炔基嘌呤化合物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种炔基嘌呤化合物(具体地，一种在其嘌呤核的2-、6-或8-具有炔基部分的炔基嘌呤化合物)，其盐及其制备方法，所述的炔基嘌呤化合物为用于制备药物的关键中间体。
背景技术
炔基嘌呤化合物是用于制备药物的关键中间体，所述的药物如局部缺血再灌注损伤抑制剂(JP-A-2001-64183)，糖尿病的治疗药(WO99/35147)，肺结核的治疗药(A.K.Bakkestuen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10(2000)，1207-1210)等。
对于炔基嘌呤化合物的制备方法，例如，可以展示在下面的参考文献(1)-(3)中所述的方法：
(1)根据Nolse等在“Regiochemistry in the Pd-Mediated Coupling between6，8-Dihalopurines and Organometallic Reagents”，Acta Chemica Scandinavica53(1999)，366-372中所述的方法，炔基嘌呤化合物可以通过下面的方法得到：使6，8-二卤代嘌呤化合物1a-1e与Ph-C≡C-SnBu3在二(三苯膦)二氯化钯[即，(Ph3P)2PdCl2]或四[三(2-呋喃基)膦]钯[即，[(2-呋喃基)3P]4Pd]的存在下反应：
其中THP为四氢吡喃基且Bn为苄基。
(2)根据A.K.Bakkestuen等在“9-Benzylpurines with Inhibitory ActivityAgainst Mycobacterium tuberculosis”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10(2000)1207-1210中所述的方法，可以通过下面的方法得到可以用作药物中间体的炔基嘌呤化合物：使卤代嘌呤化合物1a-1f与Ph-C≡C-SnBu3在二(三苯膦)二氯化钯[即，(Ph3P)2PdCl2]存在下反应：
(3)根据EP 0488336 A1中所述的方法，可以通过下面的方法得到可以用作药物的炔基嘌呤化合物：使卤代嘌呤化合物与炔烃化合物在钯催化剂(例如，二(三苯膦)二氯化钯等)和铜化合物(例如，碘化亚铜等)存在下根据下面的反应路线进行反应：
其中R1、R2和R3可以相同或不同且各自独立地表示氢原子、羟基-保护基或磷酸残基，X表示溴或碘，m为2至7的整数，且n为0或1至3的整数。
参考文献(1)和(2)中所述的方法都通过使用钯催化剂，利用在稳定地金属乙炔化物Ph-C≡C-SnBu3(炔基化剂)与卤代嘌呤之间的偶联反应，该反应。但是，炔基化剂具有极高的毒性，原因在于其是有机锡试剂，并且不优选将炔基化剂用于制备药剂。此外，参考文献(1)和(2)中所述的方法还涉及炔基嘌呤化合物生产成本高的问题，原因在于炔基化剂的合成极其困难。
而且，上面所述的方法需要相对于作为底物的卤代嘌呤化合物的至少1当量，通常不低于1当量的Ph-C≡C-SnBu3，且所产生的在反应后将废弃的有机锡化合物的量不低于1当量。因此，上面所述的方法不具有环境和经济上的优越性。
此外，由于参考文献(1)、(2)和(3)中所述的方法是基于这样的构思，即卤代嘌呤化合物和炔基化剂或炔基化合物对于每种目标化合物是偶联的，认为对根据参考文献(1)、(2)和(3)中所述的方法得到的炔基嘌呤化合物的炔基部分未进行进一步的改性。因此，参考文献(1)、(2)和(3)中所述的方法是有问题的，原因在于，不能从所得到的炔基嘌呤化合物等方便地合成许多可以用作药物的炔基嘌呤衍生物。
因而，需要开发一种从相应的嘌呤化合物安全、方便而经济地制备用作制备药物的中间体的炔基嘌呤化合物(即，这样的炔基嘌呤化合物，可以容易地对其炔基部分进行改性，结果，可以衍生大量的炔基嘌呤衍生物)的方法，以及需要开发一种可以用作制备药物的中间体的炔基嘌呤化合物。
【发明内容】
因此，本发明的一个目的在于提供一种从相应的嘌呤化合物及其盐安全、方便而经济地制备用作制备药物的中间体的炔基嘌呤化合物及其盐的方法，以及提供一种可以用作制备药物的中间体的炔基嘌呤化合物及其盐。
考虑到上面所述的问题，本发明人进行了深入细致的研究，结果，发现含有乙炔基作为炔基部分的乙炔基嘌呤化合物可以转变成各种炔基嘌呤化合物，其结果是，发现了一种可以安全、方便而经济地制备在2-、6-或8-位具有炔基部分的嘌呤化合物(即，这样的炔基嘌呤化合物，可以容易地对其炔基部分进行改性且可以衍生大量的炔基嘌呤衍生物)的方法，该嘌呤化合物为药物的关键中间体，导致本发明的完成。
因而，本发明涉及下面的[1]-[23]：
[1]一种由式(I-1)表示的化合物：
其中
X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，
Y1中的一个
为由式：R-C≡C-表示的基团，其中R为氢原子、任选含有取代基
的烃基、任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，
且另一个Y1为氢原子，且
Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
或其盐。
[2]上面所述[1]的化合物，其中X1为卤原子，R为氢原子或Me2(OH)C-，且Z1为氨基-保护基或氢原子。
