溴化镁。

7.  根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)进一步包括：
2-1)将所述式4所示化合物溶解于所述第二溶剂中；
2-2)将预先溶解于所述第二溶剂中的所述格氏试剂加入到步骤2-1)所得到的混合物中；
2-3)在-10～30摄氏度，优选15～25摄氏度的温度下，向步骤2-2)所得到的混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物，其中，所述式4所示化合物与所述式5所示化合物的摩尔比为1：0.95～3.0，优选1：1.0～2.0，更优选1：1.05；
2-4)将步骤2-3)中所得到的混合物的温度控制在-10～30摄氏度，优选15～25摄氏度，并且维持1～24h，优选1～12h，更优选3～6h，以便生成所述式6所示化合物。

8.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，在存在酸和催化剂时，使所述式6所示化合物发生还原反应，其中，所述酸为选自浓盐酸、氢溴酸、醋酸和p-苯甲磺酸中的至少一种，优选浓盐酸和醋酸中的至少一种；所述催化剂为5％或10％的钯-碳催化剂。

9.  根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述还原反应是在0.1～0.6MPa的压力和65～85摄氏度的温度下进行3～18h而完成的。

10.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式3所示化合物为选自N，N-二甲基磺酰基氯、N，N-二甲基磺酰基溴、三苯基甲基氯和三苯基甲基溴中的至少一种，优选N，N-二甲基磺酰基氯和三苯基甲基氯至少一种，更优选N，N-二甲基磺酰基氯。

说明书

说明书制备美托咪啶的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及一种制备美托咪啶的方法。
背景技术
美托咪啶(也称美托咪定，见式1所示化合物)，化学名为4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，是两种光学异构体的等比例的外消旋混合物，其由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发，2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。美托咪啶为α2-肾上腺素受体激动剂，在高血压、心动过缓(降低心率)、警觉和止疼的调节起到重要的药用作用，同时，美托咪啶的右旋异构体还是活性成分的麻醉剂。
US4443466A公开以2，3-二甲基苯甲醛为起始原料，经格氏、氯化、再与四氯化钛反应得到美托咪啶，该方法步骤短，但是在四氯化钛发生傅克酰化反应时，收率极低。
J Chem Soc Perkin Trans，1984，(3)：481-486公开了以咪唑为起始原料，在-78℃下，经丁基锂作用，上双保护基，得到N，N-二甲基磺酰基咪唑，再在-78℃下，经丁基锂作用，发生亲和加成，再在-78℃再发生反应，最后经处理得到美托咪啶，该方法的-78℃反应条件太苛刻。
US4544664A公开了用4-咪唑甲酸甲酯与2，3-二甲基苯溴化镁和甲基溴化镁反应，再经还原，催化加氢得到美托咪啶，此方法所使用的原料4-咪唑甲酸甲酯价格昂贵。
J.Med Chem，1994，37(9)：1328-1335公开了以4-咪唑甲醇为原料，经氧化、N保护、格氏、氧化、格氏、脱水、催化加氢得到美托咪啶，该方法与US4544664A公开的方法类似，同样存在路线长，重复多次氧化和格氏反应，成本高的缺点。
J.Med Chem，1996，39(15)：3001-3013公开了以咪唑为原料，与碘反应得到2，4，5-三碘咪唑，再经N保护、格氏、氧化、格氏脱水，催化加氢得到美托咪啶，该方法亦存在路线长，重复多次氧化和格氏反应，成本高等缺点。
CN101235272A公开了以4-碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑，2，3-二甲基苯甲醛为起始原料，经格氏、氧化、格氏、消去、碱化、催化加氢得到美托咪啶，该方法反应涉及7步反应，路线较长，其中经过了2次格氏反应，增加了工艺成本。
CN102753532A公开了以2，3-二甲基-苯甲酸为起始原料，经酯化、酰化、环合、催化氢化等得到美托咪啶，此方法的缺点在于其工艺步骤长，涉及7步反应，其中有两步涉及高压催化氢化反应，导致合成工艺复杂、能耗高，同时工艺中，使用了在医药领域中较为禁忌的重金属铅。
综上所述，现有制备美托咪啶的技术存在原料来源困难且价格昂贵、而且需要使用保护基和脱保护基、路线冗长、反应条件苛刻、难以控制、可操作性差、生产设备要求高、安全环保压力大、产品纯化困难、收率低等缺点，因此无法满足工业化生产的需求。
因此，现有的制备美托咪啶的方法有待进一步改善。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备美托咪啶的方法，该方法合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备美托咪啶的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
1)将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物，

2)在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物，

3)使所述式6所示化合物发生还原反应，以便获得所述式1所示化合物，

其中，R1为卤素，优选Br或I；R2为亚胺基保护基团，优选苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或N，N-二甲基磺酰基，更优选三苯基甲基或N，N-二甲基磺酰基，最优选N，N-二甲基磺酰基；X为卤素，优选Cl、Br或I，更优选Cl。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1-6的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。
利用根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以高效的制备美托咪啶，并且本发明采用廉价的4-咪唑衍生物和1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮作为原料，仅通过三步反应即可制备得到了美托嘧啶产品，工艺条件简单，易控制，有利于工业化大批量生产，同时利用本发明实施例的制备美托咪啶的方法制备美托嘧啶的收率可以达到76％，产品纯度可以达到99.5％。
下面详细描述本发明具体实施例的制备美托咪啶的方法。
步骤1)：将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物，具体反应式为：

