一种酰亚胺衍生物的制备方法.pdf

本发明涉及一种d－生物素的中间体酰亚胺衍生物的合成方法。现有的一种在甲苯和吡啶作为溶媒中缩合得到酰亚胺衍生物的方法，此工艺存在着吡啶单耗高，毒性大，环境污染大，成本高及收率低等问题。本发明的反应步骤如下：在反应容器中，按摩尔比环酸∶右胺＝1∶1.0～1.2往芳烃溶媒中加入环酸和右胺，再加入重量为环酸0.1％～10％的酰化催化剂，升温至80～120℃进行共沸脱水，反应时间为6～24小时，反应结束后经后处理得到白色固体产物。本发明以催化量的4－二甲基氨基吡啶或γ－三甲基吡啶为酰化催化剂，具有用量少、原料易得，反应条件温和，无污染，操作简便，收率高，成本低和纯度高等优点，适用于工业化生产。

权利要求书
1、  一种酰亚胺衍生物的制备方法，其特征是反应步骤如下：在反应容器中，按摩尔比环酸∶右胺＝1∶1.0～1.2往芳烃溶媒中加入环酸和右胺，再加入重量为环酸0.1％～10％的酰化催化剂，升温至80～120℃进行共沸脱水，反应时间为6～24小时，反应结束后经后处理得到白色固体产物。

2、  根据权利要求1所述的一种酰亚胺衍生物的制备方法，其特征是后处理过程如下：先常压回收溶媒，然后减压回收尽，得到黄色颗粒，用甲苯重结晶得到白色固体产物，真空干燥即可。

3、  根据权利要求1所述的一种酰亚胺衍生物的制备方法，其特征是所述的酰化催化剂为4-二甲基氨基吡啶或γ-三甲基吡啶。

4、  根据权利要求1所述的一种酰亚胺衍生物的制备方法，其特征是所述的芳烃溶媒为苯、甲苯或二甲苯。

说明书一种酰亚胺衍生物的制备方法
【技术领域】
本发明涉及有机化学领域，具体地说是一种d-生物素(d-Biotin，维生素H，辅酶R)的中间体酰亚胺衍生物的合成方法。
【背景技术】
顺-1，3-二苄基-5-〔(1S，2S)-(+)-苏式-1-羟甲基-2-(对硝基苯基)-2-羟基乙基〕-四氢-2H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮是一种酰亚胺衍生物，其结构式如下：

顺-1，3-二苄基-5-〔(1S，2S)-(+)-苏式-1-羟甲基-2-(对硝基苯基)-2-羟基乙基〕-四氢-2H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4，6-三酮是合成d-生物素(d-Biotin，维生素H，辅酶R)的中间体，如国外文献美国专利3,876,656摘述了以1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(即环酸)与手性助剂-(1S，2S)-(+)-苏式-1-(对硝基苄基)-2-氨基-1，3-丙二醇(即右胺)在甲苯和吡啶作为溶媒中缩合得到酰亚胺地方法，此工艺存在着吡啶单耗高(用量大)，毒性大，环境污染大，成本高及收率低等问题，不适用于工业化生产。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题和提出的技术任务是克服上述现有技术的缺陷，提供一种利用合适的酰化催化剂来合成酰亚胺衍生物的方法，以提高收率和纯度，降低生产成本，适用于工业化生产。
本发明的技术方案是这样的：一种酰亚胺衍生物的制备方法，其特征是反应步骤如下：在反应容器中，按摩尔比环酸∶右胺＝1∶1.0～1.2往芳烃溶媒中加入环酸和右胺，再加入重量为环酸0.1％～10％的酰化催化剂，升温至80～120℃进行共沸脱水，反应时间为6～24小时，反应结束后经后处理得到白色固体产物。本发明所用的酰化催化剂用量少，对环境无污染，收率高，成本低，纯度高，适用于工业化生产。
所述的一种酰亚胺衍生物的制备方法，后处理过程如下：先常压回收溶媒，然后减压回收尽，得到黄色颗粒，用甲苯重结晶得到白色固体产物，真空干燥即可。
所述的一种酰亚胺衍生物的制备方法，酰化催化剂为4-二甲基氨基吡啶或γ-三甲基吡啶，是作为催化剂来使用，而不是作为溶剂使用，用量少且原料易得，4-二甲基氨基吡啶或γ-三甲基吡啶还未有毒性报导。
所述的一种酰亚胺衍生物的制备方法，芳烃溶媒为苯、甲苯或二甲苯。
本发明以催化量的4-二甲基氨基吡啶或γ-三甲基吡啶为酰化催化剂，具有用量少、原料易得，反应条件温和，无污染，操作简便，收率高，成本低和纯度高等优点，适用于工业化生产。
本发明的合成路线如下：

