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1、(10)申请公布号 CN 103570699 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570699 A (21)申请号 201310453590.9 (22)申请日 2013.09.29 C07D 405/12(2006.01) (71)申请人 北京万全德众医药生物技术有限公 司 地址 102206 北京市昌平区中关村生命科学 园博达大厦万全 （北京） 创新基地 (72)发明人 刘亚男 闫起强 马苏峰 (54) 发明名称 一种制备普卡必利的方法 (57) 摘要 本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种普 卡必利的制备方法。琥珀酸普卡必利是一种具有 高度选择性及特异性的5-HT4。
2、受体激动剂， 为新型 的肠动力药物。该药具有选择性高、 起效快、 不良 反应少的特点， 在便秘治疗领域具有广阔的临床 应用前景。本发明提供了一种合成普卡必利的新 方法， 以4-硝基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲 酸和 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨为起始原料， 制备普卡必利， 制备方法操作简便， 副反应少， 收 率高， 反应条件温和， 便于大规模工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103570699 A CN 10357069。
3、9 A 1/1 页 2 1. 一种制备普卡必利的方法， 其特征在于 ： 1） 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸溶于有机溶剂中， 加入缩合剂， 加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨， 经缩合得到 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二 氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺 ； 2） 将 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺溶于有机 溶剂中， 加入还原剂， 经还原得到 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 氨基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋 喃 -7- 甲酰胺 。 2.根据权利。
4、要求1所述的制备方法， 其特征在于， 第一步有机溶剂为四氢呋喃、 N,N-二 甲基甲酰胺、 二氯甲烷或氯仿 ； 缩合剂为 CDI、 DCC、 EDCI-HOBT 或 HATU。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 第一步有机溶剂为四氢呋喃 ； 缩合剂 为 CDI。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 第一步反应的温度为 50 -90。 5. 根据权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 第一步反应的温度为 80。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 第二步有机溶剂为C1-C4醇类或四氢 呋喃。 7. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 。
5、其特征在于， 第二步有机溶剂为乙醇。 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 第二步反应使用的还原剂为Pd/C-氢 气、 水合肼、 Fe- 盐酸或 Raney 镍 - 氢气。 9. 根据权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于， 第二步反应使用的还原剂为水合肼。 权 利 要 求 书 CN 103570699 A 2 1/4 页 3 一种制备普卡必利的方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种制备普卡必利的方法。 背景技术 0002 琥珀酸普卡必利化学名为 ： N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 氨基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并 呋喃 -7- 甲酰胺琥珀酸。
6、盐， 是由比利时 Movetis NV 公司于 2009 年研制的一种苯并呋喃类 化合物。它是一种具有高度选择性及特异性的 5-HT4受体激动剂， 为新型的肠动力药物， 于 2010年在英国上市。 普卡必利能刺激肠的蠕动反射， 增强结肠收缩， 能够有效的减轻便秘症 状， 利用普卡必利治疗重度慢性便秘， 短期时间内可显著改善肠道功能。其结构式如下 ： 随着经济的不断发展、 生活环境极度恶化以及人们生活节奏的逐步加快， 便秘已经成 为社会上普遍存在的问题， 它严重影响了患者的生活质量。琥珀酸普卡必利与治疗该病的 同类药物相比， 它具有选择性高、 起效快、 不良反应少等特点。 因此， 琥珀酸普卡必利。
7、在便秘 治疗领域具有广阔的临床应用前景。 0003 中国专利 CN1071332C 报道了琥珀酸普卡必利的两条合成路线。具体路线如下 ： 路线一以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(2)和1- （3-甲氧基丙基） -4-哌 啶氨缩合、 成盐得琥珀酸普卡必利。 0004 路线二以化合物 3 与 1- 氯 -3- 甲氧基丙烷缩合、 成盐得琥珀酸普卡必利。 0005 路线一中化合物 2 的合成已有文献报道， 但反应路线长， 产率不高， 同时化合物 2 中苯环上氨基使该反应容易发生副反应， 形成副产物， 反应收率低。 路线二中化合物合成难 度高， 文献报道少， 不适合工业化生产。 针对以。
8、上问题， 我们对以上方法进行了改进， 提出了 新的合成路线， 该路线合成普卡必利的方法操作简便， 副反应少， 收率高， 反应条件温和， 便 于大规模工业化生产。普卡必利结构 ： 说 明 书 CN 103570699 A 3 2/4 页 4 发明内容 0006 本发明提供了制备普卡必利的一种方法 , 包括以下步骤 ： 方法一 ： 1） 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸溶于有机溶剂中， 加入缩合剂 （CDI、 DCC、 EDCI-HOBT、 HATU） ， 加入 1- （3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨， 经缩合得到 N-1-(3- 甲 氧丙基 )-4- 硝基 -5。
9、- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺。2） 将 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝 基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺溶于有机溶剂中， 加入还原剂， 经还原得到 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 氨基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺。 0007 对于方法 1， 其特征在于， 第一步反应试剂为四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 氯仿， 其中优选四氢呋喃 ； 第一步反应所用的缩合剂为 CDI、 DCC、 EDCI-HOBT、 HATU， 其中优 选 CDI ； 第一步反应的温度为 50 -90， 其中优选 80； 第二步反。
