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1、(10)申请公布号 CN 103665001 A (43)申请公布日 2014.03.26 CN 103665001 A (21)申请号 201310698935.7 (22)申请日 2013.12.18 C07D 501/22(2006.01) C07D 501/04(2006.01) (71)申请人 成都医路康医学技术服务有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区科园南路 88 号天府生命科技园 B6 楼 9 号 (72)发明人 骆均勇 彭超 (74)专利代理机构 四川力久律师事务所 51221 代理人 曹晋玲 刘雪莲 (54) 发明名称 抗菌药头孢地尼的制备方法 (57) 摘要 本。
2、发明提供了一种合成头孢地尼的方法， 甲 氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐， 以此酸酐与 7- 氨基 -3- 乙烯基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双 环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸反应， 经水解， 得到 头孢地尼。本发明方法工艺简单、 收率高， 适合工 业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103665001 A CN 103665001 A 1/1 页 2 1. 一种合成头孢地尼的方法， 甲氨噻肟酸和。
3、甲基磺酰氯形成的酸酐， 以此酸酐与 7- 氨 基 -3- 乙烯基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸反应， 经水解， 得 到头孢地尼。 2. 如权利要求 1 所述合成头孢地尼的方法， 其特制在于， 包括以下步骤 ： （1） 混酐溶液制备 ： 去甲氨噻肟酸在溶剂中与甲基磺酰氯在有机碱作用下生成酸酐， 式 ： （2）头 孢 地 尼 的 制 备 ： 7-ACA 在 溶 剂 中 与 式 酸 酐 反 应， 产 物 经 水 解 生 成 (6R,7R)-7-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-( 肟基 ) 乙酰基 氨基 -3- 乙烯基 -8- 氧代 -5- 。
4、硫 杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸， 即头孢地尼， 如式所示 ： 3. 如权利要求 1 所述合成头孢地尼的方法， 其特制在于， 步骤 （1） 所述溶剂选自二氯甲 烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯及其的混合物。 4. 如权利要求 1 所述合成头孢地尼的方法， 其特制在于， 步骤 （1） 所述有机碱选自三乙 胺、 三正丁胺的任意一种。 5. 如权利要求 1 所述合成头孢地尼的方法， 其特制在于， 步骤 （2） 所述溶剂选自二氯甲 烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯及它们的混合物。 权 利 要 求 书 CN 103665001 A 2 1/5 页 3 抗菌药头孢地尼。
5、的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种抗菌药的制备方法， 特别涉及一种头孢地尼的制备方法。 背景技术 0002 头孢地尼 （Cefdinir） 是日本藤泽药品工业株式会社首创的一种口服头孢菌素， 对 多种革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌有良好的抗菌活性， 如肺炎链球菌、 化脓性链球菌、 金 黄色葡萄球菌、 流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等， 且对常见的 - 内酰胺酶稳定。可用于治 疗轻中度社区获得性肺炎、 急慢性支气管炎、 化脓链球菌性咽炎 / 扁桃体炎、 儿童急性中耳 炎、 急性鼻窦炎、 眼科及耳鼻喉科感染、 皮肤及软组织感染、 手术后感染、 泌尿道感染以及妇 科感染等。 0003 目前头孢地。
6、尼的合成方法主要有以下两种 ： 0004 方法一 ： 美国专利 US4559334 是以 7- 氨基 -3- 乙烯基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸酯为起 始物， 经过酰化、 亚硝化、 成环、 脱保护反应得到式头孢地尼， 其路线如下 ： 0005 0006 X 代表卤素 ： F、 Cl、 Br、 I。 0007 该方法合成路线较长， 且制备 B 时要求无水条件、 C 分离困难， 条件苛刻， 收率低， 其 总摩尔收率约为 7.6%。 0008 方法二 ： 美国专利 US6093814 是以化合物 （） 为起始原料， 在酸作用下去保护， 得 到头孢地尼。而化合物 （） 的制备是以 7- 氨基 -3-。