[3]上面所述[1]或[2]的化合物，其中X1为氯原子。
[4]上面所述[1]至[3]任何一项的化合物，其中Z1为四氢吡喃-2-基、苄基或氢原子。
[5]一种由式(I-2)表示的化合物：
其中
R为氢原子、任选含有取代基的烃基、任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，
X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，且
Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
或其盐。
[6]上面所述[5]的化合物，其中R为氢原子或Me2(OH)C-，X2为任选保护的氨基，且Z2为氨基-保护基或氢原子。
[7]上面所述[5]或[6]的化合物，其中Z2为四氢吡喃-2-基、苄基或氢原子。
[8]一种由式(I-1’)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，
Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，且
Y1’中的一个为由式：Me2(OH)C-C≡C-表示的基团，且另一个Y1’为氢原子，该方法包括使由式(II-1)表示的化合物或其盐：
其中
X1和Z1如上所定义，且
L1中的一个为卤原子，且另一个L1为氢原子，前提条件是X1为卤原子时，
L1为比X1表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子，
在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(III)：Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反应。
[9]一种由式(I-1”)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，
Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，且
Y1”中的一个为由式：HC≡C-表示的基团，且另一个Y1”为氢原子，
该方法包括使由式(I-1’)表示的化合物或其盐：
其中
X1和Z1如上所定义，且
Y1’中的一个为由式：Me2(OH)C-C≡C-表示的基团，且另一个Y1’为氢原子，与碱(2)反应。
[10]一种由式(I-1)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，
Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，且
Y1中的一个为由式：A-C≡C-表示的基团，其中A为任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，且另一个Y1为氢原子，
该方法包括使由式(I-1”)表示的化合物：
其中
X1和Z1如上所定义，且
Y1”中的一个为由式：HC≡C-表示的基团，且另一个Y1”为氢原子，在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(IV)：A-X表示的化合物反应，在式(IV)中，A如上所定义，且X为卤原子。
[11]一种由式(I-1)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，
Y1中的一个为由式：A-C≡C-表示的基团，其中A为任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，且另一个Y1为氢原子，和
Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
该方法包括下面的步骤(a)-(c)：
(a)得到由式(I-1’)表示的化合物或其盐的步骤：
X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，
Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，且
Y1’中的一个为由式：Me2(OH)C-C≡C-表示的基团，且另一个Y1’为氢原子，该步骤包括使由式(II-1)表示的化合物或其盐：
其中
X1和Z1如上所定义，且
L1中的一个为卤原子，且另一个L1为氢原子，前提条件是X1为卤原子时，L1为比X1表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子，
在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(III)：Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反应，
(b)得到由式(I-1”)表示的化合物或其盐的步骤：
其中
X1和Z1如上所定义，且
Y1”中的一个为由式：HC≡C-表示的基团，且另一个Y1”为氢原子，
