《伊曲茶碱多晶型.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《伊曲茶碱多晶型.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103554109 A (43)申请公布日 2014.02.05 CN 103554109 A (21)申请号 201310566705.5 (22)申请日 2013.11.15 C07D 473/06(2006.01) (71)申请人 南京华威医药科技开发有限公司 地址 210046 江苏省南京市仙林大学城纬地 路 9 号 (72)发明人 包金远 黄辉 俞东军 巍巍 蒋玉伟 张孝清 (54) 发明名称 伊曲茶碱多晶型 (57) 摘要 本发明公开了 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯 基)乙烯基-1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤-2， 6- 二 酮 ( 伊曲。
2、茶碱 ) 的晶型 I、 晶型 II、 晶型 III 及其 制备方法 ； 本发明的晶型制备工艺简单， 稳定性 较好， 符合药用要求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103554109 A CN 103554109 A 1/1 页 2 1. 一种 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二 酮的 I 型晶体， 其特征在于 I 型晶体的粉末 X- 射线衍射图谱中， 具。
3、有包括在衍射角 2 ： 6.979度、 11.028度、 13.969度和15.695度处的衍射峰， 所述粉末X-射线衍射图是用CuK 射线得到的图谱。 2. 一种 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二 酮的 II 型晶体， 其特征在于 II 型晶体的粉末 X- 射线衍射图谱中， 具有包括在衍射角 2 ： 8.687 度、 11.863 度及 12.120 度处的衍射峰， 所述粉末 X- 射线衍射图是用 CuK 射线得到 的图谱。 3. 如权利要求 2 所述的的 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -。
4、1， 3- 二乙 基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮的II型晶体的制备方法， 其特征在于进行加热使8-(E)-2-(3， 4-二甲氧基苯基)乙烯基-1， 3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮溶解在甲醇中， 将所得溶 液冷却使其结晶化。 4. 一种 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二 酮 III 型晶体， 其特征在于 III 型晶体粉末 X- 射线衍射图谱中， 具有包括在衍射角 2 ： 8.687 度、 11.863 度及 12.120 度处的衍射峰， 所述粉末 X- 射线衍射图是用 CuK 射线得到 的图谱。 5. 如权。
5、利要求 4 所述的 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲 基嘌呤 -2,6- 二酮的 III 型晶体的制备方法， 其特征在于进行加热使 8-(E)-2-(3， 4- 二甲 氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二酮溶解在乙腈中， 往所得溶液中滴 加水， 使其结晶化。 权 利 要 求 书 CN 103554109 A 2 1/5 页 3 伊曲茶碱多晶型 技术领域 0001 本领域属于医药技术领域， 具体涉及8-(E)-2-(3， 4-二甲氧基苯基)乙烯基-1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二酮。