7、 乙烯基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 （） 与化 合物 （） 经过缩合得到。其合成路线如下 ： 0009 说 明 书 CN 103665001 A 3 2/5 页 4 0010 其中 p-TsOH 为对甲苯磺酸， DMAC 为 N,N- 二甲基乙酰胺。 0011 该方法收率较高， 但制备化合物 （） 使用的活性酯法导致后面需要使用强酸及回 流条件下脱去保护基， 产生不希望出现的降解产物。 0012 上述头孢地尼的合成方法都存在一定的弊端， 所以需要开发一种工艺简单、 收率 高， 适合工业化生产的方法。 发明内容 0013 本发明的主要目的是开发一种工艺简单、 收率高， 适合工业化大生产的头孢。
8、地尼 合成方法。 0014 一种合成头孢地尼的新方法， 甲氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐， 以此酸酐与 7- 氨基 -3- 乙烯基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸 （7-AVCA） 反应， 经水解， 得到头孢地尼。 0015 一种合成头孢地尼的新方法 , 包括以下步骤 ： 0016 （1） 混酐溶液制备 ： 去甲氨噻肟酸在溶剂中与甲基磺酰氯在有机碱作用下生成酸 酐 （式） ： 0017 说 明 书 CN 103665001 A 4 3/5 页 5 0018 （2）头孢地尼的制备 ： 7-ACA 在溶剂中与式酸酐反应， 产物经水解生成 (6。
9、R,7R)-7-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-( 肟基 ) 乙酰基 氨基 -3- 乙烯基 -8- 氧代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸， 即头孢地尼， 如式所示 ： 0019 0020 进一步， 在本发明中， 步骤 （1） 所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯 及其的混合物。 0021 进一步， 在本发明中， 步骤 （1） 所述有机碱选自三乙胺、 三正丁胺的任意一种。 0022 进一步， 在本发明的一个实施方案中， 步骤 （1） 生成酸酐的反应是 ： 去甲氨噻肟 酸、 甲基磺酰氯和有机碱在溶剂， 于 -15 -5下， 搅拌反应 0。
10、.5-2 小时， 得到含式 II 酸酐 的混酐溶液。 0023 进一步， 在本发明中， 步骤 （2） 所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯 及它们的混合物。 0024 进一步， 在本发明的一个实施方案中， 步骤 （2） 7-ACA 在溶剂中与式酸酐反应 是 ： 7-ACA 在 -10 -5下溶于溶剂中， 滴加有机碱， 加入步骤 （1） 得到的含式酸酐的混 酐溶液， 于 -15 -8下搅拌反应 20 40 分钟， 加入水萃取， 收集水层。向水溶液中加入 甲醇， 无机酸， 降温到 5， 保温搅拌 1 小时， 过滤， 得到头孢地尼。优选的， 所述无机酸是盐 酸。 0025 进一步， 。
11、步骤 （2） 中收集水层后还包括活性炭脱色处理。 0026 进一步， 步骤 （2） 过滤得到的头孢地尼还可以经水先纯化处理。 0027 与现有技术相比， 本发明的有益效果是 ： 本发明利用甲基磺酰氯与去甲氨噻肟酸 反应生成酸酐， 对羧基、 羟基保护， 待反应完成后再在有机酸的作用下水解去保护， 提高了 头孢地尼的反应选择性， 而且反应工艺简单， 收率高， 适于工业化大生产。 附图说明 ： 0028 图 1 为头孢地尼 X- 射线粉末衍射图 具体实施方式 0029 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。 但不应将此理解 说 明 书 CN 103665001 A 5 4/5 页 。
12、6 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明内容所实现的技术均属于本 发明的范围。本发明中部分专业技术术语的解释如下 ： 7-ACA 的分子式为 C10H12N2O5S， 分子 量为 272.28， 化学名称为 ： 3- 乙酰氧甲基 -5- 硫 -7- 氨基 -8- 氧 -1- 氮杂二环辛 -2- 烯 -2 羧酸。 0030 实施例 1 0031 （1） 混酐的制备 0032 取(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酸 （去甲氨噻肟酸） 100g （0.53mol） ， 混悬搅拌于 200ml 二氯甲烷中， 降温至 -10， 滴加三乙胺 81ml（0.56mol）。