该步骤包括用碱(2)处理在步骤(a)中得到的式(I-1’)的化合物或其盐，和(c)使在步骤(b)中得到的式(I-1”)的化合物或其盐，在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(IV)：A-X表示的化合物反应，在式(IV)中，A为任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，且X为卤原子。
[12]一种由式(I-2’)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，且
Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
该方法包括使由式(II-2)表示的化合物或其盐：
其中
X2和Z2如上所定义，且
L2为卤原子，前提条件是X2为卤原子时，L2为比X2表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子，或与X2相同的卤原子，
在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(III)：Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反应。
[13]一种由式(I-2”)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，且
Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
该方法包括用碱(2)处理由式(II-2’)表示的化合物或其盐：
其中
X2和Z2如上所定义。
[14]一种由式(I-2)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
A为任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，
X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，且
Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
该方法包括使式(I-2”)表示的化合物或其盐：
其中
X2和Z2如上所定义，
在金属催化剂和碱(1)的存在下，与式(IV)：A-X表示的化合物反应，在式(IV)中，A如上所定义，且X为卤原子。
[15]一种由式(I-2)表示的化合物或其盐的制备方法：
其中
A为任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，
X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，且
Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
该方法包含下面的步骤(a)-(c)：
(a)得到由式(I-2’)表示的化合物或其盐的步骤：
其中
X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，且
Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连，
该步骤包括使式(II-2)表示的化合物或其盐：
其中
X2和Z2如上所定义，且
L2为卤原子，前提条件是X2为卤原子时，L2为比X2表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子，或与X2相同的卤原子，
在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(III)：Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反应，
(b)得到由式(I-2”)表示的化合物或其盐的步骤：
其中
X2和Z2如上所定义，
该步骤包括用碱(2)处理在步骤(a)中得到的式(I-2’)的化合物或其盐，和(c)使在步骤(b)中得到的式(I-2”)的化合物或其盐，在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(IV)：A-X表示的化合物反应，在式(IV)中，A为任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，且X为卤原子。
[16]上面所述[8]、[10]、[11]、[12]、[14]和[15]中任何一项的制备方法，其中所述金属催化剂为钯化合物。
[17]上面所述[8]、[10]、[11]、[12]、[14]和[15]中任何一项的制备方法，其中所述金属催化剂为钯化合物和铜化合物的混合物。
[18]上面所述[16]或[17]的制备方法，其中所述钯化合物为二(三苯膦)二氯化钯或四(三苯膦)钯。
[19]上面所述[17]的制备方法，其中所述铜化合物为选自碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜的至少一种化合物。
[20]上面所述[8]、[10]、[11]、[12]、[14]和[15]-[19]中任何一项的制备方法，其中所述碱(1)是胺化合物。
[21]上面所述[20]的制备方法，其中所述胺化合物为三烷基胺。
[22]上面所述[21]的制备方法，其中所述三烷基胺为三乙胺或乙基二异丙基胺。
