头孢菌素 本发明涉及头孢菌素。
一方面，本发明提供了式IA化合物，
或式IB化合物，
其中：
W是CH或N，
R1是羟基、(C1-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、羟基羰基(C1-6)烷氧基或(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷氧基，
R2是氢或酯部分，
R3是氢、(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基或(C3-8)环烷基，
R4是氢或(C1-6)烷基，
是环己基或苯基，
R5和R6彼此独立地为氢；(C1-6)烷基；(C2-6)链烯基；(C6-18)芳基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C6-18)芳基氧基(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基羰基(C6-18)芳基羰基；杂环基(C1-6)烷基羰基，其中杂环基包含5或6个环成员和1至4个选自N、O或S的杂原子；(C1-6)烷基磺酰基或(C6-18)芳基磺酰基，
X是NH、O、S或N-R8、其中R8是(C1-6)烷基或(C3-8)环烷基，
Y是O或S，且
n和m彼此独立地为0或1。
在式IA或IB化合物中，优选地，
W、R1、R3、R4、n、m和如上所定义，
R2是氢，
R5和R6彼此独立地为氢；(C1-6)烷基；(C2-6)链烯基；(C6-18)芳基羰基，其中芳基任选被(C1-4)烷基羰基氧基取代；(C6-18)芳氧基(C1-4)烷基羰基；杂环基(C1-6)烷基羰基，其中杂环基包含5或6个环成员和1至4个选自N、O或S的杂原子；(C6-18)芳基磺酰基，其中芳基任选被氨基或(C1-4)烷基羰基氨基取代；
X是NH、O、S或N-R8，其中R8是(C1-6)烷基或式II的基团，
其中R9和R10具有如上所定义的R5和R6的含义，且
Y是S。
在式IA或IB化合物中，优选地，n＝0且m＝0，或n＝1且m＝1，或n＝1且m＝0。
在式IA或IB化合物中，每个单独所定义的取代基可以是优选的取代基，例如彼此独立地为所定义的取代基。
另一方面，本发明提供了式IA或IB化合物，其中：
W是CH或N，
R1是羟基、甲氧基、氟甲氧基或(羟基羰基)(二甲基)甲氧基，
R2是氢，
R3是氢；(C1-4)烷基，例如甲基或乙基；烯丙基或环丙基，
R4是氢或(C1-4)烷基，例如甲基，
是例如环己基，且-(CH2)m-NR5R6基团位于邻位、间位或对位，R5和R6彼此独立地为：
-氢；
-(C1-3)烷基，例如甲基、乙基、异丙基或正丙基；
-烯丙基；
-(C1-4)烷基羰基，例如甲基羰基；
-苯基羰基，其中苯基任选被(C1-4)烷基羰基氧基、例如甲基羰基氧基取代；
-苯氧基甲基羰基；
-苯基磺酰基，其中苯基被氨基或(C1-4)烷基羰基氨基、例如甲基羰基氨基取代；或
-包含5个环成员和1个选自N、O或S的杂原子的杂环基，例如其中杂环基是芳族杂环基，例如噻吩基，如噻吩基(C1-4)烷基羰基，例如噻吩基甲基羰基；
X是NH、NCH3、NCH(CH3)2、O、S或被氨基取代的(C3-8)环烷基，如被氨基例如在对位取代的环己基，
n是0，m是0，
Y是S，且
R8是(C1-4)烷基，例如甲基。
另一方面，本发明提供了式IA化合物，其中：
W是N或CH，
R1是羟基或氟甲氧基，
R2、R4、R5和R6是氢，
R3是(C1-4)烷基，例如甲基，
是例如环己基，且-(CH2)m-NR5R6基团位于间位或对位，
X是NH，
n是1且m是1。
另一方面，本发明提供了式IA化合物，其中：
W是N，
R1是氟甲氧基，
R2、R4、R5和R6是氢，
R3是(C1-4)烷基，例如甲基，
是例如苯基，且-(CH2)m-NR5R6基团位于间位，
X是NH，
n是1且m是0。
另一方面，本发明提供了式IA化合物，其中：
W是CH或N，
R1是羟基或氟甲氧基，
R2、R4、R5和R6是氢，
R3是(C1-4)烷基，例如甲基，
是例如苯基，且-(CH2)m-NR5R6基团位于间位或对位，
X是NH，
n是1且m是1。
另一方面，本发明提供了式IA化合物，其中：
W是N，
R1是氟甲氧基，
R2是氢或酯部分，
R3是(C1-4)烷基，例如甲基，
R4、R5和R6是氢，
是例如环己基，且-(CH2)m-NR5R6基团位于对位，
X是NH，
n是0且m是0。
另一方面，本发明提供了例如盐酸盐形式的下式化合物，
这里所使用的酯部分包括烷基，例如未取代的烷基或取代的烷基，例如被以下基团取代：芳基，如苄基，烷氧基苄基如4-甲氧基苄基，烷氧基，如甲氧基甲基；烷氧羰基氧基；烷基；烷氧基，如甘氨酰氧基、苯基甘氨酰氧基，例如甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基；杂环基，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基；二氢化茚基、2-苯并[c]呋喃酮基、烷氧羰基氧基，以及与COO--基团形成生理可水解和可接受酯的酯部分，例如在头孢菌素领域已知可水解的酯基。式I化合物因此可以是生理可水解和可接受的酯的形式。这里所使用的生理可水解和可接受的酯意指其中COO--基团被酯化且在生理条件下可水解产生本身在施用剂量下是生理可耐受的酸的酯。该术语因此应理解为定义常规的前药形式。酯部分可优选是在生理条件下易于水解的基团。这种酯可优选口服施用。如果酯本身是活性化合物或如果水解在血液中发生，也可适用胃肠外施用。
如果这里没有另外定义，芳基包括(C6-18)芳基，例如苯基。任何基团可以是未取代的或例如被头孢菌素化学中常规的基团取代一次或多次。
本发明所提供的化合物以下被称为“(根据)本发明的化合物”。本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂合物形式和盐和溶剂合物形式。
另一方面，本发明提供了盐形式地本发明的化合物。
这种盐优选包括可药用盐，但是也包括例如用于制备/分离/纯化目的的不可药用的盐。
本发明化合物的盐包括金属盐、酸加成盐、胺盐和内盐以及可能的话季盐。金属盐包括例如碱或碱土金属盐、优选钠或钾盐；酸加成盐包括式I化合物与酸形成的盐例如富马酸氢盐、富马酸盐、萘-1，5-磺酸盐、盐酸盐、氘代氯酸盐；优选盐酸盐。
胺盐包括例如三烷基胺、普鲁卡因、二苄基胺和苄基胺盐，例如与式IA或IB化合物中式的环连接的胺基可以带正电，例如呈NH3+、NH2R5+、NH2R6+或NR5R6R7+的形式，其中R5和R6如上所定义，氢除外，优选R5和R6是(C1-4)烷基且R7是(C1-4)烷基、例如甲基，更优选R5、R6和R7是甲基；具有带负电的抗衡离子，例如选自常规的抗衡离子如羟基、卤素例如氯离子。盐形式的本发明的化合物包括以下形式的本发明的化合物：
-与酸形成的盐，
-与胺形成的盐，
-金属盐，
-与多于一种酸形成的盐，例如盐酸盐和另外地氢碘酸盐形式，和
-与酸形成的盐和另外地胺盐形式，例如三(C1-4)烷基铵盐如三甲基铵盐和另外地盐酸盐，
优选与一种或两种酸形成的盐、与胺形成的盐或与胺和另外地与酸形成的盐。
另一方面，本发明提供了盐形式的本发明的化合物，其为式I盐的化合物，包括式IA盐或IB盐的化合物，
其中：、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Y、m和n如上所定义，
R7是(C1-4)烷基，例如甲基，且
AN-是带负电的抗衡离子，例如选自常规的抗衡离子如羟基、卤离子、例如氯离子。
优选地，式I盐化合物是式IA盐化合物。
在式I盐化合物、例如式IA盐化合物中，优选地，
-W是N，
-R1是卤代(C1-6)烷氧基，例如-OCH2F，
-R2和R4是氢，
-R3是氢或(C1-4)烷基，例如甲基，
是环己基，
-R5、R6和R7彼此独立地为(C1-4)烷基，例如甲基，
-X是NH或N-(C1-4)烷基，，
-n和m是0，且
-AN-是卤离子，例如氯离子。
游离形式的本发明化合物可以转化为相应的盐形式的化合物，反之宜然。
本发明是化合物可以以异构体及其混合物形式存在，例如旋光异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体、几何异构体。本发明的化合物可例如含有不对称碳原子，因此可以以对映异构体或非对映异构体及其混合物形式例如外消旋物存在。任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。
例如，与式I化合物的亚氨基连接的基团R1可以呈syn(Z)或anti(E)构型、优选呈syn构型。例如，如果是环己基，与其连接的基团-NR4-和-(CH2)m-NR5R6-可以呈顺式或反式构型。
可以酌情、例如根据、例如类似于常规方法分离异构体混合物，以得到纯异构体。本发明包括任何异构形式和任何异构混合物形式的本发明化合物。
本发明还包括其中可存在互变异构体的式I化合物的互变异构体。例如，式IA化合物中的基团
其中R3和/或R4是氢，
随R3和R4的含义不同而处于与以下基团之一的化学平衡中，
本发明包括任何互变异构形式的本发明化合物。
这里所提及的任何化合物、例如本发明的化合物均可以酌情、例如根据、例如类似于常规方法或如本文所公开制备。
另一方面，本发明提供了制备式IA或IB化合物的方法，包括：
使式III化合物
其中R1、R2和W如上所定义，
与式IVA或IVB化合物反应，
其中：、X、Y、R3、R4、R5、R6、R8、n和m如上所定义，并从反应混合物中分离所得到的式IA或IB化合物。
在式III或式IVA或IVB(起始物质)中间体中，如果存在官能团，则官能团可任选以保护形式或如果存在成盐基团以盐形式存在。任选存在的保护基可以在适合的阶段、例如根据、例如类似于常规方法除去。
另一方面，本发明提供了制备IA或IB化合物的中间体，该中间体是如上所定义的式IVA或IVB化合物。
式IVA或IVB化合物在这里被称为“(根据)本发明的中间体”。本发明的中间体如根据实施例(实施例A至N)所示和获得的中间体可用于制备式IA和IB化合物。式IVA或IVB中间体包括例如游离碱形式以及盐形式和/或任选溶剂形式或盐和溶剂形式、优选盐形式的中间体。
可将由此得到的式IA或IB化合物分别转化为另一种式IA或IB化合物，例如可将其中R2是氢的式IA或IB化合物转化为其中R2是酯部分的式IA或IB化合物，例如或者将所得到的游离形式的式IA或IB化合物转化为式IA或IB化合物的盐，反之宜然。式IA或IB化合物可酌情、例如根据、例如类似于常规方法从反应混合物中分离。
以上反应是含氮亲核体与羰基的缩合反应，并且可以酌情、例如根据、例如类似于常规方法进行。
式III和式IVA或IVB中间体(起始物质)是已知的或可酌情、例如根据、例如类似于常规方法或如本文所示制备。
这里所述的任何化合物、例如本发明的化合物和式III、IVA和IVB的中间体可酌情、例如根据、例如类似于常规方法、例如或如本文所示制备。
例如包括式IA或IB化合物在内的本发明化合物，例如除低毒性外还显示药理活性，因此可用作药物。例如本发明的化合物在以下体外琼脂稀释实验和体内败血症小鼠模型中显示例如抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的抗微生物、例如抗菌活性，例如革兰氏阴性菌如埃希氏菌(Escherichia)，例如大肠埃希氏菌(Escherichia coli)；肠杆菌(Enterobacter)，例如阴沟铲杆菌(Enterobacter cloacae)和粪肠杆菌(Enterobacter faecalis)；肠球菌(Enterococcus)，例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；克雷伯氏菌(Klebsiella)，例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和爱氏克雷伯氏菌(Klebsiella edwardii)；链球菌(Streptococcus)，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)；以及假单胞菌(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，以及例如革兰氏阳性菌，如葡萄球菌(Staphylococcus)，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；所述体外琼脂稀释实验根据国家临床实验标准委员会(NCCLS)1993，文件M7-A3，13卷，No.25：“需氧生长细菌抗微生物易感性实验稀释法-第三版，批准标准”和关于厌氧细菌的文件M11-A3进行，浓度为约0.001至约50μm/ml(MIC)，例如使用菌株，包括金黄色葡萄球菌(ATCC 29213和ATCC 9144)；粪肠球菌(ATCC 29212)；流感嗜血菌(Haemophilus influenza)(NTCC 49247和NCTC 11931)；大肠埃希氏菌(ATCC 25922和ATCC 35218)；肺炎克雷伯氏菌(ATCC 11228)；爱氏克雷伯氏菌(ATCC 10896)；所述体内败血症小鼠模型根据澳大利亚卫生部批准的方法Nr.159 A-5进行(MA 58，no.2968/95，12-Oct-1995)，例如施用剂量约0.05至50mg/kg体重，如ED50值约0.1至50mg/kg体重。例如在该模型中将小鼠用ED 95％的金黄色葡萄球菌(ATCC 4995)、酿脓链球菌(ATCC 29218)、大肠埃希氏菌感染并在感染后治疗1至4小时。皮下施用本发明化合物后的ED50值通过对化合物的施用剂量进行概率分析而计算。通过感染后第5天每剂量单位每8只小鼠一组的存活动物数确定活性。所得本发明化合物的ED50值为约0.2至50mg/kg体重。