【具体实施方式】
实施例1使用吡啶制备酰亚胺衍生物(即美国专利3,876,656的制备方法)
在带回流分水器，搅拌浆，温度计的500ml三口烧瓶中，加入环酸20.0g(0.0565mol)，右胺13.18g(0.0622mol)，吡啶50ml，甲苯300ml，油浴加热控制外温110℃，剧烈回流带水15hr，HPLC检测反应完全，先常压回收150ml溶媒，然后减压回收尽，得到黄色颗粒，甲苯重结晶得到白色固体产物，真空干燥得23.95g(理论值的80％)，熔点200～201℃，旋光度〔α〕D25＝+26.5°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC测定其含量为95％。
无吡啶制备酰亚胺衍生物(即本发明的制备方法)
实施例2
在带回流分水器，搅拌浆，温度计的500ml三口烧瓶中，加入环酸(II)20.0g(0.0565mol)，右胺(III)13.18g(0.0622mol)和4-二甲基氨基吡啶0.2g后，加入溶媒甲苯300ml，油浴加热控制外温110℃，剧烈回流带水15hr，HPLC检测反应完全，先常压回收150ml甲苯，然后减压回收尽，得到浅黄色颗粒，甲苯重结晶得到白色固体产物，真空干燥得28.45g(理论值的95％)，熔点200～201℃，旋光度〔α〕D25＝+28°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC测定其含量为99％。IR(KBr)：v＝3500，3460，1780，1720，1675，1530，1350cm-1。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.63(br，2H，2×OH，D2O交换消失)，
    3.89～3.95(m，4H，HCHOH，HCCH2OH，C3a-HandC6a-H)，4.55
   (m，1H，CH2OH)，4.00，4.17，4.88，4.96(dddd，J＝14.81，14.91Hz，2×
    CH2C6H5)，5.34(d，1H，J＝6.55Hz，HCOH)，7.26～7.35(m，10H，2×
    ArH)，7.50，8.17(dd，J＝8.52，8.52Hz，4H，NO2ArH)ppm。EI-MS：(m/z，％)＝530(M+，0.691)，513(34.6)，481(1.73)，361(2.22)，334(1.72)，91(100).Anal.Calcd for C28H26N4O7：C 63.41，H 4.92，N 10.57；Found：C 63.15，H 4.62，N10.28。
实施例3
在带回流分水器，搅拌浆，温度计的1500ml三口烧瓶中，加入环酸(II)50.0g(0.141mol)，右胺(III)30.1g(0.142mol)和4-二甲基氨基吡啶1.0g后，加入溶媒苯1000ml，电热褒加热控制内温80℃，剧烈回流带水15hr，HPLC检测反应完全，先常压回收500ml甲苯，然后减压回收尽，得到浅黄色颗粒，苯漂洗得到白色固体产物，真空干燥得72.6g(理论值的97％)，熔点199～201℃，旋光度〔α〕D25＝+28.1°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC测定其含量为99％。IR，1H NMR，和MS均与实施例2一致。
实施例4
在带回流分水器，搅拌浆，温度计的2000ml三口烧瓶中加入环酸(II)50.0g(0.141mol)，右胺(III)32g(0.151mol)和4-二甲基氨基吡啶2g后，加入溶媒苯1000ml，电热褒加热控制外温100℃，剧烈回流带水15hr，HPLC检测反应完全，先常压回收500ml苯，然后减压回收尽，得到浅黄色颗粒，苯漂洗得到白色固体产物，真空干燥得69.2g(理论值的92.5％)，熔点199～201℃，旋光度〔α〕D25＝+27.6°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC测定其含量为99％。IR，1H NMR，和MS均与实施例2一致。
实施例5
在带回流分水器，搅拌浆，温度计的2000ml三口烧瓶中加入环酸(II)50.0g(0.141mol)，右胺(III)32g(0.151mol)和γ-三甲基吡啶0.5g，苯1000ml，电热褒加热控制外温100℃，剧烈回流带水10hr，HPLC检测反应完全，先常压回收500ml苯，然后减压回收尽苯，得到浅黄色颗粒，苯漂洗得到白色固体产物，真空干燥得71.9g(理论值的96.0％)，熔点199～201℃，旋光度〔α〕D25＝+27.9°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC测定其含量为99％。IR，1H NMR，和MS均与实施例2一致。
本发明不限于上述实施例，上述实施例是优化的实施例。