[23]上面所述[9]、[11]、[13]和[15]-[22]中任何一项的制备方法，其中所述碱(2)是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
实施本发明的最佳方式
下面详细解释本发明。
本发明涉及一种由下式(I)表示的炔基嘌呤化合物，其盐及其制备方法，在所述的炔基嘌呤化合物中，炔基部分与嘌呤环的用箭头(→)表示的2-、6-和8-位的任何一个位置相连，所述炔基嘌呤化合物可以用作制备药物的中间体(该化合物包含异构体，如互变异构体等，并且还任选含有取代基，下面将详细描述)。
更具体而言，本发明涉及一种由式(I-1)和式(I-2)表示的炔基嘌呤化合物(以下称作化合物(I-1)和化合物(I-2))及其盐的制备方法。
在上面所述的化合物(I-1)中，X1为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，Y1中的一个为由式：R-C≡C-表示的基团，其中R为氢原子、任选含有取代基的烃基、任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，且另一个Y1为氢原子，且Z1为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连。在上面所述的化合物(I-2)中，对于炔基部分，由式：R-C≡C-[R如上所定义]表示的基团与嘌呤环的6-位相连，X2为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子，Z2为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连。
定义
在本发明中，“R”为氢原子，任选含有取代基的烃基、任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基。
至于由R表示的“任选含有取代基的烃基”中的“烃基”，可以提及例如C1-10烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)等。这些中，优选C1-6烷基。
至于上面所述“任选含有取代基的烃基”中的“取代基”，可以提及C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等)、羟基等。不特别限制取代基的种类、位置和数量。
至于上面所述“任选含有取代基的烃基”，优选任选含有取代基的C1-6烷基。在示例的这些中，优选在1-位含有羟基作为取代基的C1-6烷基。例如，提及的有1-甲基-1-羟乙基(即，Me2(OH)C-)等。
至于由R表示的“任选含有取代基的芳基”中的“芳基”，提及的有例如C6-12芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等)等，其中优选苯基。
至于上面所述“任选含有取代基的芳基”中的“取代基”，提及的有例如：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)、硝基等。不特别限制取代基的种类、位置和数量。
至于上面所述“任选含有取代基的芳基”，优选例如，苯基；卤代苯基如氯代苯基(例如，2-或4-氯苯基等)、氟代苯基(例如，2-或4-氟苯基等)、溴代苯基(例如，2-或4-溴苯基等)等；C1-6烷基苯基(例如，3-或4-甲基苯基等)；C1-6烷氧基苯基(例如，4-甲氧基苯基等)；硝基苯基(例如，4-硝基苯基等)等。
至于由R表示的“任选含有取代基的杂环基”中的“杂环基”，提及的有例如：除碳原子外还含有1至3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至8-元杂环基。至于R，特别优选含氮杂环基，如吡啶基(例如，吡啶-3-基等)，嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、嘧啶-5-基等)。
至于上面所述“任选含有取代基的杂环基”中的“取代基”，提及的有例如：卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、氧代等。不特别限制取代基的种类、位置和数量。
至于上面所述“任选含有取代基的杂环基”，优选例如吡啶-3-基、2，4-二氧代嘧啶-5-基等。
至于R，优选氢原子、任选含有取代基的烃基和任选含有取代基的芳基，更优选氢原子、任选含有取代基的C1-6烷基和任选含有取代基的C6-12芳基，且再更优选氢原子和任选含有取代基的C1-6烷基。
更具体而言，特别优选氢原子和在1-位含有羟基作为取代基的C1-6烷基(例如，1-甲基-1-羟乙基)。
特别优选氢原子为R的理由在于，当R是氢原子时，由R-C≡C-表示的炔基部分(即，乙炔基)更容易改性，原因在于其高反应性[参见：下面详细描述的步骤C]。
特别优选“在1-位含有羟基的C1-6烷基”为R的理由在于，当R为“在1-位含有羟基的C1-6烷基”时，由R-C≡C-表示的炔基部分通过用碱处理经由β-消除可以容易地转变为乙炔基[参见：在下面解释的步骤B中，用碱(2)的处理]。
在本发明中，“X1”和“X2”各自为烷基、烷氧基、芳基、任选保护的氨基、卤原子或氢原子。
至于由“X1”和“X2”表示的“烷基”，提及的有例如：C1-10烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)等。