本发明化合物显示令人惊讶的总活性谱。例如，已确定实施例1化合物对例如金黄色葡萄球菌(MSSA)的MIC(μg/ml)为约0.05至0.2、对肺炎链球菌的MIC为约0.0125、对克雷伯氏菌的MIC为0.0125至0.8。令人惊讶的是，实施例1的化合物还对铜绿假单胞菌显示活性。
另一方面，本发明提供了用作药物、优选作为抗微生物剂如抗生素的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物在制备药物、例如药物组合物中的用途，所述药物、例如药物组合物用于治疗微生物疾病，例如由细菌如埃希氏菌、肠杆菌、肠球菌、克雷伯氏菌、链球菌、葡萄球菌和假单胞菌介导的疾病。
对于药物用途而言，本发明的化合物包括一种或多种、优选一种本发明化合物，例如两种或多种本发明化合物的组合。
实施例1的化合物是优选的本发明化合物。例如，已确定实施例1化合物对例如肺炎克雷伯氏菌的MIC(μg/ml)为约0.0125。因此显示对于治疗微生物疾病、例如细菌性疾病，可将本发明的化合物通过类似与头孢噻肟常规所使用的施用方式、以类似的剂量施用于较大的哺乳动物、例如人。
在另一方面，本发明提供了治疗例如由细菌介导的微生物疾病、例如由细菌如埃希氏菌、肠杆菌、肠球菌、克雷伯氏菌、链球菌、葡萄球菌和假单胞菌介导的疾病的方法，该治疗包括向需要这种治疗的对象施用有效量的例如药物组合物形式的本发明的化合物。
治疗包括治疗和预防。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式、例如酸加成盐或金属盐或以游离形式、任选以溶剂合物形式施用。盐形式的本发明化合物具有与游离形式、任选溶剂合物形式的本发明化合物相同等级的活性。
对于所述治疗，适合的剂量当然将随例如所使用本发明化合物的化学性质和药动学数据、个别宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而异。但是通常为了在较大的哺乳动物、例如人类中获得满意的结果，适用的日剂量为约0.1g至约2.0g本发明的化合物，例如以每天不超过4次的分剂量方便地施用。
本发明的化合物可通过任何常规途径施用，例如经肠、包括经鼻、口含、直肠、口施用；胃肠外、例如包括静脉内、肌肉内、皮下施用；或局部、例如包括表皮、鼻内、气管内施用，施用形式例如为包衣或未包衣片剂、胶囊剂、注射溶液剂或混悬剂、例如安瓿剂、小瓶制形式；霜剂、凝胶剂糊剂、吸入粉剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂形式，或栓剂形式。
本发明的化合物可以以可药用盐、例如酸加成盐、胺盐或金属盐形式或以游离形式、任选溶剂合物形式施用。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种其他药学活性剂组合用于根据本发明的药物治疗。这种其他活性剂包括例如其他抗生素。组合包括其中两种或多种药学活性剂处于同一制剂中的固定组合；其中在分开的制剂中的两种或多种药学活性剂于同一包装中例如与用于共同施用的说明书一起出售的药盒；以及自由组合，其中各药学活性剂分别包装但出具了用于同时或相继施用的说明书。
另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物以及至少一种药物赋形剂的药物组合物，所述赋形剂例如为适合的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，例如还包含另一种药学活性剂。
所述组合物可根据、例如类似于常规方法制备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程制备。单位剂量形式可含有例如约0.5mg至约2000mg如1mg至约500mg。
另一方面，本发明提供了式IP2化合物，
其中：
WP2是CH或N，
R1P2是氢、羟基、(C1-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、羟基羰基(C1-6)烷氧基或(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷氧基，
R2P2是氢或酯部分，
R3P2是氢、(C1-6)烷基、烯丙基或环(C1-6)烷基，
R4P2是氢或甲基，
R5P2、R6P2和R7P2彼此独立地为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基、芳基羰基、芳基(C1-6)烷基羰基、杂芳基(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳基(C1-6)烷基磺酰基，或R7P2不存在，且N+-R5P2R6P2R7P2或N-R5P2R6P2可以位于邻位、间位或对位，且
XP2是N-R8P2、O、S、O-R8P2或S-R8P2，其中R8P2是氢、(C1-6)烷基、环(C1-6)烷基或氨基环(C1-6)烷基。
另一方面，本发明提供了式IP3化合物，
其中：
WP3是CH或N，
R1P3是氢、羟基、(C1-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、羟基羰基(C1-6)烷氧基或(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷氧基，
R2P3是氢或酯部分，
R3P3是氢、(C1-6)烷基、烯丙基或环(C3-8)烷基，
R4P3是氢或甲基，
R5P3和R6P3彼此独立地为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基、芳基羰基、芳基(C1-6)烷基羰基，、杂芳基(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳基(C1-6)烷基磺酰基，且
XP3是N-R8P3、O、S、O-R8P3或S-R8P3，其中R8P3是氢、(C1-6)烷基、环(C3-8)烷基或氨基环(C3-8)烷基。
另一方面，本发明提供了式IP4化合物，
其中：
WP4是CH或N，
R1P4是氢或O-R1P4’，
R1P4’是氢、(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或羟基羰基(C1-6)烷基，
R2P4是氢或酯部分，
R3P4是氢、(C1-2)烷基、烯丙基或(C3-8)环烷基，
R4P4是氢或(C1-2)烷基，
R5P4和R6P4彼此独立地为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羰基氧基、芳基羰基氧基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基磺酰基，
XP4是NH、氧或硫，且CH2NR5P4R6P4基团可以位于邻位、间位或对位。
另一方面，本发明提供了式IP5化合物，
其中：
WP5是CH或N，
R1P5是氢或O-R1P5’，
R1P5’是氢、(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或羟基羰基(C1-6)烷基，
R2P5是氢或酯部分，
R3P5是氢、(C1-2)烷基、烯丙基或(C3-8)环烷基，
R4P5是氢或(C1-2)烷基，
R5P5和R6P5彼此独立地为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羰基氧基、芳基羰基氧基、(C1-6)烷基磺酰基或芳基磺酰基，且
XP5是NH、O或S。
另一方面，本发明提供了式IP6化合物，
其中：
WP6是CH或N，
R1P6是氢或O-R1P6’，
R1P6’是氢、(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基或羟基羰基(C1-6)烷基，
R2P6是氢或酯部分，
R3P6是氢、(C1-2)烷基、烯丙基或(C3-8)环烷基，
R4P6是氢或(C1-2)烷基，
R5P6和R6P6彼此独立地为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羰基氧基、芳基羰基氧基、(C1-6)烷基磺酰基或芳基磺酰基，且
XP6是NH、O或S。
在以下实施例中，所有温度均为摄氏温度(℃)且未经校正。除非另外指明，1H-NMR在200MHz并于DMSO-d6中测定。
使用了以下缩写：
AcCN 乙腈
BOC 叔丁氧羰基 EX 实施例
DMA N，N-二甲基乙酰胺 MeOH 甲醇
EtAc 乙酸乙酯 RT 室温
EtOH 乙醇 TFA 三氟乙酸
实施例1
3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯(cephem)-4-甲酸
a)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物 将300ml MeOH中的35g盐酸盐形式的S-甲基-2-甲基-硫代异氨基脲的亚苄基衍生物和32.79g反-1，4-二氨基环己烷回流。将所得混合物在RT下搅拌，滤出形成的沉淀并蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用217.5ml 2MHCl处理、滤出形成的沉淀、洗涤并干燥。使所得滤液的体积为约150ml、滤出形成的沉淀、洗涤并干燥。合并经干燥的沉淀，用H2O重结晶，得到单盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物。
b)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍 从24.74g单盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物在79.9ml 2M HCl中的混合物中，蒸馏出苯甲醛并蒸发剩余混合物中的溶剂。得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍。
c)3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基甲基}-7-{[(5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸 将2.78g N-(1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-氮杂环丁烷并(azeto)(2，1-b)呋喃并(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰胺加入2g二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍在3.4ml 2M HCl和6.1ml DMA中的混合物中并将所得悬液在RT下搅拌。将所得混合物在搅拌下倾入AcCN。滤出形成的沉淀、洗涤并干燥。得到三盐酸盐形式的3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-头孢烯-4-甲酸。
d)3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸 将10g粗制三盐酸盐形式的3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸溶于42ml H2O并进行色谱处理(LiChroprep RP18，Merck，粒径：40-63μm)。合并含有所需单盐酸盐形式产物的级分并任选进行冻干，得到盐酸盐形式的3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸。
1H-NMR：1.30-170，m，4H，CCH2；1.80-2.10，m，4H，CCH2；2.88-3.10，m，1H，NCH；3.32，s，3H，NCH3；3.42-3.70，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；4.25，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5,75，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.10，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH。
按照与实施例1c)和1d)所述类似的方法(任选进行色谱纯化)，但使用适合的起始物质(中间体)，得到式IEX化合物，
其中X、W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如以下表1所定义。表1中的“P”表示-NR5R6基团在环己基环中的位置(o＝邻位，m＝间位且p＝对位)。R7仅在化合物为铵盐形式时存在。在实施例2、20、22、27、30和32化合物中，连接于环己基环上的基团-NR4-和基团N-R5R6呈顺式构型，在所有其他实施例中呈反式构型。所得实施例1至43化合物为盐酸盐形式，实施例10、12和17化合物还另外呈三甲基氯化铵形式，即基团NR5R6为基团N+R5R6R7Cl-。
表1
EX W R1 R3 R4 R5 R6 X P
1 N -OCH2F CH3 H H H NH p
2 N -OCH2F CH3 H H H NH p
3 N -OCH2F 乙基 H H H NH p
4 CH OH CH3 H H H NH p
5 CH OCH3 CH3 H H H NH p
33 N -OCH2F CH3 H 烯丙基 H NH p
34 N -OCH2F CH3 H 烯丙基 烯丙基 NH p
35 N -OCH2F CH3 H 异丙基 H 异丙基- 亚氨基 p
36 N -OCH2F CH3 H 异丙基 H NH p
37 N -OCH2F CH3 H 乙基 H NH p