13、 , 滴加过程控制 温度小于 -5， 滴毕， 得到溶清的溶液。降温至 -15， 滴加甲基磺酰氯 128g （1.12mol） ， 滴 毕， 于 -10搅拌反应 1 小时， 备用。 0033 （2） (6R,7R)-7-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )- （肟基） 乙酰基 氨基 -3- 乙烯基 -8- 氧 代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸 （头孢地尼） 的制备 0034 取 7- 氨基 -3- 乙烯基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 120g（0.53mol） ， 混悬搅拌于 2000ml 二氯甲烷中， 降温至 -10， 滴加三乙胺 81ml （0.56。
14、mol） ， 滴毕， 得到溶清的溶液。将实施例 1 得到的混合酸酐溶液滴加入上述溶清液中， 滴加过程温度小于 -8。滴毕， 保持温度搅拌 反应 30 分钟。 然后加入水 2000ml 搅拌 10 分钟， 静置分层， 下层有机层用 1000ml 水提取， 合并水层， 活性炭脱色 30 分钟， 过滤。往滤液中加入甲醇 300ml， 升温至 35， 搅拌下加入 6mol/L 的盐酸溶液 106ml， 然后缓慢降温至 5， 并保温搅拌 1 小时。过滤， 纯化水洗涤， 然 后干燥， 得到 172.4g（收率 82.2%） 微黄色结晶粉末标题化合物， HPLC 纯度 ： 99.8%。 0035 熔点 ： 。
15、210（分解） 。 0036 IR(cm-1,KBr) ： 3284,3230,1776,1684,1635,1528,1355,1196,1144,1043,781,591 。 0037 H-NMR(,DMSO-d6):2.37(3H,s,CH3S),3.57,3.82(2H,ABq,C-2),.21(1H,d,C-6) ,5.32(1H,d,-CH=CH2),5.60(1H,d,-CH=CH2),5.74 5.80(1H,m,C-7),6.85(1H,s, 氨基噻 唑环 -H),6.85 6.97（1H,m,-CH=CH2） ,9.83(1H,d,-NH-)。 0038 X- 射线粉末衍射。
16、 ： 见图 1。 0039 实施例 2 0040 1） 混合酸酐的制备 0041 取(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酸 （去甲氨噻肟酸） 100g （0.53mol） ， 混悬搅拌于 200ml 二氯甲烷中， 降温至 -10， 滴加三正丁胺 134ml （0.56mol） , 滴加过程控 制温度小于 -5， 滴毕， 得到溶清的溶液。降温至 -15， 滴加甲基磺酰氯 128g （1.12mol） ， 滴毕， 于 -10搅拌反应 1 小时， 备用。 0042 2） (6R,7R)-7-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-（肟基） 乙酰基 氨基 -3- 乙烯基 -8- 氧 代 -5。
17、- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 羧酸 （头孢地尼） 的制备 0043 取 7- 氨基 -3- 乙烯基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 120g（0.53mol） ， 混悬搅拌于 2000ml 二氯甲烷中， 降温至 -10， 滴加三正丁胺 134ml（0.56mol） ， 滴毕， 得到溶清的溶液。将实 施例1得到的混合酸酐溶液滴加入上述溶清液中， 滴加过程温度小于-8。 滴毕， 保持温度 搅拌反应 30 分钟。然后加入水 2000ml 搅拌 10 分钟， 静置分层， 下层有机层用 1000ml 水提 取， 合并水层， 活性炭脱色 30 分钟， 过滤。往滤液中加入甲醇。
18、 300ml， 升温至 35， 搅拌下加 说 明 书 CN 103665001 A 6 5/5 页 7 入 6mol/L 的盐酸溶液 106ml， 然后缓慢降温至 5， 并保温搅拌 1 小时。过滤， 纯化水洗涤， 然后干燥， 得到 169g（收率 80.6%） 微黄色结晶粉末标题化合物， HPLC 纯度 ： 99.5%。 0044 实施例 3 0045 按照实施例 1， 用乙酸乙酯替换二氯甲烷， 得到头孢地尼微黄色结晶粉末 152.6g （收率 72.8%） ， HPLC 纯度 99.2%。 说 明 书 CN 103665001 A 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 103665001 A 8 。