由此，通过上述反应可以有效地将式2所示化合物的亚氨基进行保护。
根据本发明的具体实施例，在步骤1)中，使式2所示化合物与式3所示化合物反应的手段并不受特别限制，例如，在第一溶剂中，在存在碱时，将所述式2所示化合物与所述式3所示化合物接触，从而获得所述式4所示化合物。
根据本发明的实施例，步骤1)进一步包括：1-1)将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于所述第一溶剂中；1-2)向步骤1-1)中所得到的混合物中加入碱，根据本发明的实施例，向步骤1-1)中所得到的混合物中加入碱的条件并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，可以在-10～30摄氏度，优选-5～12摄氏度，更优选0～10摄氏度的温度下，向步骤1-1)中所得到的混合物中加入所述碱；1-3)使所述式2所示化合物与所述式3所述化合物进行反应，根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述式3所述化合物反应的温度和时间并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，可以将步骤1-2)中所得到的混合物的温度控制在-10～40摄氏度，优选15～30摄氏度，更优选20～25摄氏度，保持 1～24h，优选6～24h，更优选12～18h，以便生成式4所示化合物。
根据本发明的实施例，所述式3所示化合物的具体种类并不受特别限制，只要能与式2所示化合物的亚氨基反应，达到保护亚氨基的作用即可。根据本发明的具体实施例，所述式3所示化合物可以为选自N，N-二甲基磺酰基氯、N，N-二甲基磺酰基溴、三苯基甲基氯和三苯基甲基溴中的至少一种，优选N，N-二甲基磺酰基氯和三苯基甲基氯至少一种，更优选N，N-二甲基磺酰基氯。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，步骤1)中所用的第一溶剂和碱的具体种类并不受特别限制，只要能有利于式2所示化合物与式3所示化合物进行亚胺基保护反应即可。根据本发明的具体实施例，所述第一溶剂可以为选自N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N-N二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和水中的至少一种，优选乙腈和四氢呋喃的至少一种，所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。由此，在上述第一溶剂和碱存在的条件下，可以有效促进2所示化合物与式3所示化合物反应，提高反应效率。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，式2所示化合物与所述式3所述化合物使用量并不受特别限制，为了有效保护式2所示化合物亚氨基，可以进一步通过调节式2所示化合物与所述式3所述化合物反应配比，例如，选择式2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔比为1：0.95～3.0，优选1：1.0～2.0，更优选1：1.05。由此，可以将式2所示化合物的亚氨基完全进行保护，以便进一步提高制备得到式4所示化合物的纯度，进而提高产物式1所示化合物的收率和纯度。
根据本发明的实施例的制备美托咪啶的方法，可以通过采用上述技术特征首先制备得到式4所示的化合物：例如，将4-碘-咪唑(27g，0.139mol)和N，N-二甲基氯磺酰胺(21g，0.146mol)溶于100ml四氢呋喃中，控制投料温度在0～10℃时加入氢氧化钠(8.4g，0.21mol)；投料完毕后，升至室温，反应12h后，加入水50ml，乙酸异丙酯150ml，进行萃取，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷100ml，加热回流0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。
步骤2)：在存在镁或格氏试剂时，使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物，具体反应式为：

根据本发明的实施例，使式4所示化合物与式5所示化合物反应的手段并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，在上述步骤2)中，在第二溶剂中，在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与所述式5所示化合物接触，从而获得所述式6所示化合物。
根据本发明的实施例，步骤2)进一步包括：2-1)将所述式4所示化合物溶解于所述第二溶剂中；2-2)将预先溶解于所述第二溶剂中的所示格氏试剂加入到步骤2-1)所得的混合物中；2-3)向步骤2-2)所得混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物，根据本发明的实施例，向步骤2-2)所得混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物的条件并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，在-10～30摄氏度，优选15～25摄氏度的温度下，向步骤2-2)所得到的混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物，根据本发明的实施例，所述式4所示化合物与所述式5所示化合物的使用量并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述式4所示化合物与所述式5所示化合物的摩尔比为1：0.95～3.0，优选1：1.0～2.0，更优选1：1.05；2-4)使步骤2-3)中所得混合物进行反应，从而生成所述式6所示化合物，根据本发明的实施例，使步骤2-3)中所得混合物进行反应的条件并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，将步骤2-3)中所得到的混合物的温度控制在-10～30摄氏度，优选15～25摄氏度，并且维持1～24h，优选1～12h，更优选3～6h下进行反应。
根据本发明的实施例，所示第二溶剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述第二溶剂可以为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚和甲基叔丁基醚中的至少一种，优选为四氢呋喃和乙醚中的至少一种。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤2)中，所述格氏试剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述格氏试剂为R3MgR4，其中，R3为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，优选异丙基、甲基或乙基；R4为卤素，优选Cl或Br，优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，更优选地，为选自甲基氯化镁或异丙基溴化镁。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例的制备美托咪啶的方法，进一步的，可以通过采用上述技术特征制备得到式6所示的化合物：例如，将4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g，0.1258mol)溶于100ml四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液42ml，搅拌30min后，将1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮(18.7g，0.126mol)溶于四氢呋喃50ml中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在15℃，升温至室温反应5h后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。
步骤3)：使式6所示化合物发生还原反应，以便获得式1所示化合物，具体反应式如下：