38 N -OCH2F CH3 H 乙基 乙基 NH p
39 N -OCH2F CH3 H 正丙基 H NH p
40 N -OCH2F CH3 H 正丙基 正丙基 NH p
41 N -OCH2F CH3 H CH3 H NH p
42 N -OCH2F H CH3 H H NH p
43 N -OCH2F CH3 CH3 H H NH p
实施例44
3-{(E)[[1-反-(4-乙酰基氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸
将0.6395g N，O-二-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺加入0.2579g三盐酸盐形式的3-{(E)[[1-反-(4-氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸在20ml AcCN中的悬液中。向所得溶液加入0.026ml乙酰氯，搅拌所得混合物并用0.115ml H2O处理。形成沉淀、过滤并干燥。得到二盐酸盐形式的3-{(E)[[1-反-(4-乙酰基氨基-环己基氨基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-[(Z)-氟甲氧基亚氨基]-乙酰基氨基}-头孢烯-4-甲酸。1H-NMR：1.10-1.68，m，4H，CCH2；1.72-2.00，m，7H，4H来自CCH2，3H来自CH3；3.32，s，3H，NCH3；3.40-3.70，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.56，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.09，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH。
按照与实施例44所述类似的方法，但使用适合的起始物质(中间体)，得到下式化合物，
其中R5如以下表2所定义。表2中还显示了实施例45至49化合物的1H-NMR表征数据。所得实施例45至49化合物为盐酸盐形式。
表2
实施例50
3-{(E)[[(反-4-氨基环己基亚氨基)甲硫基甲基]甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基氨基}-3-头孢烯-4-甲酸
a)3-{(E)[[反-4-((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基环己基亚氨基]甲硫基-甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸 将0.103g[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯在2.5ml DMA中的溶液加入到0.144g N-(1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-氮杂环丁烷(2，1-b)呋喃并(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰胺在0.5ml DMA中的溶液中、搅拌所得混合物并加入0.165ml 2N HCl。将所得混合物在室温下搅拌、倾至叔丁基甲基醚中并于室温下搅拌。形成沉淀，滤出、洗涤并干燥。得到盐酸盐形式的3-{(E)[[反-4-((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基-环己基亚氨基]甲硫基甲基]甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸。
b)3-{(E)[[(反-4-氨基环己基亚氨基)甲硫基甲基]甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸 将2ml TFA加入0.235g盐酸盐形式的3-{(E)[[反-4-((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基-环己基亚氨基]甲硫基甲基]甲基亚肼基}甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸在2mlCH2Cl2中的0℃冷却悬液中。搅拌所得溶液并蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用H2O处理，并滤出形成的沉淀。将所得滤液冻干并将所得冻干残余物用H2O和2N HCl处理。对所得溶液进行色谱处理(LiChroprepRP18)，合并含所需化合物的级分并冻干，得到盐酸盐形式的3-{(E)[[(反-4-氨基环己基亚氨基)甲硫基甲基]甲基亚肼基]-甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸。1H-NMR：1.30-1.78，m，4H，CCH2；1.88-212，m，4H，CCH2；2.64，s，3H，SCH3；2.90-318，m，1H，NCH；3.52-3.72，m，4H，3H来自NCH3，1H来自SCH2；3.88-4.12，m，1H，NCH；4.32，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.98，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.38，s，1H，CH＝N；9.88，d，J＝8Hz，1H，NH。
实施例51
3-{(E)[[1-(3-{氨基甲基}环己基甲基)-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸(盐酸盐形式)
该化合物根据实施例1所述方法得到，但使用适合的起始物质。
1H-NMR：0.40-1.92，m，10H，8H来自CCH2，2H来自CCH；2.58-2.85，m，2H，NCH2；3.05-3.28，m，2H，NCH2；3.34，s，3H，NCH3；3.50和4.59，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.10，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH。
根据实施例1所述方法，但使用适合的起始物质(中间体)，得到式IA化合物，其中W是N，R2是氢，R3是甲基，R4、R5和R6是氢，n＝1，m＝1，是环己基且R1如以下表3所述。表3中的“P”表示环己基环中-(CH2)m-NR5R6基团的位置(m＝间位且p＝对位)。在实施例52化合物中，连接于环己基环上的基团-NR4-和基团-(CH2)m-NR5R6呈顺式构型，所有其他实施例中呈反式构型。表3中还显示了实施例52至54化合物的1H-NMR表征数据。所得实施例52至54化合物呈盐酸盐形式。
表3
EX R1/P 1H-NMR
52 CH2F m 0.50-2.08，m，8H来自CCH2；2.55-2.90，m，2H，NCH2；3.00-3.38，m，2H， NCH2；3.34，s，3H，NCH3；3.49和4.59，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2； 5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd， J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.10，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H， NH
53 CH2F p 0.70-1.10，m，4H，CCH2；1.40-1.90，m，6H，4H来自CCH2，2H来自CCH； 2.58-2.75，m，2H，NCH2；310-3.30，m，2H，NCH2；3.34，s，3H，NCH3；3.50 和4.60，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2；528，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺； 5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.09， s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
54 OH p 0.70-1.12，m，4H，CCH2；1.40-1.92，m，6H，4H来自CCH2，2H来自CCH； 2.56-2.78，m，2H，NCH2；3.08-3.30，m，2H，NCH2；3.34，s，3H，NCH3； 3.55和4.57，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2；5.14，d，J＝5Hz，1H，β-内酰 胺；5.72，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；6.66，s，1H，CH噻唑；7.14， b，2H，NH；8.11，s，1H，CH＝N；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
根据实施例1所述方法，但使用适合的起始物质，得到实施例55至58的化合物：
实施例55
3-{(E)[[1-(3-(氨基苄基氨基)-亚氨基甲基)-甲基亚肼基]-甲基]-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]-氨基}-3-头孢烯-4-甲酸(盐酸盐形式)
1H-NMR：3.38，s，3H，NCH3；3.52，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；4.50-4.75，m，3H，2H来自NCH2，1H来自SCH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.76，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；7.25-7.60，m，4H，芳族H；8.17，s，1H，CH＝N；9.75，d，J＝8Hz，1H，NH。
实施例56
3-{(E)[[1-[3-(氨基甲基)苄基氨基]-亚氨基甲基]-甲基亚肼基]甲基}-7-{[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基}-3-头孢烯-4-甲酸(盐酸盐形式)
1H-NMR：3.41，s，3H，NCH3；3.52，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；3.88-4.12，m，2H，NCH2；4.40-4.80，m，3H，2H来自NCH2，1H来自SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；7.22-7.58，m，4H，芳族H；8.14，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH。
实施例57
盐酸盐形式的式IA化合物，其中是苯基，X是NH，R1是OCH2F，R3是CH3，R2、R4、R5、R6是H，n＝1，m＝1且苯环中-(CH2)m-NR5R6基团处于对位。
1H-NMR：3.38，s，3H，NCH3；3.52，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；3.90-4.12，m，2H，NCH2；4.50-4.80，m，3H，2H来自NCH2，1H来自SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；7.28-7.60，m，4H，芳族H；8.14，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH。
实施例58
盐酸盐形式的式IA化合物，其中是苯基，X是NH，R1是OH，R3是CH3，R2、R4、R5、R6是H，n＝1，m＝1且苯环中-(CH2)m-NR5R6基团处于对位。
1H-NMR：3.37，s，3H，NCH3；3.57，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；3.90-4.10，m，2H，NCH2；4.45-4.75，m，3H，2H来自NCH2，1H来自SCH2；5.15，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.74，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；6.88，s，1H，CH噻唑；7.20-7.55，m，4H，芳族H；8.15，s，1H，CH＝N；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH。
中间体
实施例A
3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-胍
a)[反-4-(3-乙氧基羰基-硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯 向1.10g(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯在25ml EtAc中的溶液中加入0.58ml异硫氰酸乙氧基羰基酯，并在室温下搅拌所得混合物。过滤形成的沉淀并用二乙醚洗涤。得到[反-4-(3-乙氧基羰基-硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