至于由“X1”和“X2”表示的“烷氧基”，提及的有例如：C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)等。
至于由“X1”和“X2”表示的“芳基”，提及的有例如：C6-12芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等)等。
不特别限制由“X1”和“X2”表示的“任选保护的氨基”中的“保护基”，只要它是对于有机化学领域普通技术人员已知的氨基-保护基即可，且提及的有例如：杂环基(除碳原子外还含有1至3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至8-元杂环基，如四氢吡喃基(例如，四氢吡喃-2-基等)等)、C7-15芳烷基(例如，苄基等)、C1-5酰基(例如，乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基等)、氨基甲酸酯(例如，叔丁基氨基甲酸酯)等。
由“X1”和“X2”表示的“任选保护的氨基”中的“氨基”任选被1或2个取代基所取代。至于取代基，提及的有例如：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-12芳基(例如，苯基、萘基等)等。当氨基含有两个取代基时，取代基可以相同或不同。
至于由“X1”和“X2”表示的“卤原子”，提及的有例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氯原子。
在本说明书中由式(I-1)表示的化合物中，“Y1”中的一个是由式：R-C≡C-(其中R如上所定义)表示的基团，且另一个“Y1”为氢原子。
在本说明书中由式(I-1’)表示的化合物中，“Y1’”中的一个是由式：Me2(OH)C-C≡C-表示的基团，且另一个“Y1’”为氢原子。
在本说明书中由式(I-1”)表示的化合物中，“Y1””中的一个是由式：HC≡C-表示的基团，且另一个“Y1””为氢原子。
在本说明书中由式(I-1)表示的化合物中，“Y1”中的一个是由式：A-C≡C-(其中A如下面的“A-X”中所定义)表示的基团，且另一个“Y1”为氢原子。
“Z1”和“Z2”各自为烷基、糖基、氨基-保护基或氢原子，其与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连。
至于由“Z1”和“Z2”表示的“烷基”，提及的有例如：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等)等。
至于由“Z1”和“Z2”表示的“糖基”，列举的有例如：戊糖(包括：呋喃糖、吡喃糖及其所有异构体，其中糖的羟基各自独立地，可以被有机合成领域中的普通技术人员周知的“羟基-保护基”保护，且在糖的1-位上的碳原子直接与嘌呤环的7-或9-位上的氮原子相连)。在这些中，优选：
其中PG1、PG2和PG3相同或不同，且各自独立地为羟基-保护基或氢原子。
对羟基-保护基没有特别限制，只要它是有机合成领域中的普通技术人员周知的羟基-保护基即可，并且，提及的有例如：C1-5酰基(例如，乙酰基等)、C7-15芳烷基(例如，苄基等)、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基等)等。
至于由“Z1”和“Z2”表示的“氨基-保护基”，可以使用有机合成领域中的普通技术人员周知的氨基-保护基。至于氨基-保护基，提及的有例如：杂环基(除碳原子外还含有1至3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至8-元杂环基如四氢吡喃基(例如，四氢吡喃-2-基等)等)、C7-15芳烷基(例如，苄基等)、C1-5酰基(例如，乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基等)、氨基甲酸酯(例如，叔丁基氨基甲酸酯)等。
优选“Z1”和“Z2各自为氢原子和氨基-保护基，且至于氨基-保护基，优选杂环基，并且特别优选如四氢吡喃基(例如，四氢吡喃-2-基等)。至于氨基-保护基，还优选C7-15芳烷基，且特别优选苄基。
在本说明书中由式(II-1)表示的化合物中，“L1”中的一个为卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)，且另一个“L1”为氢原子。但是，当X1为卤原子时，L1中的一个为“比X1表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子”。
在本说明书中由式(II-2)表示的化合物中，“L2”为卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)。但是，当X2为卤原子时，L2为“比X2表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子”或“与X2相同的卤原子”。
当在由式(II-2)表示的化合物中，X2为卤原子时，L2可以是“与X2相同的卤原子”，原因在于，当在嘌呤环的2-和6-位存在相同的卤原子时，在6-位的卤原子通常比在2-位的卤原子具有更高的离去性能。
