一种阿立哌唑的制备方法 技术领域
本发明涉及医药技术领域，是7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮(阿立哌唑)地一种化学合成新方法。
背景技术
阿立哌唑是一种用于治疗恐慌、强迫症、睡眠障碍、性功能障碍、抑郁、焦虑或躁狂等精神分裂症的精神病药物，目前已在多个国家批准上市。阿立哌唑是喹诺酮衍生物，是第三代新型的抗精神病药物，它是部分D2受体激动剂，并伴有部分5HT1a受体激动剂及5TH2a受体拮抗剂。其化学结构式如下：
EP367141A2、US4234585公开了阿立哌唑如下的合成方法：
路线1
路线2：
上述合成方法，均以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮为原料，以1，4-二溴丁烷为取代试剂来制备阿立哌唑，其缺点在于1，4-二溴丁烷用量大(三当量)，副产物较多，纯化复杂，故收率较低，收率往往不超过30％。
发明内容
本发明提供一种纯化方便、得率高的合成阿立哌唑的新方法。本发明的关键是以4-卤-1-丁醇作为取代试剂代替了1，4-二溴丁烷，其与7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮的反应，所得产物极性增大，易结晶纯化，而且羟基可进一步制成磺酸酯，以磺酸酯作为离去基团，使反应更容易进行，副反应少，产物纯度高。本发明制备方法操作简便，得率高，适于工业化大生产。
本发明用4-卤-1-丁醇作为取代试剂制备阿立哌唑的合成路线如下：
其中X选自Cl、Br；
R选自苯、甲苯、甲基、乙基；
所说的碱可以为无机碱，选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH；也可以是有机碱，选自三乙胺、吡啶。
具体步骤为：
1、制备7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮和4-卤-1-丁醇在水或有机溶剂中进行反应，有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯；反应温度为20℃～120℃，催化剂选自KI或NaI。
2、制备7-(4-烷基或芳基磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮与烷基或芳基磺酰氯在有机溶剂中进行反应，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；可用碱或不用碱作为缚酸剂，碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶。
3、制备阿立哌唑
将7-(4-烷基或芳基磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮与4-(2，3-二氯苯基)哌嗪在有机溶剂中进行反应，有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯；反应温度为20℃～120℃；可用或不用碱作为缚酸剂，碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明并不只限于此。
实施例1.制备7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮16.3g和4-氯-1-丁醇16g加到含有20gK2CO3的100ml乙腈中，回流搅拌反应10h，TLC检视，反应完成，按常规，减压蒸去乙腈，余物加入水，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮21g，收率89％，mp 130～132℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.719～1.777(m，2H)，1.831～1.898(m，2H)，2.587～2.625(m，2H)，2.861～2.900(t，2H)，3.695～3.738(m，2H)，3.965～3.997(t，2H)，6.369～6.375(d，1H)，6.500～6.527(m，1H)，7.010～7.031(d，1H)，8.573(s，1H)。MS m/z：235(M+)。
实施例2.制备7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例1，不同之处在于用4-溴-1-丁醇代替4-氯-1-丁醇，得7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，收率92.2％。
实施例3.制备7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例1，不同之处在于用丙酮代替乙腈，反应液中加入NaI作为催化剂，室温搅拌，结果得产物7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，收率88％。
实施例4.制备7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
将实施例1制得的7-(4-羟基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮15g加到含100ml二氯甲烷和10ml三乙胺的混合溶液中，再将对甲苯磺酰氯12.7g溶于50ml二氯甲烷后滴加到上述溶液中，室温反应5h，按常规，反应液先用水洗，再用饱和碳酸钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮23g，收率95％，mp 111～112℃。1HN(CDCl3)δ：1.733～1.853(m，4H)，2.434(s，3H)，2.584～2.623(m，2H)，2.861～2.898(t，2H)，3.872～3.901(t，2H)，4.095～4.125(t，2H)，6.320～6.325(d，1H)，6.439～6.466(m，1H)，7.000～7.021(d，1H)，7.323～7.343(d，2H)，7.780～7.800(d，2H)，8.600(s，1H)。MS m/z：389(M+)。
实施例5.制备7-(4-甲烷磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例4，不同之处在于用甲烷磺酰氯替代对甲苯磺酰氯，结果得产物7-(4-甲烷磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，收率91％。
实施例6.制备7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
方法同实施例4，不同之处在于氯仿代替二氯甲烷，Na2CO3替代三乙胺，得产物7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，收率89％。
实施例7.制备阿立哌唑
将实施例4制得的7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮20g和4-(2，3-二氯苯基)哌嗪12g加入200ml乙腈中，加入10.64g K2CO3，加热回流，机械搅拌，反应4h，过滤，滤液减压回收乙腈，用无水乙醇重结晶，得阿立哌唑21.8g，收率95％，mp138～140℃。1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.545～1.618(m，2H)，1.691～1.743(m，2H)，2.370～2.427(m，4H)，2.498～2.531(m，4H)，2.758～2.795(t，2H)，2.962～2.984(t，4H)，3.907～3.939(t，2H)，6.445～6.494(m，2H)，7.019～7.039(d，1H)，7.106～7.131(m，1H)，7.261～7.313(m，2H)，9.916(s，1H)。
实施例8.制备阿立哌唑
方法同实施例7，不同之处在于将实施例5制得的7-(4-甲烷磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮代替7-(4-对甲苯磺酸酯基丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，制得阿立哌唑，收率92.6％。
实施例9.制备阿立哌唑
方法同实施例7，不同之处在于将丙酮代替乙腈，吡啶代替K2CO3，室温反应，制得阿立哌唑，收率89％。
经计算，上述各实施例制备的阿立哌唑总得率为70～85％，比现有制备阿立哌唑的方法得率高。