b)(反-4-硫脲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 将7.4ml 4M NaOH加入1.69g[反-4-(3-乙氧基羰基-硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯在10ml H2O和15ml EtOH中的悬液中。在RT下将所得混合物在90℃下保持30分钟。过滤所形成的沉淀并用二乙醚洗涤，得到(反-4-硫脲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。
c)[反-4-(2-甲基-异硫脲基)-环己基]氨基甲酸叔丁酯 将1.19g(反-4-硫脲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和0.41ml甲基碘在50ml MeOH中的混合物在室温下搅拌。从所得混合物中蒸发溶剂，得到氢碘酸盐形式的[反-4-(2-甲基-异硫脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。
d)[反-4-(2-甲基-异硫脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 将40ml氯型强碱性离子交换剂(Amberlite IRA 400(CI)R)加入到2.06g氢碘酸盐形式的[反-4-(2-甲基-异硫脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯在50mlH2O中的悬液中。将所得混合物在室温下搅拌、滤出离子交换剂并将所得滤液冻干。得到盐酸盐形式的[反-4-(2-甲基-异硫脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。
e)[反-4-((肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯 将0.183ml一水合肼加入到1.11g[反4-(2-甲基-异硫脲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯在50ml EtOH中的溶液中，将所得混合物回流并蒸发溶剂。得到盐酸盐形式的[反-4-((肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯。
f)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-胍
将1.15g盐酸盐形式的[反-4-((肼基)亚氨基甲基)-氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯和4.2ml 5.4M HCl(在MeOH中)在50ml MeOH中的混合物在室温下搅拌。将混合物的体积减少并滤出所形成的沉淀、洗涤并干燥。得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-胍。1H-NMR：1.10-1.60，m，4H，CCH2；1.72-2.12，m，4H，CCH2；2.75-3.08，m，1H，NCH；3.30-3.60，m，1H，NCH；8.30，b，3H，NH。
根据实施例A所示方法，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的以下表4的实施例A2至A4化合物。表4中还示出了1H-NMR数据。
表4
实施例B
3-氨基-2-(反-4-二甲基氨基环己基)-1-甲基-胍
a)1-(反-4-二甲基氨基环己基)-3-甲基-硫脲 将0.90g异硫氰酸甲酯加入到1.74g反-4-二甲基氨基-环己基胺在50ml EtAc中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌，蒸发溶剂，得到1-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲基-硫脲。
b)1-(反-4-二甲基氨基环己基)-2，3-二甲基-异硫脲 将1.16ml 2M HCl(在MeOH中)、0.36g甲基碘和10ml MeOH中的0.50g 1-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲基-硫脲的混合物在室温下搅拌。从所得混合物中蒸发溶剂，将所得蒸发残余物用H2O处理。向所得水性混合物中加入10ml氯型强碱性离子交换剂(Amberlite IRA 400(CI)R)并将所得混合物在室温下搅拌。滤出所得沉淀并将所得滤液冻干，得到盐酸盐形式的1-(反-4-二甲基氨基-环己基)-2，3-二甲基-异硫脲。
c)3-氨基-2-(反-4-二甲基氨基环己基)-1-甲基-胍 将0.71g盐酸盐形式的1-(4-二甲基氨基环己基)-2，3-二甲基-异硫脲在40ml无水EtOH和0.126ml一水合肼中的溶液回流。从所得混合物中蒸发溶剂，得到二盐酸盐形式的3-氨基-2-(反-4-二甲基氨基环己基)-1-甲基-胍。
1H-NMR：1.12-1.55，m，4H，CCH2；1.75-1.98，m，4H，CCH2；2.30，b，6H，NCH3；2.70，s，3H，NCH3；3.20-3.80，m，2H，NCH。
根据实施例B所示方法，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的以下表5的实施例B2和B3的化合物。表5中还示出了1H-NMR数据。
表5
实施例C
[反-4-((肼基)甲基亚氨基甲基)氨基环己基]-三甲基氯化铵
a)[反-4-(2，3-二甲基-异硫脲基)-环己基]-三甲基氯化铵 将0.36ml甲基碘和20ml MeOH中的0.50g 1-(4-二甲基氨基-环己基)-3-甲基-硫脲的混合物在室温下搅拌。将所得混合物回流并蒸发溶剂。用H2O处理所形成的残余物，并在氯型强碱性离子交换剂(Amberlite IRA400(CI)R)存在下搅拌所得水性混合物、过滤并将所得滤液进行冻干。得到[反-4-(2，3-二甲基-异硫脲基)-环己基]-三甲基氯化铵。
b)[反-4-((肼基)甲基亚氨基甲基)氨基环己基]-三甲基氯化铵 将[反-4-(2，3-二甲基-异硫脲基)-环己基]-三甲基氯化铵在EtOH和0.118ml一水合肼中的溶液回流并从所得混合物中蒸发溶剂。得到盐酸盐形式的[反-4-((肼基)甲基亚氨基甲基)氨基环己基]-三甲基氯化铵。
1H-NMR：1.40-1.70，m，4H，CCH2；1.82-2.30，m，4H，CCH2；2.80，s，3H，NCH3；3.05，b，9H，NCH3；3.30-3.50，m，1H，NCH；3.60-3.80，m，1H，NCH。
根据实施例C所示方法，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的下式化合物，
1H-NMR：1.18-1.70，m，4H，CCH2；1.88-230，m，4H，CCH2；3.05，b，9H，NCH3；3.20-3.68，m，2H，NCH。
实施例D
3-氨基-二-1，2-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍
a)3-氨基-二-1，2-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物 根据实施例1a)的方法，使S-甲基-2-甲基-硫代异氨基脲与反-1，4-二氨基环己烷反应。除了单盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍外，还得到副产物，将其通过柱色谱法纯化(Li ChroprepRP-18R，Merck)。得到二盐酸盐形式的3-氨基-二-1，2-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物。
b)三盐酸盐形式的3-氨基-二-1，2-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍 该化合物根据实施例1b)方法从二盐酸盐形式的3-氨基-二-1，2-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物得到。
1H-NMR：(D2O)1.20-1.60，m，8H，CCH2；1.80-2.18，m，8H，CCH2；2.95-3.20，5H，3H来自NCH3，2H来自NCH；3.22-3.48，m，2H，NCH。
类似于实施例D所述，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的下表6所示实施例D1至D10化合物。表6中还列出1H-NMR数据。
表6
实施例E
[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-三甲基氯化铵
a)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物 将5g单盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物的H2O溶液通过加入8N NaOH调至pH13.6。将所得混合物用CH2Cl2萃取。干燥所得有机相并蒸发溶剂，得到3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物。
b)[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)-氨基环己基]-三甲基氯化铵的亚苄基衍生物 将10ml AcCN中的1.295g甲基碘加入到1g 3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍亚苄基衍生物的AcCN溶液中。将所得混合物回流并在室温下搅拌。蒸发溶剂，将所得蒸发残余物用H2O并用20ml氯型强碱性离子交换剂处理。在室温下搅拌所形成的悬液、过滤并将所得滤液冻干。将所得冻干物用H2O处理，用8N NaOH将所得溶液的pH调至13.4，将所得混合物用CH2Cl2处理，所得水相用8N HCl调至pH2并将所得混合物冻干。将所得冻干物溶于H2O并进行色谱处理(Li-Chroprep RP-18R，粒径40-63μm，Merck)。收集含有所需产物的级分并冻干。得到盐酸盐形式的[反-4-((1-甲基肼基)-(亚氨基甲基))氨基环己基]-三甲基氯化铵的亚苄基衍生物。
c)[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-三甲基氯化铵盐酸盐 将[反-4-((1-甲基肼基)(亚氨基甲基))-氨基环己基]-三甲基氯化铵的亚苄基衍生物在1.7ml 2N HCl和H2O中的混合物通过蒸汽蒸馏处理。从所得混合物中蒸发溶剂，得到盐酸盐形式的[反-4-((1-甲基-肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-三甲基氯化铵。1H-NMR：1.35-1.72，m，4H，CCH2；1.82-2.30，m，4H，CCH2；3.05，b，9H，NCH3；3.20，s，1H，NCH3；3.30-3.72，m，2H，NCH；7.45，d，J＝4Hz，1H，NH；7.74，.b，2H，NH。
实施例F
3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-乙基-胍
a)[反-4-((肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物 将5.5ml乙酸酐和11.2ml甲酸的混合物在℃下搅拌，并加入5.04g 3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-胍的亚苄基衍生物在5.6ml甲酸中的溶液。从所得混合物中蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用H2O处理并将所形成溶液的pH用2N NaOH调至13.02。滤出所形成的沉淀、洗涤并干燥，得到[反-4-((肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物。
b)[反-4-((1-乙基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物 将0.28ml乙基碘和0.5g[反-4-((1-肼基)(亚氨基甲基)氨基环己基)-N-甲酰胺亚苄基衍生物的溶液的混合物回流。将所得混合物在室温下保持过夜并进一步加入乙基碘。将所得混合物回流并将再次所得混合物于室温下保存。沉淀形成，将沉淀滤出并干燥，得到氢碘酸盐形式的[反-4-((1-乙基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物。
c)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-乙基-胍 将0.34g氢碘酸盐形式的[反-4-((1-乙基肼基)-亚氨基甲基)氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物在10ml H2O和10ml氯型强碱性离子交换剂中的悬液搅拌。将所得混合物过滤并将所得滤液用2ml 2N HCl处理，蒸馏出苯甲醛和甲酸并蒸发溶剂。得到二盐酸盐形式的3-氨o基-1-(反-4-氨基环己基)-3-乙基-胍。1H-NMR：(D2O)0.88-1.75，m，6H，4H来自CCH2和3H来自CCH3；1.80-2.35，m，4H，CCH2；2.90-3.70，m，4H，2H来自NCH2，2H来自NCH。
根据实施例F所述方法，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的下式化合物，