上面所述“比X1表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子”和“比X2表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子”各自是指根据卤原子的离去性能：F＜Cl＜Br＜I，比由X1或X2表示的卤原子具有更高离去性能的卤原子。例如，当X1和X2各自为氟原子时，L1和L2各自选自氯原子、溴原子和碘原子，当X1和X2各自为氯原子时，L1和L2各自为溴原子或碘原子，且当X1和X2各自为溴原子时，L1和L2各自为碘原子。
当X1和X2各自为卤原子时，考虑到离去性能的差别及其后的改性容易性，特别优选X1和X2各自为氯原子且L1和L2各自为碘原子。
当X1和X2各自不是卤原子时，对L1和L2不特别限制，并且优选通常具有更高离去性能的卤原子，特别优选碘原子。
在本发明中由“A-X”表示的化合物[即，由式(IV)表示的化合物]中，“A”是任选含有取代基的芳基或任选含有取代基的杂环基，且“X”为卤原子。
由“A”表示的“任选含有取代基的芳基”和“任选含有取代基的杂环基”各自与上面所述由“R”表示的“任选含有取代基的芳基”和“任选含有取代基的杂环基”相同。
至于由“X”表示的“卤原子”，提及的有例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中考虑到反应性，优选溴原子和碘原子。
至于由式(IV)：A-X表示的化合物，特别优选二卤代苯(例如，1-溴-4-氯苯，2-氯-4-碘苯、1-氯-2-碘苯、1-氟-2-碘苯等)、C1-6烷基卤代苯(例如，4-溴甲苯、4-碘甲苯、3-溴甲苯、3-碘甲苯等)、C1-6烷氧基卤代苯(例如，4-溴甲氧基苯、4-碘甲氧基苯)、硝基卤代苯(例如，1-溴-4-硝基苯，1-碘-4-硝基苯等)、卤代吡啶(例如，3-溴吡啶、3-碘吡啶等)和二氧代卤代吡啶(例如，2，4-二氧代-5-碘吡啶等)。
至于本发明中所使用的“金属催化剂”，提及的有：钯化合物，和钯化合物与铜化合物的混合物。
至于本发明中所使用的“钯化合物”，提及的有：二(三苯膦)二氯化钯[即，(Ph3P)2PdCl2]、四(三苯膦)钯[即，(Ph3P)4Pd]、乙酸钯[即，Pd(OAc)2]、二(乙酰丙酮)钯[即，Pd(acac)2]、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(即，PdCl2(dppt)2)。在这些中，考虑到在溶剂中的溶解度，优选二(三苯膦)二氯化钯和四(三苯膦)钯。
当将钯化合物与铜化合物的混合物用作金属催化剂时，钯化合物包括上面所述的钯催化剂，且考虑到在溶剂中的溶解度，特别优选二(三苯膦)二氯化钯。当将钯化合物与铜化合物的混合物用作金属催化剂时，至于“铜化合物”，提及的有例如：卤化亚铜，如碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜等，和氰化亚铜。在这些中，考虑到催化活性，优选卤化亚铜，特别优选碘化亚铜。在本发明中，可以使用两种或多种铜化合物。
当组合使用钯化合物与铜化合物作为金属催化剂时，不特别限制所使用的钯化合物与铜化合物的种类，且从上面所述的方面考虑，特别优选二(三苯膦)二氯化钯和碘化亚铜的组合。
至于本发明中所使用的“碱(1)”，提及的有例如：胺化合物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱性杂环化合物等。
至于“胺化合物”，提及的有例如：三烷基胺等，其中三烷基胺的烷基部分是例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等)，且烷基可以相同或不同。至于三烷基胺，提及的有例如：三乙胺或乙基二异丙基胺等。
至于“碱金属氢氧化物”，提及的有例如：氢氧化钠、氢氧化钾等。
至于“碱金属碳酸盐”，提及的有例如：碳酸钠、碳酸钾等。
至于“碱性杂环化合物”，提及的有例如：吡啶等。
至于本发明中所使用的“碱(1)”，优选胺化合物。至于胺化合物，优选三烷基胺，且从其中特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
至于本发明中所使用的“碱(2)”，提及的有例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、胺等。
至于“碱金属氢氧化物”，提及的有例如：氢氧化钠、氢氧化钾等。
至于“碱金属碳酸盐”，提及的有例如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。
至于“胺”，提及的有例如：三乙胺等。
至于本发明中所使用的“碱(2)”，优选碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。这些中，考虑到在水中的溶解度，优选碱金属氢氧化物，且特别优选氢氧化钠和氢氧化钾。
不特别限制本发明化合物的盐，且提及的有例如：本发明的化合物与有机酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)的盐、本发明的化合物与无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的盐、和本发明的化合物的铵盐(例如，四烷基铵盐等)等。