根据本发明的实施例，在步骤3)中，所述式6所示化合物发生还原反应的手段并不受特别限制，例如，在酸和催化剂存在时，使式6所示化合物发生还原反应，从而可以获得式1所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤3)中，所述式6所示化合物发生还原反应的条件并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述还原反应可以在0.1～0.6MPa的压力和65～85摄氏度的温度下进行3～18h而完成的。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，所述酸和催化剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述酸为选自浓盐酸、氢溴酸、醋酸和p-苯甲磺酸中的至少一种，优选浓盐酸(浓盐酸的浓度为36-38质量％)和醋酸中的至少一种；所述催化剂为5％或10％的钯-碳催化剂(通过市售购买得到)。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例的制备美托咪啶的方法，进一步的，可以通过采用上述技术特征制备得到美托咪啶：例如，向装有4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(10g，0.031mol)的氢化釜内，依次加入乙醇(150ml)、浓盐酸(20ml)和10％钯-碳催化剂(0.5g)，通入氢气，加压到0.3MPa，搅拌加热至70～80℃，发生催化氢化反应6小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用10％的盐酸，调pH2～3，用乙酸乙酯萃取两次后，水相用10％的氢氧化钠调节pH9～10，用乙酸乙酯萃取两次后，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇15ml，水5ml，重结晶，得美托咪啶。
根据本发明的具体实施例，通过上述方法制备得到的式1所示化合物以及中间产物式4和式6所示化合物。根据本发明的具体实施例，上述制备式1所示的化合物方法还可以进一步包括对式1、式4和式6所示化合物进行纯化的步骤。例如，可以采用溶剂乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水、正己烷的至少一种，优选乙酸异丙酯、水、正己烷的至少一种分别对式1、式4和式6所示化合物进行纯化。由此可以进一步提高中间产物式4和式6所示化合物的纯度，以便进一步提高制备式1所示的化合物的收率和1所示的化合物的纯度。由此，可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以实现下列优点至少之一：
1、根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以高效制备美托咪啶及其中间体；
2、根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度可达99.5％，三步反应的总收率达到76％，成品质量达到药典最新标准，有利于工业化生产；
3、根据本发明实施例的制备美托咪啶的制备方法可以为美托咪啶及其中间体的合成及工业化生产提供了有力保障；
4、根据本发明实施例的制备美托咪啶的制备方法采用将式4所示化合物与式5所示化合物发生一次格氏反应得到式6的化合物，相比于现有技术方法中的将4-卤素-N-保护基-咪唑发生格氏反应后，得到苄醇，再经二氧化锰氧化成羰基后，再次发生格氏反应得到式6所示化合物的方法，本发明将现有技术中将式4的化合物制备得到式6的化合物的方法，由原来的至少3步反应减少为本发明的1步反应，大大的提高了产物的收率，简化了操作，降低了成本，提高了产品质量，减少了不必要的杂质的介入；
5、根据本发明实施例的制备美托咪啶的制备方法将式6所示化合物与酸、以及催化剂进行“一锅烩”的催化还原反应得到式1所示化合物美托咪啶，本步骤将现有技术的至少2步反应简化为本发明的1步反应，减少了中间体后处理的过程，简化了工艺操作步骤，也减少了不必要的杂质的介入。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例14-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤1)
将4-碘-咪唑(27g，0.139mol)和N，N-二甲基氯磺酰胺(21g，0.146mol)溶于100ml四氢呋喃中，控制投料温度在0～10℃时加入氢氧化钠(8.4g，0.21mol)；投料完毕后，升至室温，反应12h后，加入水50ml，乙酸异丙酯150ml，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷100ml，加热回流0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体37.9g，即为4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率90.5％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.84(s，1H)，δ7.48(s，1H)，δ2.94(s，6H)。
实施例24-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤1)
将4-碘-咪唑(27g，0.139mol)和N，N-二甲基氯磺酰胺(21g，0.146mol)溶于100ml乙腈中，控制投料温度在0～10℃时加入氢氧化钾(12g，0.214mol)；投料完毕后，升至室温，反应15h后，加入水60ml，乙酸异丙酯200ml，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷120ml，加热回流0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体37.8g，即为4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率90.3％。
实施例34-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤1)
将4-碘-咪唑(27g，0.139mol)和N，N-二甲基氯磺酰胺(20g，0.139mol)溶于100ml四氢呋喃中，控制投料温度在-5～5℃时加入氢氧化钠(9.3g，0.25mol)；投料完毕后，升至15℃，反应24h后，加入水50ml，乙酸异丙酯150ml，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷100ml，加热回流0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体37.4g，即为4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率89.4％。
实施例44-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤1)
将4-碘-咪唑(27g，0.139mol)和N，N-二甲基氯磺酰胺(24g，0.167mol)溶于100ml乙腈中，控制投料温度在0～5℃时加入氢氧化钾(12g，0.214mol)；投料完毕后，升至15℃，反应16h后，加入水50ml，乙酸异丙酯150ml，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷100ml，加热回流1h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体37.2g，即为4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率89.0％。
实施例54-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤1)
将4-碘-咪唑(27g，0.139mol)和N，N-二甲基氯磺酰胺(42g，0.278mol)溶于100ml四氢呋喃中，控制投料温度在5～12℃时加入氢氧化钠(8.7g，0.22mol)；投料完毕后，升至30℃，反应6h后，加入水50ml，乙酸异丙酯150ml，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷100ml，加热回流0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体37.7g，即为4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率89.9％。
实施例64-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤2)
4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g，0.1258mol)溶于四氢呋喃100ml中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液42ml，搅拌30min后，将1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮(18.7g，0.126mol)溶于四氢呋喃50ml中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在15℃，升温至室温反应5h后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体37.8g，即为4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率92.7％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.64(s，1H)，7.08～7.24(m，3H)，δ6.98(s，1H)，δ2.84(s，6H)，δ2.34(s，3H)，δ2.32(s，3H)，δ1.68(s，3H)
实施例74-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备 (步骤2)
4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g，0.1258mol)溶于100ml四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液42ml，搅拌45min后，将1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮(19.6g，0.132mol)溶于四氢呋喃50ml中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在20℃，升温至室温反应3h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体37.2g，即为4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率91.2％。
实施例84-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤2)
4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g，0.1258mol)溶于100ml四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液42ml，搅拌60min后，将1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮(37.4g，0.2516mol)溶于四氢呋喃50ml中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在20℃，升温至室温反应4h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体36.7g，即为4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率90.0％。
实施例94-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺的制备(步骤2)
4-碘-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g，0.1258mol)溶于100ml四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液42ml，搅拌20min后，将1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮(18.67g，0.1258mol)溶于四氢呋喃50ml中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在18℃，升温至室温反应4h后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体36.1g，即为4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺，收率88.5％。
实施例10美托咪啶的制备(步骤3)
向装有4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(10g，0.031mol)的氢化釜内，依次加入乙醇(150ml)、浓盐酸(20ml)和10％钯-碳催化剂(0.5g)，通入氢气，加压到0.3MPa，搅拌加热至70～80℃，发生催化氢化反应6小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用10％的盐酸，调pH2～3，用乙酸乙酯萃取两次后，水相用10％的氢氧化钠调节pH9～10，用乙酸乙酯萃取两次后，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇15ml，水5ml，重结晶，得白色固体5.6g，即为美托咪啶，收率90.7％，纯度99.5％(高效液相)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36(s，1H)，7.11～7.37(m，3H)，δ6.92(s，1H)，4.33 (m，1H)，δ2.36(s，3H)，δ2.34(s，3H)，δ1.43(d，J=6.4，3H)
实施例11美托咪啶的制备(步骤3)
向装有4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(10g，0.031mol)的氢化釜内，依次加入乙醇(200ml)、浓盐酸(30ml)和10％钯-碳催化剂(0.5g)，通入氢气，加压到0.4MPa，搅拌加热至70～80℃，发生催化氢化反应4小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用10％的盐酸，调pH2～3，用乙酸乙酯萃取两次后，水相用10％的氢氧化钠调节pH9～10，用乙酸乙酯萃取两次后，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇15ml，水5ml，重结晶，得白色固体5.5g，即为美托咪啶，收率89.1％，纯度99.6％(高效液相)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36(s，1H)，7.11～7.37(m，3H)，δ6.92(s，1H)，4.33(m，1H)，δ2.36(s，3H)，δ2.34(s，3H)，δ1.43(d，J=6.4，3H)
实施例12美托咪啶的制备(步骤3)
向装有4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(10g，0.031mol)的氢化釜内，依次加入乙醇(180ml)、浓盐酸(25ml)和5％钯-碳催化剂(1.0g)，通入氢气，加压到0.1MPa，搅拌加热至65～75℃，发生催化氢化反应18小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用10％的盐酸，调pH2～3，用乙酸乙酯萃取两次后，水相用10％的氢氧化钠调节pH9～10，用乙酸乙酯萃取两次后，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇15ml，水5ml，重结晶，得白色固体5.47g，即为美托咪啶，收率88.6％。
实施例13美托咪啶的制备(步骤3)
向装有4-(1-(2，3-二甲基苯基)-1-乙醇基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(10g，0.031mol)的氢化釜内，依次加入乙醇(180ml)、浓盐酸(25ml)和10％钯-碳催化剂(0.5g)，通入氢气，加压到0.6MPa，搅拌加热至75～85℃，发生催化氢化反应3小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用10％的盐酸，调pH2～3，用乙酸乙酯萃取两次后，水相用10％的氢氧化钠调节pH9～10，用乙酸乙酯萃取两次后，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇15ml，水5ml，重结晶，得白色固体5.3g，即为美托咪啶，收率85.5％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例，，等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103664788 A (43)申请公布日 2014.03.26 CN 103664788 A (21)申请号 201310639011.X (22)申请日 2013.12.04 C07D 233/58(2006.01) (71)申请人人福医药集团股份公司地址 430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道 666 号人福医药集团综合办公大楼 718 室 (72)发明人许勇李莉娥王学海李杰乐洋江曦冯权武杨仲文肖强田华杨菁 (74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所 ( 普通合伙 ) 11201 代理人李志东 (54) 发明名称。