1H-NMR：(D2O)1.20-1.65，m，4H，CCH2；1.80-2.22，m，4H，CCH2；3.00-3.20，m，1H，NCH；3.22-3.52，m，1H，NCH；3.88-4.20，m，2H，NCH2；4.98-5.40，m，2H，C＝CH2；5.55-5.88，m，1H，CH＝C。
实施例G
4-氨基-N-[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-苯磺酰胺
a)N-[4-[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)]-氨基环己基氨磺酰基]-苯基]-乙酰胺 将2.37ml N，O-二-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺加入到0.5g 3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物在AcCN中的悬液中。将所得溶液用0.378g 4-乙酰基氨基-苯磺酰氯处理并在室温下搅拌。向所得混合物中加入3.49ml H2O/AcCN，滤出所形成的沉淀、洗涤并干燥。得到N-[4-[反-4-((1-甲基-肼基)亚氨基甲基)]氨基环己基氨磺酰基]-苯基]乙酰胺的亚苄基衍生物。
b)4-氨基-N-[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]苯磺酰胺 将0.62g N-[4-[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基-甲基)]氨基环己基氨磺酰基]苯基]乙酰胺的亚苄基衍生物的混合物用3.4ml 1N HCl和H2O处理。将所得水溶液浓缩并干燥。得到二盐酸盐形式的4-氨基-N-[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)氨基环己基]-苯磺酰胺。1H-NMR：1.10-1.40，m，4H，CCH2；1.50-1.80，m，4H，CCH2；2.65-2.90，m，1H，NCH；3.10，s，3H，NCH3；3.20-3.50，m，1H，NCH；6.85，d，J＝4Hz，2H，芳族H；7.52，d，J＝4Hz，2H，芳族H。
实施例H
3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-2，3-二甲基胍
a)[反-4-(3-氨基-3-甲基-硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯 将0.49ml甲基肼加入到2g(反-4-异硫氰酸根合-环己基)氨基甲酸叔丁酯的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌并加入石油醚(petrolether)。滤出所形成的沉淀、洗涤并干燥。得到[反-4-(3-氨基-3-甲基-硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
b)[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯 将1.17g[反-4-(3-氨基-3-甲基-硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯在30mlMeOH中的悬液用0.34ml甲基碘处理，将所得混合物回流并蒸发溶剂。将所得蒸发残余物悬浮于H2O中并用氯型强碱性离子交换剂处理。将所得混合物在室温下搅拌，滤出离子交换剂并将所得滤液冻干。得到盐酸盐形式的[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
c)[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯的亚苄基衍生物 将1.3ml 2N HCl和0.15ml苯甲醛加入到0.40g盐酸盐形式的[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯在20ml H2O和30mlAcCN中的溶液中。将所得混合物搅拌、蒸发AcCN并用醚萃取所得溶液。将所得水相的pH调至7并滤出所形成的沉淀、洗涤并干燥。得到盐酸盐形式的[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯的亚苄基衍生物。
d)[反-4-(1-甲基肼基)(甲基亚氨基甲基)氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯的亚苄基衍生物 将0.2g盐酸盐形式的[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯的亚苄基衍生物的悬液用0.126ml甲基胺处理(33％，在无水乙醇中)并搅拌。从所得混合物中蒸发溶剂，得到[反-4-(1-甲基肼基)(甲基亚氨基甲基)氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯的亚苄基衍生物。
e)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-2，3-二甲基-胍的亚苄基衍生物 将10ml TFA加入2.0g[反-4-(1-甲基肼基)(甲基亚氨基甲基)氨基环己基]-氨基甲酸叔丁酯的亚苄基衍生物在10ml CH2Cl2中的0℃溶液中。将所得混合物在室温下搅拌、蒸发溶剂。得到三氟乙酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-2，3-二甲基-胍的亚苄基衍生物。
f)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-2，3-二甲基-胍 将1.6ml 1N HCl加入0.2g三氟乙酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-2，3-二甲基-胍的亚苄基衍生物的水溶液中(裂出苯甲醛)。将所得混合物的体积浓缩并加入20ml氯型强碱性离子交换剂。将所得混合物搅拌、过滤并从所得滤液中蒸发溶剂。得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-2，3-二甲基-胍。1H-NMR：1.30-1.65，m，4H，CCH2；1.78-2.15，m，4H，CCH2；2.70-3.00，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.14，s，3H，NCH3；3.22-3.55，m，1H，NCH；8.19，b，3H，NH。
根据实施例H所述方法，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的式EXH2、EXH3和EXH4化合物，
1H-NMR：(DMSO-d6/D2O)1.20-1.50，m，4H，CCH2；1.78-2.02，m，4H，CCH2；2.80-3.10，m，1H，NCH；3.40，s，3H，NCH3；3.80-4.05，m，1H，NCH；
(用HCl/MeOH除去BOC-保护基)；
1H-NMR：1.00-1.92，m，17H，9H来自CCH3，8H来自CCH2；2.56，s，3H，SCH3；3.00-3.25，m，1H，NCH；3.51，s，3H，NCH3；3.68-3.92，m，1H，NCH(用TFA除去BOC保护基)。
实施例I
[3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基]-脲
a)[反-4-(3-氨基-3-甲基-脲基)环己基-氨基甲酸叔丁酯 将0.435g[反-4-(3-氨基-2，3-二甲基-异硫脲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的溶液用0.18ml NH3(2M，在EtOH中)处理，将所得混合物回流并在室温下搅拌。从所得混合物中蒸发溶剂，得到[反-4-(3-氨基-3-甲基-脲基)环己基-氨基甲酸叔丁酯。1HNMR：1.00-1.50，m，13H，9H来自CCH3，4H来自CCH2；160-1.90，m，4H，CCH2；3.08，s，3H，NCH3；3.25-3.80，m，2H，NCH。
b)[3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基]-脲 将0.34g[反-4-(3-氨基-3-甲基-脲基)环己基-氨基甲酸叔丁酯在15mlMeOH和2ml 2N HCl(在MeOH中)中的混合物于室温下搅拌4小时。从所得混合物中蒸发溶剂，将蒸发残余物用H2O处理并将所得混合物的pH用2N HCl调至2。滤出所形成的沉淀并将所得滤液冻干。得到二盐酸盐形式的[3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基]-脲。
实施例J
3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍
a)(4-甲基氨基-环己基)氨基甲酸苄基酯 将3.31ml甲基胺(33％，无水EtOH中)、4.63ml乙酸和75ml MeOH的混合物滴加至10g(4-氧代-环己基)氨基甲酸苄基酯在27ml MeOH中的溶液中。向所得混合物中加入5g氰基硼氢钠在25ml MeOH中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌72小时。从所得混合物中蒸发溶剂，加入45ml1N NaOH，并将所得混合物在60℃下保持40分钟。用CH2Cl2萃取所得混合物，将所得有机层干燥并蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用142ml 2-甲氧基-2-甲基-丙烷处理并将所得悬液回流30分钟。过滤所得混合物，得到其中富含(4-反-甲基氨基-环己基)氨基甲酸苄基酯的(4-甲基氨基-环己基)氨基甲酸苄基酯(沉淀)和其中富含(4-顺-甲基氨基-环己基)氨基甲酸苄基酯的(4-甲基氨基-环己基)氨基甲酸苄基酯(滤液)。从富含(4-顺-甲基氨基-环己基)氨基甲酸苄基酯的样品中蒸发溶剂。将所得每个富集样品用50ml 2MHCl处理，过滤所得悬液，将所得滤液的pH调至11.8，用CH2Cl2萃取所得混合物。从所得有机相中蒸发溶剂，得到两种产品，即(4-甲基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯a：其中富含(反-4-甲基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯，b：其中富含(顺-4-甲基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯。
b)[4-(1，3-二甲基-硫脲基)-环己基]氨基甲酸苄基酯 将0.14g异硫氰酸甲酯在7ml CH2Cl2中的溶液滴加至0.5g所富集的(反-4-甲基氨基-环己基)-氨基甲酸苄基酯在10ml CH2Cl2中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌16小时，从所得混合物中蒸发溶剂。得到[4-(1，3-二甲基-硫脲基)-环己基]氨基甲酸苄基酯。
c)[4-(1，2，3-三甲基-异硫脲基)-环己基]氨基甲酸苄基酯 将0.18ml甲基碘加入到0.64g[4-(1，3-二甲基-硫脲基)-环己基]氨基甲酸苄基酯在30ml AcCN中的溶液中。将所得混合物回流2.5小时并蒸发溶剂。得到氢碘酸盐形式的[4-(1，2，3-三甲基-异硫脲基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯。
d)[4-(3-氨基-1，2-二甲基-胍基)环己基]氨基甲酸苄基酯 将0.84g氢碘酸盐形式的[4-(1，2，3-三甲基-异硫脲基)-环己基]氨基甲酸苄基酯与10ml氯型强碱性离子交换剂搅拌。将所得悬液过滤并冻干所得滤液。将冻干物用15ml EtOH和0.08ml一水合肼处理。将所得混合物回流2.5小时并从所得混合物中蒸发溶剂。得到盐酸盐形式的[4-(3-氨基-1，2-二甲基-胍基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯。
e)3-氨基-1l-(4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍 将0.50g盐酸盐形式的[4-(3-氨基-1，2-二甲基-胍基)-环己基]氨基甲酸苄基酯在25ml CH2Cl2中的溶液用0.77ml bortribromide处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，滤出所形成的沉淀并用CH2Cl2洗涤。将所得沉淀溶于H2O、用10ml氯型强碱性离子交换剂处理并在室温下搅拌2小时。从所得混合物滤出离子交换剂并从所得滤液蒸发溶剂。得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍。反/顺比例为约0.7∶0.3(由1H-NMR数据估算)。
实施例K
3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2，3-三甲基-胍