10、应的试剂为 C1-C4 醇类、 四氢呋喃， 其中优选乙醇 ； 第二步反应使用的还原剂为 Pd/C- 氢气、 水合肼、 Fe- 盐酸、 Raney 镍 - 氢气， 其中优选水合肼。 具体实施方式 0008 以下通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明的限制。 0009 实施例 1 将 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸 12.1g 溶于 50mL 四氢呋喃中， 加入 8.1gCDI， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 升温至 80反应， TLC 检 测反应， 待反应结束后冷却至室温， 加入水 200mL， 有固体洗出， 过滤得。
11、 N-1-(3- 甲氧丙 基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率为 95%。 0010 实施例 2 将 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸 12.1g 溶于 50mL N,N- 二甲基甲酰胺 中， 加入 8.1gCDI， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 升温至 80反应， TLC检测反应， 待反应结束后冷却至室温， 加入水200mL， 有固体洗出， 过滤得N-1-(3-甲氧 说 明 书 CN 103570699 A 4 3/4 页 5 丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯。
12、并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率为 85%。 0011 实施例 3 将 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸 12.1g 溶于 50mL 二氯甲烷中， 加入 8.1gCDI， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 室温反应， TLC 检测反应， 待反应结束后冷却至室温， 加入水 200mL， 有固体洗出， 过滤得 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝 基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率为 65%。 0012 实施例 4 将 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸 12.1g 溶于 5。
13、0mL 氯仿中， 加入 8.1gCDI， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 室温反应， TLC 检测反应， 待反应结束后冷却至室温， 加入水 200mL， 有固体洗出， 过滤得 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝 基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率为 75%。 0013 实施例 5 将 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸 12.1g 溶于 50mL 四氢呋喃中， 加入 12.4g DCC， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 升温至 80反应， TLC 检测反应，。
14、 待反应结束后冷却至室温， 加入水 200mL， 有固体洗出， 过滤得 N-1-(3- 甲氧丙 基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率为 60%。 0014 实施例 6 将4-硝基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸12.1g溶于50mL四氢呋喃中， 加入20.0g EDCI， 8.1g HOBT， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 升温至 80反应， TLC检测反应， 待反应结束后冷却至室温， 加入水200mL， 有固体洗出， 过滤得N-1-(3-甲氧 丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃。
15、 -7- 甲酰胺， 收率为 89%。 0015 实施例 7 将 4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酸 12.1g 溶于 50mL 四氢呋喃中， 加入 22.8g HATU， 待其溶解后加入 1-（3- 甲氧基丙基） -4- 哌啶氨 8.6g， 升温至 80反应， TLC 检测反应， 待反应结束后冷却至室温， 加入水 200mL， 有固体洗出， 过滤得 N-1-(3- 甲氧丙 基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率为 84%。 0016 实施例 8 将 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋。
16、喃 -7- 甲酰胺 10.0g 溶 于 100mL 乙醇中， 加入 2.0mL 的水合肼、 1.0g 的活性炭、 0.4g 三氯化铁， TLC 检测， 待反 应结束后， 滤出固体， 旋干溶剂得 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 氨基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋 喃 -7- 甲酰胺， 收率 90%。 0017 实施例 9 将 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺 10.0g 溶于 100mL 四氢呋喃中， 加入 2.0mL 的水合肼、 1.0g 的活性炭、 0.4g 三氯化铁， TLC 检测， 待反 应结束后， 滤出固体， 旋干。
17、溶剂得 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 氨基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋 喃 -7- 甲酰胺， 收率 75%。 0018 实施例 10 将 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 硝基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺 10.0g 溶于 100mL 乙醇中， 加入 Pd/C 0.8g， 充入氢气， 0.2MPa 压力下反应， TLC 检测， 待反应结束后， 滤 说 明 书 CN 103570699 A 5 4/4 页 6 出 Pa/C， 旋干溶剂得 N-1-(3- 甲氧丙基 )-4- 氨基 -5- 氯 -2,3- 二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺， 收率 80%。 说 明 书 CN 103570699 A 6 。