2、制备美托咪啶的方法 (57) 摘要本发明公开了一种制备美托咪啶的方法，根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以高效的制备美托咪啶，并且本发明采用廉价的 4- 咪唑衍生物和 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮作为原料，仅通过三步反应即可制备得到了美托嘧啶产品，工艺条件简单，易控制，有利于工业化大批量生产，同时利用本发明实施例的制备美托咪啶的方法制备美托嘧啶的收率可以达到 76，产品纯度可以达到 99.5。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书9页 (10。

3、)申请公布号 CN 103664788 A CN 103664788 A 1/2 页 2 1. 一种制备式 1 所示化合物的方法，其特征在于，包括： 1) 将式 2 所示化合物与式 3 所示化合物接触，以便生成式 4 所示化合物； 2)在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式 6 所示化合物；以及 3) 使所述式 6 所示化合物发生还原反应，以便获得所述式 1 所示化合物，其中， R1为卤素，优选 Br 或 I ； R2为亚胺基保护基团，优选苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或 N， N- 二甲基磺酰基，更优选三苯基甲基或 N，。

4、N- 二甲基磺酰基，最优选 N， N- 二甲基磺酰基； X 为卤素，优选 Cl、 Br 或 I，更优选 Cl。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，在第一溶剂中，在存在碱时，将所述式 2 所示化合物与所述式 3 所示化合物接触，其中，所述第一溶剂为选自 N- 甲基吡咯烷酮、甲苯、 N-N 二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和水中的至少一种，优选乙腈和四氢呋喃的至少一种，所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在。

5、于，在步骤1)中，所述式2所示化合物与所述式 3 所示化合物的摩尔比为 1 ： 0.95 3.0，优选 1 ： 1.0 2.0，更优选 1 ： 1.05。 4. 根据权利要求 2 所述的方法，其特征在于，步骤 1) 进一步包括： 1-1) 将所述式 2 所示化合物和所述式 3 所示化合物溶解于所述第一溶剂中； 1-2) 在 -10 30 摄氏度，优选 -5 12 摄氏度，更优选 0 10 摄氏度的温度下，向步骤 1-1) 中所得到的混合物中加入所述碱； 1-3) 将步骤 1-2) 中所得到的混合物的温度控制在 -10 40 摄氏度，优选 15 30 摄氏度，更。

6、优选 20 25 摄氏度，保持 1 24h，优选 6 24h，更优选 12 18h，以便生成所述式 4 所示化合物。 5. 根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，在步骤 2) 中，在第二溶剂中，在存在镁或格氏试剂时，使所述式 4 所示化合物与所述式 5 所示化合物接触，其中，所述第二溶剂为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚和甲基叔丁基醚中的至少一种，优选为四氢呋喃和乙醚中的至少一种。 6. 根据权利要求 5 所述的方法，其特征在于，在步骤 2) 中，所述格氏试剂为 R3MgR4，其权利要求书 CN 103664788 A 2。