a)3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍的亚苄基衍生物 将1.73g二盐酸盐形式的3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍在40ml H2O中的溶液用2M HCl酸化并用0.88ml苯甲醛处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时并用二乙醚萃取过量的苯甲醛。得到粗制盐酸盐形式的3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍亚苄基衍生物的水溶液并对其进行色谱处理(LiChroprep RP-18R，Merck，粒径：40-63μm)。合并含有所需产物的级分。得到单盐酸盐形式的3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍的亚苄基衍生物。将3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍亚苄基衍生物单盐酸盐的水溶液用2M NaOH调至pH13，将所得混合物用CH2Cl2萃取，干燥所得有机相并蒸发溶剂。得到3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍的亚苄基衍生物。
b)[顺-4-((肼基)甲基亚氨基甲基)-甲基氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物 将1.08ml甲酸和0.53ml乙酸酐的混合物在0℃搅拌30分钟(形成混合型酐)，并滴加0.54g 3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-胍的亚苄基衍生物在1.08ml甲酸中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将所得蒸发残余物用40ml H2O处理。将所得溶液的pH用2M NaOH调至13并用CH2Cl2萃取所得混合物。将所得有机层干燥并蒸发溶剂。得到[顺-4-((肼基)甲基亚氨基甲基)-甲基氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物。
c)3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2，3-三甲基-胍的亚苄基衍生物 将0.29ml甲基碘和40ml AcCN中的0.59g[顺-4-((肼基)甲基-亚氨基甲基)-甲基氨基环己基]-1-N-甲酰胺的亚苄基衍生物的混合物回流4小时并从所得混合物蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用40ml H2O和10ml氯型强碱性离子交换剂处理。在室温下将所得悬液搅拌1小时，滤出离子交换剂并向所得滤液中加入5ml 2M HCl。将所得溶液蒸汽蒸馏4小时(完全除去甲酰基并部分除去亚苄基保护基)。为再次将肼基完全保护，将所得溶液与0.38ml苯甲醛在室温下搅拌2小时并用二乙醚萃取三次。对所得水溶液进行色谱处理(LiChroprepRP18)。合并含有所需产物的级分，蒸发溶剂，得到盐酸盐形式的3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2，3-三甲基-胍的亚苄基衍生物。
d)3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2，3-三甲基-胍 将苯甲醛从0.32g盐酸盐形式的3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2，3-三甲基-胍的亚苄基衍生物在5ml HCl和H2O中的混合物中蒸馏出来。从所得混合物中蒸发溶剂，得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(顺-4-氨基环己基)-1，2，3-三甲基-胍。
实施例L
3-氨基-1-(反-4-乙基氨基环己基)-3-甲基-胍和3-氨基-1-(反-4-二乙基氨基环己基)-3-甲基-胍
a)3-氨基-1-(反-4-乙基氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物和3-氨基-1-(反-4-二乙基-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物 将0.73g 3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物和0.47ml N-乙基二异丙基胺在40ml AcCN中的溶液用0.28ml乙基碘处理。将所得混合物回流6小时并蒸发溶剂。得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-乙基氨基环己基)-3-甲基-胍和二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-二乙基氨基环己基)-3-甲基-胍的混合物。
b)3-氨基-1-(反-4-乙基氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物和3-氨基-1-(反-4-二乙基-氨基环己基)-3-甲基-胍的亚苄基衍生物 将1.29g二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-乙基氨基环己基)-3-甲基-胍和二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-二乙基氨基环己基)-3-甲基-胍的混合物用15ml氯型强碱性离子交换剂处理，将所得悬液在室温下搅拌1小时，滤出离子交换剂，将所得滤液用2M HCl酸化并进行色谱处理(LiChroprepRP18)。洗脱两种产物，得到纯的盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-乙基氨基环己基)-3-甲基-胍亚苄基衍生物和盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-二乙基氨基环己基)-3-甲基-胍亚苄基衍生物。
c)3-氨基-1-(反-4-二乙基氨基环己基)-3-甲基-胍 根据实施例Kd)的方法除去盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-二乙基氨基环己基)-3-甲基-胍亚苄基衍生物的亚苄基保护基。
根据实施例L所述方法，但使用适合的起始物质，得到盐酸盐形式的以下表7中的化合物L1至L6：
表7
实施例M
3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍
a)[(反-4-亚苄基-氨基)-环己基]-甲基-氨腈 将2ml苯甲醛一次性加至80ml甲苯中的2.53g反-N-甲基-环己-1，4-二胺。将所得混合物回流4小时、冷却至室温，加入6.9ml N-乙基-二异丙基胺，并滴加2.09g溴化氰在10ml甲苯中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，滤出所形成的沉淀，蒸发所得滤液中的溶剂，将所得蒸发残余物用H2O处理并用二乙醚萃取。将所得有机层干燥并蒸发溶剂。得到[(反-4-亚苄基-氨基)-环己基]-甲基-氨腈。
b)1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-硫脲 将用3g H2S饱和的20ml EtOH加至4.23g[(反-4-亚苄基-氨基)-环己基]-甲基-氨腈和4.1ml三乙胺在60ml EtOH中的溶液中。将所得混合物在高压釜中于120℃加热4小时。通过蒸馏从所得混合物中除去溶剂和过量的H2S。将所得蒸馏残余物用20ml 2M HCl和10ml H2O处理，并加入50ml氯型强碱性离子交换剂。将所得悬液搅拌1小时，滤出离子交换剂并对所得酸性滤液进行色谱处理(LiChroprepRP-18R，Merck，粒径：40-63μm)。得到盐酸盐形式的1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-硫脲。
c)1-(反-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-异硫脲 将0.22ml甲基碘和30ml MeOH中的0.6g盐酸盐形式的1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-硫脲的混合物回流2小时，蒸发溶剂，得到盐酸盐和氢碘酸盐形式的1-(反-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-异硫脲。
d)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍 将0.50g盐酸盐和氢碘酸盐形式的1-(反-4-氨基环己基)-1，2-二甲基-异硫脲在40ml EtOH中的溶液用0.15ml一水合肼处理，并将所得混合物回流2小时。从所得混合物中蒸发溶剂，将所得蒸发残余物用20ml H2O处理并向所得混合物中加入10ml氯型强碱性离子交换剂。将所得悬液搅拌1小时，滤出离子交换剂，从所得滤液蒸发溶剂，得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍。
实施例N
3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1，3-二甲基-胍
a)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍的亚苄基衍生物 将0.79g二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍在20ml H2O中的溶液用0.46ml苯甲醛处理并将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物用二乙醚萃取并对所得水层进行色谱处理。洗脱产物并合并所需级分，用2M NaOH将所得溶液pH调节至13，并用CH2Cl2萃取所得混合物。将所得有机层干燥并蒸发溶剂。得到3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍的亚苄基衍生物。
b)[反-4-((肼基)亚氨基甲基)甲基氨基环己基]-乙酰胺的亚苄基衍生物 将0.06ml乙酰氯加入到0.22g 3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1-甲基-胍的亚苄基衍生物和0.08g K2CO3在15ml CH2Cl2中的悬液中，将所得混合物在室温下搅拌4小时并蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用20ml H2O处理并将所得溶液的pH用2M NaOH调至13。用CH2Cl2萃取所得混合物，干燥并蒸发溶剂。得到[反-4-((肼基)-亚氨基甲基)甲基氨基环己基]-乙酰胺的亚苄基衍生物。
c)[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)甲基氨基-环己基]-乙酰胺的亚苄基衍生物 将0.23g[反-4-((肼基)亚氨基甲基)甲基氨基-环己基]-乙酰胺的亚苄基衍生物、20ml AcCN和0.1ml甲基碘的混合物回流4小时。从所得混合物中蒸发溶剂，得到氢碘酸盐形式的[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)甲基氨基环己基]-乙酰胺的亚苄基衍生物。
d)3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1，3-二甲基-胍 向20ml H2O中的0.30g氢碘酸盐形式的[反-4-((1-甲基肼基)亚氨基甲基)甲基-氨基环己基]-乙酰胺的亚苄基衍生物加入氯型强碱性离子交换剂，并将所得悬液搅拌1小时。滤出离子交换剂并向所得滤液中加入5ml 2MHCl对所得混合物进行蒸汽蒸馏(保护基即亚苄基和乙酰基均被除去)，并从所得混合物中蒸发溶剂。得到二盐酸盐形式的3-氨基-1-(反-4-氨基环己基)-1，3-二甲基-胍。
1H-NMR-谱
(除非另外指出，在200MHz、DMSO-d6条件下进行)
2 1.40-2.12，m，8H，CCH2；3.10-3.30，m，1H，NCH；3.35，s，3H，NCH3；3.55和4.54，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2；3.75-3.95，m，1H，NCH；5.15，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.78，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.12，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
3 1.06，t，J＝5Hz，3H，CH3；1.32-1.70，m，4H，CCH2；1.75-2.12，m，4H，CCH2；2.88-3.10，m，1H，NCH；3.48-3.72，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；3.98，m，2H，NCH2；4.24，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.14，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.77，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.12，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