6、 ( 以下称为伊曲茶碱 ) 的多晶型及其制备方法。 背景技术 0002 伊曲茶碱 (Istradefylline， KW6002)， 化学名为 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二酮， CAS 号 ： 155270-99-8， 结构式如下所示。 0003 0004 伊曲茶碱是选择性的腺苷 A2a 受体拮抗剂， 能通过改变神经元的活动而改善帕金 森病病人的运动机能， 临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。 0005 欧 洲 发 明 专 利 0590919 和 JPH0940652A 披 露 了 伊 曲 茶 碱 。
7、及 其 制 备 方 法。 WO2004/099207 公布了一种溶解性稳定性较好的粒径不足 50 微米的 8-(E)-2-(3， 4- 二甲 氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二酮微晶。 0006 术语 “多晶型化合物” 是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合 物的水合物(例如 ： 存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如 ： 除水以外的其它结合溶 剂 ) 的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型， 药物多 晶型是固体药物中普遍存在的现象。 0007 术语 “粉末 X- 射线衍射图谱” 或 “XRPD 图谱” 是指实。
8、验观测到的衍射图或源自其 的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末 X- 射线衍射图谱。 0008 药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一， 因此伊曲茶碱多晶 型及其制备技术对于伊曲茶碱制药而言具有非常重要的意义。 本发明人对伊曲茶碱的晶型 进行研究， 提供了一种制备工艺简单、 收率较高且稳定性较好的伊曲茶碱多晶型。 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种伊曲茶碱晶型 I ； 0010 本发明的另一目的是提供一种伊曲茶碱晶型 II 及其制备方法 ； 0011 本发明的第三个目的还在于提供一种伊曲茶碱晶型 III 及其制备方法。 0012 本发明所述的伊曲茶碱的晶型 I、 晶型 II。
9、 和晶型 III 是如下所示的 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 甲基嘌呤 -2,6- 二酮 ( 伊曲茶碱 ) 的多晶型。 0013 本发明提供了用于制备伊曲茶碱多晶型的原料药的制备方法， 但不仅限于此方 说 明 书 CN 103554109 A 3 2/5 页 4 法 ： 0014 0015 将 8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 氢 - 嘌呤 -2， 6- 二 酮 ( 中间体 A) 与碘甲烷在碳酸钾的作用下加热反应生成伊曲茶碱。 0016 本发明所提供的伊曲茶碱晶型 I 的特点如下所示 ：。
10、 0017 伊曲茶碱 I 型晶体的粉末 X- 射线衍射图谱中， 具有包括在衍射角 2 ： 6.979 度、 11.028 度、 13.969 度及 15.695 度处显示出衍射峰， 所述粉末 X 射线衍射图是用 Cu K 射 线得到的图谱 ； 0018 伊曲茶碱 I 型晶体的 DSC 热分析图中， 在 191.88开始出现吸热峰， I 型晶体的熔 点为 193.93， 所述的 DSC 升温速率 10 /min。 0019 本发明还提供了伊曲茶碱 I 型晶体的制备方法， 但不仅限于下列方法 ： 0020 将伊曲茶碱加至特定的溶剂中， 加热搅拌溶解， 降至室温， 继续搅拌析出晶体 ； 所 述的溶剂。
11、选自乙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 异丙醇、 正己烷、 二氧六环、 丙酮或 N,N- 二甲基甲 酰胺 ； 当结晶溶剂为乙醇、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 异丙醇、 正己烷、 二氧六环、 丙酮时， 加热搅 拌的温度为回流温度。 当结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺时， 加热搅拌的温度为90100。 0021 伊曲茶碱II型晶体的粉末X-射线衍射图谱中， 具有包括在衍射角2 ： 8.687度、 11.863度及12.120度处显示出衍射峰， 所述粉末X-射线衍射图是用Cu K射线得到的图 谱 ； 0022 伊曲茶碱 II 型晶体的 DSC 热分析图中， 在 191.30开始出现吸热峰， II 型晶体的 熔。