7、 2/2 页 3 中， R3为 H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，优选异丙基、甲基或乙基； R4为卤素，优选 Cl 或 Br，优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，更优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁或异丙基溴化镁。 7. 根据权利要求 5 所述的方法，其特征在于，步骤 2) 进一步包括： 2-1) 将所述式 4 所示化合物溶解于所述第二溶剂中； 2-2) 将预先溶解于所述第二溶剂中的所述格氏试剂加入到步骤 2-1) 所得到的混合物中； 2-3) 在 -10 30 摄氏度，优选。

8、 15 25 摄氏度的温度下，向步骤 2-2) 所得到的混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物，其中，所述式4所示化合物与所述式 5 所示化合物的摩尔比为 1 ： 0.95 3.0，优选 1 ： 1.0 2.0，更优选 1 ： 1.05 ； 2-4) 将步骤 2-3) 中所得到的混合物的温度控制在 -10 30 摄氏度，优选 15 25 摄氏度，并且维持 1 24h，优选 1 12h，更优选 3 6h，以便生成所述式 6 所示化合物。 8. 根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，在步骤 3) 中，在存在酸和催化剂时，使所述式 6 所示化。

9、合物发生还原反应，其中，所述酸为选自浓盐酸、氢溴酸、醋酸和 p- 苯甲磺酸中的至少一种，优选浓盐酸和醋酸中的至少一种；所述催化剂为 5或 10的钯 - 碳催化剂。 9. 根据权利要求 8 所述的方法，其特征在于，在步骤 3) 中，所述还原反应是在 0.1 0.6MPa 的压力和 65 85 摄氏度的温度下进行 3 18h 而完成的。 10. 根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述式 3 所示化合物为选自 N， N- 二甲基磺酰基氯、 N， N- 二甲基磺酰基溴、三苯基甲基氯和三苯基甲基溴中的至少一种，优选 N， N- 二甲基磺酰基氯和三苯基甲基氯至少一。

10、种，更优选 N， N- 二甲基磺酰基氯。权利要求书 CN 103664788 A 3 1/9 页 4 制备美托咪啶的方法技术领域 0001 本发明属于药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及一种制备美托咪啶的方法。背景技术 0002 美托咪啶 ( 也称美托咪定，见式 1 所示化合物 )，化学名为 4-1-(2， 3- 二甲基苯基)乙基-1H-咪唑，是两种光学异构体的等比例的外消旋混合物，其由芬兰Orion Pharma 公司和美国Abott公司合作研发， 2000年3月在美国首次上市， 2004年1月在日本上市。美托咪啶为 2- 肾上腺素受体激动剂，在高血压、。

11、心动过缓 ( 降低心率 )、警觉和止疼的调节起到重要的药用作用，同时，美托咪啶的右旋异构体还是活性成分的麻醉剂。 0003 US4443466A 公开以 2， 3- 二甲基苯甲醛为起始原料，经格氏、氯化、再与四氯化钛反应得到美托咪啶，该方法步骤短，但是在四氯化钛发生傅克酰化反应时，收率极低。 0004 J Chem Soc Perkin Trans， 1984， (3) ： 481-486 公开了以咪唑为起始原料，在 -78下，经丁基锂作用，上双保护基，得到 N， N- 二甲基磺酰基咪唑，再在 -78下，经丁基锂作用，发生亲和加成，再在 -78再发生反。

12、应，最后经处理得到美托咪啶，该方法的 -78反应条件太苛刻。 0005 US4544664A 公开了用 4- 咪唑甲酸甲酯与 2， 3- 二甲基苯溴化镁和甲基溴化镁反应，再经还原，催化加氢得到美托咪啶，此方法所使用的原料 4- 咪唑甲酸甲酯价格昂贵。 0006 J.Med Chem， 1994， 37(9) ： 1328-1335 公开了以 4- 咪唑甲醇为原料，经氧化、 N 保护、格氏、氧化、格氏、脱水、催化加氢得到美托咪啶，该方法与 US4544664A 公开的方法类似，同样存在路线长，重复多次氧化和格氏反应，成本高的缺点。 0007 J.Med Ch。

13、em， 1996， 39(15) ： 3001-3013 公开了以咪唑为原料，与碘反应得到 2， 4， 5- 三碘咪唑，再经 N 保护、格氏、氧化、格氏脱水，催化加氢得到美托咪啶，该方法亦存在路线长，重复多次氧化和格氏反应，成本高等缺点。 0008 CN101235272A 公开了以 4- 碘 -1- 三苯基甲基 -1H- 咪唑， 2， 3- 二甲基苯甲醛为起始原料，经格氏、氧化、格氏、消去、碱化、催化加氢得到美托咪啶，该方法反应涉及 7 步反应，路线较长，其中经过了 2 次格氏反应，增加了工艺成本。 0009 CN102753532A 公开了以 2。

14、， 3- 二甲基 - 苯甲酸为起始原料，经酯化、酰化、环合、催化氢化等得到美托咪啶，此方法的缺点在于其工艺步骤长，涉及 7 步反应，其中有两步涉及高压催化氢化反应，导致合成工艺复杂、能耗高，同时工艺中，使用了在医药领域中较为禁忌的重金属铅。 0010 综上所述，现有制备美托咪啶的技术存在原料来源困难且价格昂贵、而且需要使用保护基和脱保护基、路线冗长、反应条件苛刻、难以控制、可操作性差、生产设备要求高、安全环保压力大、产品纯化困难、收率低等缺点，因此无法满足工业化生产的需求。 0011 因此，现有的制备美托咪啶的方法有待进一步改善。发明内容。

15、说明书 CN 103664788 A 4 2/9 页 5 0012 本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备美托咪啶的方法，该方法合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。 0013 在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备美托咪啶的方法。根据本发明的实施例，该方法包括： 0014 1) 将式 2 所示化合物与式 3 所示化合物接触，以便生成式 4 所示化合物， 0015 0016 2)在存在镁或格氏试剂时，使所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，。