4 (在D2O中)1.28-1.65，m，4H，CCH2；1.80-2.10，m，4H，CCH2；2.82-3.08，m，1H，NCH；3.32-3.60，m，2H，1H来自NCH2，1H来自SCH2；4.14，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.09，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.69，d，1H，β-内酰胺；6.65，s，1H，CH噻唑；8.21，s，1H，CH＝N
5 1.35-1.68，m，4H，CCH2；1.78-2.12，m，4H，CCH2；2.82-3.06，m，1H，NCH；3.35，s，3H，NCH3；350-3.80，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.90，s，3H，OCH3；4.58，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.90，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；6.85，s，1H，CH噻唑；8.08，s，1H，CH＝N；9.79，d，J＝8Hz，1H，NH
6 1.30-1.70，m，4H，CCH2；1.82-2.08，m，4H，CCH2；2.88-3.10，m，1H，NCH；3.40-3.68，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.42-4.78，m，3H，2H来自NCH2，1H来自SCH2；4.92-5.35，m，3H，1H来自β-内酰胺，2H来自CH2＝C；5.52-6.04，m，4H，1H来自β-内酰胺，1H来自C-CH＝C，2H来自CH2F；8.08，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
7 1.15-1.50，m，4H，CCH2；1.60-182，m，2H，CCH2；1.88-2.20，m，2H，CCH2；3.00-330，m，1H，NCH；3.45-3.75，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.52，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.32，s，1H，CH＝N；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
8 1.28-1.62，m，4H，NCH2；1.78-2.12，m，4H，NCH2；2.88-3.12，m，1H，NCH；3.40-3.70，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.48，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.90，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.28，s，1H，CH＝N；10.82，d，J＝8Hz，1H，NH
9 1.20-1.65，m，4H，CCH2；1.90-2.12，m，4H，CCH2；2.75，b，6H，NCH3；3.00-3.60，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.32，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.80，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.22，s，1H，CH＝N；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH
10 1.30-1.70，m，4H，CCH2；1.92-2.32，m，4H，CCH2；3.05，b，9H，NCH3；3.20-3.68，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.48，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.30，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
11 1.15-1.58，m，4H，CCH2；1.65-2.30，m，4H，CCH2；2.92，s，3H，NCH3；3.08-3.75，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.48，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.32，d，J＝5HZ，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.52，s，1H，CH＝N；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
12 1.40-1.75，m，4H，CCH2；1.92-232，m，4H，CCH2；3.04，b，9H，NCH3；3.25-3.80，m，6H，3H来自NCH3，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.58，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.07，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
13 1.10-1.45，m，4H，CCH2；1.55-1.88，m，4H，CCH2；2.65-2.95，m，1H，NCH；3.28，s，3H，NCH3；3.32-3.60，m，2H，1H来自NH，1H来自SCH2；4.50，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.26，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；6.60，d，J＝9Hz，2H，芳族-H；7.42，d，J＝9Hz，2H，芳族-H；8.07，s，1H，CH＝N；9.75，d，J＝8Hz，1H，NH
14 1.30-1.58，m，2H，CCH2；1.62-1.88，m，4H，CCH2；2.00-2.22，m，2H，CCH2；2.54，s，3H，NCH3；2.72-3.10，m，7H，6H来自NCH3，1H来自NCH；3.48-3.72，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.10，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，dd，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.47，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
15 1.30-1.70，m，4H，CCH2；1.72-2.10，m，4H，CCH2；2.70-3.10，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.35-3.70，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.50，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，dd，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.55，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
16 1.32-1.70，m，4H，CCH2；1.80-2.20，m，4H，CCH2；2.70，b，6H，NCH3；2.88，d，3H，NCH3；3.00-3.20，m，1H，NCH；3.38-3.70，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.52，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.28，b，2H，NH2；8.63，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
17 1.40-1.70，m，4H，CCH2；1.88-2.30，m，4H，CCH2；2.88，d，3H，NCH3；3.08，b，9H，NCH3；3.20-3.80，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.51，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.30，b，2H，NH2；8.68，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
18 1.10-2.22，m，8H，CCH2；2.90，d，3H，NCH3；3.08-3.32，m，1H，NCH；3.40-3.80，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.54，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.30，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.52，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
19 1.30-1.75，m，8H，CCH2；1.80-2.20，m，8H，CCH2；2.80-3.20，m，2H，NCH；3.28，s，3H，NCH3；3.40-3.75，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；4.20，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.15，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.76，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.09，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8Hz，1H，NH
20 1.02-2.20，m，8H，CCH2；2.90-3.18，m，1H，NCH；3.32，s，3H，NCH3；3.42-3.78，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.55，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.12，s，1H，CH＝N；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
21 1.10-2.22，m，8H，CCH2；3.00-3.18，m，1H，NCH；3.35，b，3H，NCH3；3.45-3.82，m，1.5H，1H来自SCH2，0.5H来自NCH；4.10-4.30，m，0.5H，NCH；3.54，部分AB-四重峰，J＝18Hz，0.5H，SCH2；3.62，部分AB-四重峰，J＝18Hz，0.5H，SCH2；5.12-5.22，m，1H，β-内酰胺；5.70-5.85，m，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝5Hz，2H，CH2F；8.10，b，1H，CH＝N；9.77，d，J＝8Hz，1H，NH
22 1.08-162，m，4H，CCH2；1.70-2.25，m，4H，CCH2；2.90-3.20，m，1H，NCH；3.32，b，3H，NCH3；3.42-3.82，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.45-4.70，m，1H，SCH2；5.10-5.28，m，1H，β-内酰胺；5.65-5.90，m，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.10，b，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
23 1.30-2.00，m，7H，CCH2；2.10-2.30，m，1H，CCH2；3.25-3.62，m，5H，3H来自NCH3，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.98-4.18，m，1H，NCH；4.53，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.18，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.11，s，1H，CH＝N；9.75，d，J＝8Hz，1H，NH
24 1.30-1.70，m，10H，4H来自CCH2，6H来自CCH3；1.82-2.12，m，4H，CCH2；2.88-3.12，m，1H，NCH；3.29，s，3H，NCH3；3.42-3.70，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.48，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.98，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；7.06，s，1H，CH噻唑；8.11，s，1H，CH＝N；9.68，d，J＝8Hz，1H，NH