12、点为 193.14， 所述的 DSC 升温速率 10 /min。 0023 伊曲茶碱 II 型晶体的制备方法 ： 加热使伊曲茶碱溶解在甲醇中， 将所得溶液冷却 使其结晶化。 0024 进一步地， 将伊曲茶碱加入甲醇中， 加热使固体完全溶解， 搅拌 1h 以上， 冷却至室 温后， 继续搅拌 1h 以上。抽滤干燥， 得到 II 型晶体。 0025 进一步地， 伊曲茶碱 II 型晶体的制备方法中所述的溶剂甲醇的用量相对于伊曲 茶碱为 5 倍 (ml/g) 50 倍 (ml/g) 的范围内， 优选在 20 倍 (ml/g) 30 倍 (ml/g) 的范围 内 ； 加热至回流温度下搅拌 2 4h ； 冷。
13、却至室温后， 继续搅拌 2 3h。 0026 伊曲茶碱 III 型晶体的粉末 X- 射线衍射图谱中， 具有包括在衍射角 2 ： 10.244 度、 12.378 度及 25.072 度处显示出衍射峰， 所述粉末 X- 射线衍射图是用 Cu K 射线得到 的图谱 ； 0027 伊曲茶碱 III 型晶体的 DSC 热分析图中， 在 189.91开始出现吸热峰， III 型晶体 的熔点为 191.94， 所述的 DSC 升温速率 10 /min。 0028 伊曲茶碱 III 型晶体的制备方法 ： 将伊曲茶碱加入乙腈中， 搅拌加热， 待固体完全 溶解， 滴加水， 缓慢析出固体。抽滤干燥， 得到 III。
14、 型晶体。 说 明 书 CN 103554109 A 4 3/5 页 5 0029 进一步地， 伊曲茶碱 III 型晶体的制备方法中所述的溶剂乙腈的用量为相对于伊 曲茶碱为 10 倍 (ml/g) 50 倍 (ml/g) 的范围内， 优选在 20 倍 (ml/g) 30 倍 (ml/g) 的 范围内 ； 滴加水的用量为相对于伊曲茶碱为 1 倍 (ml/g) 20 倍 (ml/g) 的范围内， 优选在 10 倍 (ml/g) 15 倍 (ml/g) 的范围内。 0030 对于同种化合物的同种晶型， 其 X 射线衍射图在整体上具有相似性， 表征峰位置 的d值误差一般在2之内， 大部分误差不会超过2。
15、， 相对强度误差可能较大， 但变化 趋势一致。 另外， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失， 此时， 无 需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确 定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2时， 所得的值应理 解为在该值的 1.0 度的范围内， 较好是在该值的 0.2 度的范围内 ； DSC 热分析图中的熔 点， 所得的值应理解为在该值的 3.0度的范围内， 较好是在该值的 1的范围内。 附图说明 0031 图 1 所示为本发明伊曲茶碱 I 型晶体的粉末 X- 射线衍射图。纵轴表示峰强度， 横 轴表示衍射角 (。
16、2)。 0032 图 2 所示为本发明伊曲茶碱 II 型晶体的粉末 X- 射线衍射图。纵轴表示峰强度， 横轴表示衍射角 (2)。 0033 图 3 所示为本发明伊曲茶碱 III 型晶体的粉末 X- 射线衍射图。纵轴表示峰强度， 横轴表示衍射角 (2)。 0034 图 4 所示为本发明伊曲茶碱 I 型晶体的 DSC 热分析图。纵轴表示 mW/mg， 横轴表示 温度。 0035 图 5 所示为本发明伊曲茶碱 II 型晶体的 DSC 热分析图。纵轴表示 mW/mg， 横轴表 示温度。 0036 图 6 所示为本发明伊曲茶碱 III 型晶体的 DSC 热分析图。纵轴表示 mW/mg， 横轴表 示温度。。