16、以便生成式 6 所示化合物， 0017 0018 3) 使所述式 6 所示化合物发生还原反应，以便获得所述式 1 所示化合物， 0019 0020 其中， R1为卤素，优选 Br 或 I ； R2为亚胺基保护基团，优选苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或 N， N- 二甲基磺酰基，更优选三苯基甲基或 N， N- 二甲基磺酰基，最优选 N， N- 二甲基磺酰基； X 为卤素，优选 Cl、 Br 或 I，更优选 Cl。 0021 在本文中所使用的术语 “接触” 应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混。

17、合。在本文中， “化合物 N” 在本文中有时也称为 “式 N 所示化合物” ，在本文中 N 为 1-6 的任意整数，例如 “化合物 2” 在本文中也可以称为 “式 2 所示化合物” 。 0022 在本文中所使用的术语 “第一” 、“第二” 等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有 “第一” 、 “第二” 的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个” 的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。 0023 利用根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以高效的制备美托咪啶。

18、，并且本发明采用廉价的 4- 咪唑衍生物和 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮作为原料，仅通过三步反应即可制备得到了美托嘧啶产品，工艺条件简单，易控制，有利于工业化大批量生产，同时利用本发明实施例的制备美托咪啶的方法制备美托嘧啶的收率可以达到 76，产品纯度可以说明书 CN 103664788 A 5 3/9 页 6 达到 99.5。 0024 下面详细描述本发明具体实施例的制备美托咪啶的方法。 0025 步骤 1) ：将式 2 所示化合物与式 3 所示化合物接触，以便生成式 4 所示化合物，具体反应式为： 0026 0027 由此，通过上述反应可。

19、以有效地将式 2 所示化合物的亚氨基进行保护。 0028 根据本发明的具体实施例，在步骤 1) 中，使式 2 所示化合物与式 3 所示化合物反应的手段并不受特别限制，例如，在第一溶剂中，在存在碱时，将所述式 2 所示化合物与所述式 3 所示化合物接触，从而获得所述式 4 所示化合物。 0029 根据本发明的实施例，步骤 1) 进一步包括： 1-1) 将所述式 2 所示化合物和所述式 3 所示化合物溶解于所述第一溶剂中； 1-2) 向步骤 1-1) 中所得到的混合物中加入碱，根据本发明的实施例，向步骤 1-1) 中所得到的混合物中加入碱的条件并不受特别限制，根据本。

20、发明的具体实施例，可以在 -10 30 摄氏度，优选 -5 12 摄氏度，更优选 0 10 摄氏度的温度下，向步骤 1-1) 中所得到的混合物中加入所述碱； 1-3) 使所述式 2 所示化合物与所述式 3 所述化合物进行反应，根据本发明的实施例，所述式 2 所示化合物与所述式 3 所述化合物反应的温度和时间并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，可以将步骤 1-2) 中所得到的混合物的温度控制在 -10 40 摄氏度，优选 15 30 摄氏度，更优选 20 25 摄氏度，保持 1 24h，优选 6 24h，更优选 12 18h，以便生成式 4 所示化合。

21、物。 0030 根据本发明的实施例，所述式 3 所示化合物的具体种类并不受特别限制，只要能与式 2 所示化合物的亚氨基反应，达到保护亚氨基的作用即可。根据本发明的具体实施例，所述式 3 所示化合物可以为选自 N， N- 二甲基磺酰基氯、 N， N- 二甲基磺酰基溴、三苯基甲基氯和三苯基甲基溴中的至少一种，优选 N， N- 二甲基磺酰基氯和三苯基甲基氯至少一种，更优选 N， N- 二甲基磺酰基氯。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。 0031 根据本发明的实施例，步骤 1) 中所用的第一溶剂和碱的具体种类并不受特别限制，只要能有利于式 2 所示化合物与式。

22、 3 所示化合物进行亚胺基保护反应即可。根据本发明的具体实施例，所述第一溶剂可以为选自 N- 甲基吡咯烷酮、甲苯、 N-N 二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和水中的至少一种，优选乙腈和四氢呋喃的至少一种，所述碱为有机碱或无机碱，优选三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。由此，在上述第一溶剂和碱存在的条件下，可以有效促进 2 所示化合物与式 3 所示化合物反应，提高反应效率。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。 0032 根据本发明的实施例，式 2 所示化合物与所述式 3 所述化合物使用。

23、量并不受特别限制，为了有效保护式2所示化合物亚氨基，可以进一步通过调节式2所示化合物与所述式 3 所述化合物反应配比，例如，选择式 2 所示化合物与所述式 3 所示化合物的摩尔比为 1 ： 0.95 3.0，优选 1 ： 1.0 2.0，更优选 1 ： 1.05。由此，可以将式 2 所示化合物的亚氨基完全进行保护，以便进一步提高制备得到式4所示化合物的纯度，进而提高产物式1所示化合物的收率和纯度。说明书 CN 103664788 A 6 4/9 页 7 0033 根据本发明的实施例的制备美托咪啶的方法，可以通过采用上述技术特征首先制备得到式 4 所示的化合物。

24、：例如，将 4- 碘 - 咪唑 (27g， 0.139mol) 和 N， N- 二甲基氯磺酰胺 (21g， 0.146mol)溶于100ml四氢呋喃中，控制投料温度在010时加入氢氧化钠(8.4g， 0.21mol) ；投料完毕后，升至室温，反应 12h 后，加入水 50ml，乙酸异丙酯 150ml，进行萃取，分液，取油层，浓缩至 100ml，加入正己烷 100ml，加热回流 0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺。 0034 步骤 2) ：在存在镁或格氏试剂时，使式 4 所示化合物与式 5 所。

25、示化合物接触，以便生成式 6 所示化合物，具体反应式为： 0035 0036 根据本发明的实施例，使式 4 所示化合物与式 5 所示化合物反应的手段并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，在上述步骤 2) 中，在第二溶剂中，在存在镁或格氏试剂时，使所述式 4 所示化合物与所述式 5 所示化合物接触，从而获得所述式 6 所示化合物。 0037 根据本发明的实施例，步骤 2) 进一步包括： 2-1) 将所述式 4 所示化合物溶解于所述第二溶剂中； 2-2) 将预先溶解于所述第二溶剂中的所示格氏试剂加入到步骤 2-1) 所得的混合物中； 2-3) 向步骤 2-2。