25 1.22-1.70，m，4H，CCH2；1.82-2.18，m，4H，CCH2；2.88-3.18，m，1H，NCH；3.45-3.80，m，4H，3H来自NCH3，1H来自SCH2；3.96-4.28，m，1H，NCH；4.48，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.25，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.02，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8Hz，1H，NH
26 1.30-1.60，m，4H，CCH2；1.70-2.05，m，4H，CCH2；2.80-3.05，m，1H，NCH；3.18，s，3H，NCH3；3.38-3.68，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.48，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.76，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；7.85，s，1H，CH＝N；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH
27 1.10-1.65，m，4H，CCH2；1.72-2.25，m，4H，CCH2；2.88-3.18，m，1H，NCH；3.32，s，3H，NCH3；3.42-3.80，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.54，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.17，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；8.10，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝5Hz，1H，NH
28 1.28-1.68，m，4H，CCH2；1.88-2.15，m，4H，CCH2；2.72-3.08，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.28，s，3H，NCH3；3.40-3.72，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；4.25，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.06，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
29 (500MHz，CDCl3/CH3OD)0.82-0.88，m，2H，CCH2；1.32-214，m，10H，CCH2；2.68-2.82，m，2H，NCH；3.52-3.72，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；4.12，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.15，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.96，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；8.65，s，1H，CH＝N
30 1.38-2.15，m，8H，CCH2；2.78-3.10，m，7H，6H来自NCH3，1H来自NCH；3.35-3.70，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；4.11，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.28，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.77，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.47，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
31 1.28-2.10，m，8H，CCH2；2.80-3.10，m，7H，6H来自NCH3，1H来自NCH；3.40-3.70，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；4.12，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.29，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.94，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-内酰胺；8.47，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8Hz，1H，NH
32 (D2O)165-2.15，m，8H，CCH2；2.75-3.05，m，6H，NCH3；3.22，s，3H，NCH3；3.40-3.70，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；3.90，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.76，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.80，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.90，s，1H，CH＝N
33 (D2O)1.25-1.60，m，4H，CCH2；1.90-2.25，m，4H，CCH2；3.00-3.28，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.35-3.68，m，4H，2H来自NCH2，1H来自SCH2，1H来自NCH；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.30-550，m，2H，CH2＝C；5.74，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.65-5.88，m，2H，1H来自CH＝C，1H来自β-内酰胺；7.89，s，1H，CH＝N
34 (D2O)1.30-1-80，m，4H，CCH2；1.98-2.20，m，4H，CCH2；3.20，s，3H，NCH3；3.30-4.05，m，8H，4H来自NCH2，2H来自NCH，2H来自SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.40-5.98，m，9H，4H来自CH2＝C，2H来自CH＝C，2H来自CH2F，1H来自β-内酰胺；7.89，s，1H，CH＝N
35 (D2O)1.10-1.65，m，16H，4H来自CCH2，12H来自CH3；1.90-2.20，m，4H，CCH2；3.05-3.30，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.35-3.60，m，3H，2H来自NCH，1H来自SCH2；3.65-4.05，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.75，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.78，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.90，s，1H，CH＝N
36 (D2O)1.20，d，J＝6Hz，6H，CH3；1.30-1.65，m，4H，CCH2；1.90-2.20，m，4H，CCH2；3.05-3.30，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.35-3.68，m，3H，1H来自SCH2，2H来自NCH；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.74，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.75，d，J＝55Hz，2H，CH2F；7.89，s，1H，CH＝N
37 (D2O)1.16，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.30-1.60，m，4H，CCH2；1.92-2.25，m，4H，CCH2；2.90-3.30，m，6H，3H来自NCH3，2H来自NCH2，1H来自NCH；3.32-3.65，m，2H，1H来自SCH2，1H来自NCH；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.73，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.74，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.89，s，1H，CH＝N
38 (D2O)1.21，t，J＝7Hz，6H，CH3；1.35-1.75，m，4H，CCH2；1.90-2.20，m，4H，CCH2；2.92-3.70，m，10H，3H来自NCH3，4H来自NCH2，2H来自NCH，1H来自SCH2；3.93，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.72，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.74，d，J＝55Hz，2H，CH2F；7.89，s，1H，CH＝N
39 (D2O)0.86，t，J＝7Hz，3H，CH3；1.30-1.70，m，6H，CCH2；1.90-2.28，m，4H，CCH2；2.80-3.28，m，6H，3H来自NCH3，2H来自NCH2，1H来自NCH；3.32-3.62，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.93，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.73，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.74，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.89，s，1H，CH＝N
40 (D2O)0.86，t，J＝7Hz，6H，CH3；1.30-1.78，m，8H，CCH2；1.92-2.22，m，4H，CCH2；2.82-3.65，m，10H，3H来自NCH3，4H来自NCH2，2H来自NCH，1H来自SCH2；3.96，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.73，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.74，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.92，s，1H，CH＝N
41 (D2O)1.28-1.65，m，4H，CCH2；1.95-2.25，m，4H，CCH2；2.60，s，3H，NCH3；2.90-3.15，m，1H，NCH；3.20，s，3H，NCH3；3.32-3.65，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.73，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.74，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.89，s，1H，CH＝N
42 (D2O)1.32-2.25，m，8H，CCH2；2.75-3.28，m，4H，3H来自NCH3，1H来自NCH；3.40-3.85，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.75，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.76，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；8.18，s，1H，CH＝N
43 (D2O)1.28-2.20，m，8H，CCH2；2.81，s，3H，NCH3；3.05-3.30，m，4H，3H采自NCH3，1H来自NCH；3.40-3.70，m，2H，1H来自NCH，1H来自SCH2；3.95，部分AB-四重峰，J＝18Hz，1H，SCH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；5.75，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.79，d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺；7.90，s，1H，CH＝N