17、 具体实施方式 0037 以下实施例进一步描述本发明， 但是， 这些实施例仅是用于说明本发明， 而不是对 本发明范围的限制。 0038 实施例 1 伊曲茶碱制备方法 0039 0040 于装有机械搅拌器、 温度计的 2L 四口瓶中加入 30g8-(E)-2-(3， 4- 二甲氧基苯 基 ) 乙烯基 -1， 3- 二乙基 -7- 氢 - 嘌呤 -2,6- 二酮 ( 中间体 A)， 400mL N,N- 二甲基甲酰 胺和15g碳酸钾， 以及25g碘甲烷， 加热至80搅拌反应8h后， 加入200mL水， 冷却至室温， 说 明 书 CN 103554109 A 5 4/5 页 6 继续搅拌析晶2h。 。
18、将所得悬浮液抽滤， 滤饼经800mL水洗涤后， 50下鼓风干燥24h， 得32g 淡黄色固体， 用于以下各实施例中伊曲茶碱多晶型的制备。 0041 实施例 2 伊曲茶碱 I 型晶体的制备 0042 于 100mL 单口瓶中加入 1g 伊曲茶碱， 50mL N,N- 二甲基甲酰胺， 搅拌加热至 90， 待完全溶解， 关掉热源， 冷却至室温后， 继续搅拌析晶 2h。将所得悬浮液抽滤， 滤饼在 40 下真空干燥 12h， 得 0.7g 伊曲茶碱 I 型晶体。DSC 测试熔点 ： 193.93。 0043 实施例 3 伊曲茶碱 I 型晶体的制备 0044 于50mL单口瓶中加入1g伊曲茶碱， 20mL。
19、四氢呋喃， 搅拌加热至回流， 待完全溶解， 关掉热源， 冷却至室温后， 继续搅拌析晶 2h。将所得悬浮液抽滤， 滤饼在 40下真空干燥 12h， 得 0.65g 伊曲茶碱 I 型晶体。DSC 测试熔点 ： 193.91。 0045 实施例 4 伊曲茶碱 II 型晶体的制备 0046 于 100mL 单口瓶中加入 1g 伊曲茶碱， 50mL 甲醇， 搅拌加热至回流 2h。冷却至室温 后， 继续搅拌 2h。将所得悬浮液抽滤， 滤饼在 40下真空干燥 12h。得 0.68g 伊曲茶碱 II 型晶体。DSC 测试熔点 ： 193.14。 0047 实施例 5 伊曲茶碱 II 型晶体的制备 0048 按。
20、照实施例4的操作， 将溶剂甲醇的用量减小到20ml， 搅拌加热至回流时间4h， 最 终得 0.70g 伊曲茶碱 II 型晶体。DSC 测试熔点 ： 193.10。 0049 实施例 6 伊曲茶碱 II 型晶体的制备 0050 按照实施例4的操作， 将溶剂甲醇的用量减小到30ml， 搅拌加热至回流时间3h， 最 终得 0.63g 伊曲茶碱 II 型晶体。DSC 测试熔点 ： 193.12。 0051 实施例 7 伊曲茶碱 III 型晶体的制备 0052 于 100mL 单口瓶中加入 1g 伊曲茶碱， 20mL 乙腈， 搅拌加热至回流， 待固体完全溶 解， 滴加13mL水， 析出固体。 缓慢冷却至。
21、室温后， 抽滤， 滤饼在40下真空干燥12h， 得0.75g 伊曲茶碱 III 型晶体。DSC 测试熔点 ： 191.94。 0053 实施例 8 伊曲茶碱 III 型晶体的制备 0054 按照实施例7的操作， 将乙腈的溶剂量增至50ml， 滴加的水增加至20ml， 最终得到 0.60g 伊曲茶碱 III 型晶体。DSC 测试熔点 ： 191.90。 0055 实施例 9 伊曲茶碱 I 型晶体、 II 型晶体、 III 型晶体稳定性研究 0056 对伊曲茶碱 I 型晶体、 II 型晶体、 III 型晶体分别进行了稳定性研究 ： 高温 (60 )、 高湿 (90 5 )、 光照 (4500lx)。
22、、 加速试验 ( 温度 40 2、 相对湿度 75 5 ) 和长期试验 ( 温度 25 2、 相对湿度 60 10 ) 及经研磨、 压片后对样品进 行 X 射线粉末衍射测试， 试验结果如下所示 ： 0057 说 明 书 CN 103554109 A 6 5/5 页 7 0058 试验结果表明 ： 本品经研磨、 压片后， 经 X- 射线粉末衍射测试， 主要 2 角均未发 生显著变化， 说明本品在制剂过程中晶型稳定性较好。另本品原料在加速试验 6 个月和长 期留样 12 个月后， 本品晶型没有发生变化， 说明本品晶型在存储过程中晶型稳定， 符合药 用需求。 说 明 书 CN 103554109 A 7 1/4 页 8 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103554109 A 8 2/4 页 9 图 4 说 明 书 附 图 CN 103554109 A 9 3/4 页 10 图 5 说 明 书 附 图 CN 103554109 A 10 4/4 页 11 图 6 说 明 书 附 图 CN 103554109 A 11 。