26、) 所得混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式 5 所示化合物，根据本发明的实施例，向步骤 2-2) 所得混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物的条件并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，在-1030 摄氏度，优选 15 25 摄氏度的温度下，向步骤 2-2) 所得到的混合物中加入预先溶解于所述第二溶剂中的所述式5所示化合物，根据本发明的实施例，所述式4所示化合物与所述式 5 所示化合物的使用量并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述式 4 所示化合物与所述式 5 所示化合物的摩尔比为 1 ： 0.95 3.0，优选 1 ： 1.0 2。

27、.0，更优选 1 ： 1.05 ； 2-4) 使步骤2-3)中所得混合物进行反应，从而生成所述式6所示化合物，根据本发明的实施例，使步骤 2-3) 中所得混合物进行反应的条件并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，将步骤 2-3) 中所得到的混合物的温度控制在 -10 30 摄氏度，优选 15 25 摄氏度，并且维持 1 24h，优选 1 12h，更优选 3 6h 下进行反应。 0038 根据本发明的实施例，所示第二溶剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述第二溶剂可以为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚和甲基叔丁基醚中的至少一。

28、种，优选为四氢呋喃和乙醚中的至少一种。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。 0039 根据本发明的实施例，在步骤 2) 中，所述格氏试剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述格氏试剂为 R3MgR4，其中， R3为 H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，优选异丙基、甲基或乙基； R4为卤素，优选 Cl 或 Br，优选地，所述格氏试剂为选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，更优选地，为选自甲基氯化镁或异丙基溴化镁。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。。

29、说明书 CN 103664788 A 7 5/9 页 8 0040 根据本发明的实施例的制备美托咪啶的方法，进一步的，可以通过采用上述技术特征制备得到式6所示的化合物：例如，将4-碘-N， N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g， 0.1258mol) 溶于 100ml 四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液 42ml，搅拌 30min 后，将 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮 (18.7g， 0.126mol) 溶于四氢呋喃 50ml 中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在 15，升温至室温反应 5h 后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸。

30、乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得4-(1-(2， 3-二甲基苯基)-1-乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺。 0041 步骤 3) ：使式 6 所示化合物发生还原反应，以便获得式 1 所示化合物，具体反应式如下： 0042 0043 根据本发明的实施例，在步骤 3) 中，所述式 6 所示化合物发生还原反应的手段并不受特别限制，例如，在酸和催化剂存在时，使式 6 所示化合物发生还原反应，从而可以获得式 1 所示化合物。 0044 根据本发明的实施例，在步骤 3) 中，所述式 6 所示化合物发生还原反应的条件。

31、并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述还原反应可以在 0.1 0.6MPa 的压力和 65 85 摄氏度的温度下进行 3 18h 而完成的。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。 0045 根据本发明的实施例，所述酸和催化剂的具体种类并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述酸为选自浓盐酸、氢溴酸、醋酸和 p- 苯甲磺酸中的至少一种，优选浓盐酸 ( 浓盐酸的浓度为 36-38 质量 ) 和醋酸中的至少一种；所述催化剂为 5或 10的钯 - 碳催化剂 ( 通过市售购买得到 )。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。 0046 根据。

32、本发明的实施例的制备美托咪啶的方法，进一步的，可以通过采用上述技术特征制备得到美托咪啶：例如，向装有 4-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺 (10g， 0.031mol) 的氢化釜内，依次加入乙醇 (150ml)、浓盐酸 (20ml) 和 10钯 - 碳催化剂 (0.5g)，通入氢气，加压到 0.3MPa，搅拌加热至 70 80，发生催化氢化反应 6 小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用 10的盐酸，调 pH2 3，用乙酸乙酯萃取两次后，水相用 10的氢氧化钠调节 pH9 10，用。

33、乙酸乙酯萃取两次后，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇 15ml，水 5ml，重结晶，得美托咪啶。 0047 根据本发明的具体实施例，通过上述方法制备得到的式 1 所示化合物以及中间产物式 4 和式 6 所示化合物。根据本发明的具体实施例，上述制备式 1 所示的化合物方法还可以进一步包括对式 1、式 4 和式 6 所示化合物进行纯化的步骤。例如，可以采用溶剂乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水、正己烷的至少一种，优选乙酸异丙酯、水、正己烷的至少一种分别对式 1、式 4 和式 6 所示化合物进行纯化。由此可以进一步提高中间产物式 4 和式 6 所示化合物。

34、的纯度，以便进一步提高制备式 1 所示的化合物的收率和 1 所示的化合物的纯度。由此，可以进一步提高制备式 1 所示化合物的效率。说明书 CN 103664788 A 8 6/9 页 9 0048 根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以实现下列优点至少之一： 0049 1、根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法可以高效制备美托咪啶及其中间体； 0050 2、根据本发明实施例的制备美托咪啶的方法的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度可达 99.5，三步反应的总收率达到 76，成品质量达到药典最新标准，有利于工业化生产； 0。

35、051 3、根据本发明实施例的制备美托咪啶的制备方法可以为美托咪啶及其中间体的合成及工业化生产提供了有力保障； 0052 4、根据本发明实施例的制备美托咪啶的制备方法采用将式4所示化合物与式5所示化合物发生一次格氏反应得到式 6 的化合物，相比于现有技术方法中的将 4- 卤素 -N- 保护基 - 咪唑发生格氏反应后，得到苄醇，再经二氧化锰氧化成羰基后，再次发生格氏反应得到式 6 所示化合物的方法，本发明将现有技术中将式 4 的化合物制备得到式 6 的化合物的方法，由原来的至少 3 步反应减少为本发明的 1 步反应，大大的提高了产物的收率，简化了操作，降低了成。

36、本，提高了产品质量，减少了不必要的杂质的介入； 0053 5、根据本发明实施例的制备美托咪啶的制备方法将式 6 所示化合物与酸、以及催化剂进行 “一锅烩” 的催化还原反应得到式 1 所示化合物美托咪啶，本步骤将现有技术的至少 2 步反应简化为本发明的 1 步反应，减少了中间体后处理的过程，简化了工艺操作步骤，也减少了不必要的杂质的介入。 0054 本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。具体实施方式 0055 下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，。

37、而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。 0056 实施例 14- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 1) 0057 将 4- 碘 - 咪唑 (27g， 0.139mol) 和 N， N- 二甲基氯磺酰胺 (21g， 0.146mol) 溶于 100ml 四氢呋喃中，控制投料温度在 0 10时加入氢氧化钠 (8.4g， 0.21mol) ；投料完毕后，升至室温，反应 12h 。

38、后，加入水 50ml，乙酸异丙酯 150ml，分液，取油层，浓缩至 100ml，加入正己烷 100ml，加热回流 0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体 37.9g，即为 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 90.5。1H-NMR(CDCl3， 400MHz) ： 7.84(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 2.94(s， 6H)。 0058 实施例 24- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 1) 0059 将 4- 碘 - 咪唑 (27g， 0.139mol) 和 N， N- 二。

39、甲基氯磺酰胺 (21g， 0.146mol) 溶于 100ml 乙腈中，控制投料温度在 0 10时加入氢氧化钾 (12g， 0.214mol) ；投料完毕后，升至室温，反应15h后，加入水60ml，乙酸异丙酯200ml，分液，取油层，浓缩至100ml，加入正己烷 120ml，加热回流 0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体 37.8g，即为 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 90.3。说明书 CN 103664788 A 9 7/9 页 10 0060 实施例 34- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑。

40、 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 1) 0061 将 4- 碘 - 咪唑 (27g， 0.139mol) 和 N， N- 二甲基氯磺酰胺 (20g， 0.139mol) 溶于 100ml 四氢呋喃中，控制投料温度在 -5 5时加入氢氧化钠 (9.3g， 0.25mol) ；投料完毕后，升至 15，反应 24h 后，加入水 50ml，乙酸异丙酯 150ml，分液，取油层，浓缩至 100ml，加入正己烷 100ml，加热回流 0.5h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体 37.4g，即为 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 89。

41、.4。 0062 实施例 44- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 1) 0063 将 4- 碘 - 咪唑 (27g， 0.139mol) 和 N， N- 二甲基氯磺酰胺 (24g， 0.167mol) 溶于 100ml 乙腈中，控制投料温度在 0 5时加入氢氧化钾 (12g， 0.214mol) ；投料完毕后，升至 15，反应 16h 后，加入水 50ml，乙酸异丙酯 150ml，分液，取油层，浓缩至 100ml，加入正己烷 100ml，加热回流 1h，冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体 37.2g，即为 4- 碘 -。

42、N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 89.0。 0064 实施例 54- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 1) 0065 将 4- 碘 - 咪唑 (27g， 0.139mol) 和 N， N- 二甲基氯磺酰胺 (42g， 0.278mol) 溶于 100ml 四氢呋喃中，控制投料温度在 5 12时加入氢氧化钠 (8.7g， 0.22mol) ；投料完毕后，升至 30，反应 6h 后，加入水 50ml，乙酸异丙酯 150ml，分液，取油层，浓缩至 100ml，加入正己烷 100ml，加热回流 0.5h，。

43、冷却析晶，过滤，干燥，得白色固体 37.7g，即为 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 89.9。 0066 实施例 64-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 2) 0067 4-碘-N， N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(37.9g， 0.1258mol)溶于四氢呋喃100ml 中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液 42ml，搅拌 30min 后，将 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮 (18.7g， 0.126mol) 溶于四氢呋喃 50ml。

44、中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在 15，升温至室温反应 5h 后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体 37.8g，即为 4-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 92.7。 0068 1H-NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.64(s， 1H)， 7.08 7.24(m， 3H)， 6.98(s， 1H)， 2.84(s， 6H)， 2.34(s， 3H)， 2.32(s， 3H)， 1.68(s， 3H) 0069 实施。

45、例 74-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 2) 0070 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺 (37.9g， 0.1258mol) 溶于 100ml 四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液 42ml，搅拌 45min 后，将 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮 (19.6g， 0.132mol) 溶于四氢呋喃 50ml 中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在 20，升温至室温反应 3h 后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，油层用无。

46、水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体 37.2g，即为 4-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 91.2。 0071 实施例 84-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 2) 0072 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺 (37.9g， 0.1258mol) 溶于 100ml 四氢呋说明书 CN 103664788 A 10 8/9 页 11 喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。

47、 42ml，搅拌 60min 后，将 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮 (37.4g， 0.2516mol) 溶于四氢呋喃 50ml 中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在 20，升温至室温反应 4h 后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体 36.7g，即为 4-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 90.0。 0073 实施例 94-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪。

48、唑 -1- 磺酰胺的制备 ( 步骤 2) 0074 4- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺 (37.9g， 0.1258mol) 溶于 100ml 四氢呋喃中，滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液 42ml，搅拌 20min 后，将 1-(2， 3， - 二甲基苯基 ) 乙酮(18.67g， 0.1258mol)溶于四氢呋喃50ml中，并滴加到反应液中，控制投料滴加的温度在 18，升温至室温反应 4h 后，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得白色固体 36.1g，即为 4-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺，收率 88.5。 0075 实施例 10 美托咪啶的制备 ( 步骤 3) 0076 向装有 4-(1-(2， 3- 二甲基苯基 )-1- 乙醇基 )-N， N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺 (10g， 0.031mol) 的氢化釜内，依次加入乙醇 (150ml)、浓盐酸 (20ml) 和 10钯 - 碳催化剂 (0.5g)，通入氢气，加压到 0.3MPa，搅拌加热至 70 80，发生催化氢化反应 6 小时。过滤除去催化剂，浓缩至干后，用 10的。

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