炔基嘌呤化合物的制备方法
下面解释根据本发明的炔基嘌呤化合物的制备方法。
首先，通过参考下面的路线1，解释由上面所述的式(I-1)表示的炔基嘌呤化合物的制备方法。
路线1
在该路线中，每个符号如上所定义。
(步骤A1)
其中每个符号如上所定义。
在步骤A1中，通过下面的方法得到由式(I-1’)表示的化合物，其中Y1’中的一个为Me2(OH)C-C≡C-且另一个Y1’为氢原子(以下有时称作化合物(I-1’))，或其盐：使由式(II-1)表示的化合物，其中L1中的一个是卤原子且另一个L1为氢原子(以下有时称作化合物(II-1))或其盐，在金属催化剂和碱(1)的存在下，与由式(III)表示的化合物(以下有时称作化合物(III))反应。
在步骤A1中，如上所述，可以单独将钯化合物用作金属催化剂。
当单独使用钯化合物时，特别优选钯化合物为二(三苯膦)二氯化钯。不特别限制所使用的钯化合物的量，只要相对于化合物(II-1)或其盐使用的是催化量即可。其通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐。至于金属催化剂，考虑到催化剂的活性，优选钯化合物和铜化合物的混合物。当组合使用钯化合物和铜化合物时，特别优选二(三苯膦)二氯化钯为钯化合物，且特别优选碘化亚铜为铜化合物。不特别限制所使用的钯化合物的量和所使用的铜化合物的量，只要相对于化合物(II-1)或其盐使用的是催化量即可。所使用的钯化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐，且所使用的铜化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐。
在步骤A1中，如上所述，优选将胺化合物用作碱(1)。此外，优选将三烷基胺用作胺化合物。至于三烷基胺，优选三乙胺和乙基二异丙基胺。碱(1)的使用量通常为1.0-5.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐，优选为1.0-1.5毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐。
可以根据在例如Cook等的US 4,719,295中所述的方法或类似方法，来合成用于步骤A1中的化合物(II-1)或其盐。
用于步骤A1中的化合物(III)可以商购。
不特别限制用于步骤A1中的化合物(II-1)的盐，且提及的有例如：化合物(II-1)与有机酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)的盐、化合物(II-1)与无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的盐、及其铵盐(例如，四烷基铵盐等)等。
在步骤A1中，化合物(III)的使用量通常为1.0-5.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐，优选为1.0-1.5毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-1)或其盐。
在步骤A1中，对溶剂不特别限制，只要溶剂没有不利地影响反应即可，且提及的有例如：非质子溶剂，如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、N，N-二甲基乙酰胺、THF(四氢呋喃)等等。这些中，优选DMF。不特别限制溶剂的使用量，且其通常为1.5-100mL/1摩尔化合物(II-1)或其盐，优选为1.5-50mL/1摩尔化合物(II-1)或其盐。
在步骤A1中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为1-5小时。
在步骤A1中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为40℃-150℃，优选为80℃-100℃。
至于化合物(I-1’)的盐，提及的有类似于上面所述的盐的那些。
(步骤B1)
其中每个符号如上所定义。
在步骤B1中，通过下面的方法得到由式(I-1”)表示的化合物，其中Y1”中的一个为HC≡C-且另一个Y1”为氢原子(以下有时称作化合物(I-1”))或其盐：用碱(2)处理由上面所述步骤A1得到的化合物(I-1’)或其盐，其中Y1’中的一个为Me2(OH)C-C≡C-且另一个Y1’为氢原子。
在步骤B1中，如上所述，特别优选将碱金属氢氧化物用作碱(2)。
特别地，优选氢氧化钠和氢氧化钾。
在步骤B1中，碱(2)的使用量通常为1-20毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1’)或其盐，优选为3-10毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1’)或其盐。
在步骤B1中，不特别限制溶剂，只要溶剂没有不利地影响反应即可，并且，提及的有例如：非质子溶剂，如甲苯、二甲苯、THF、MTBE(叔丁基甲基醚)等等，其中特别优选甲苯。不特别限制溶剂的使用量，且其通常为10-500mL/1毫摩尔化合物(I-1’)或其盐，优选为50-200mL/1毫摩尔化合物(I-1’)或其盐。
在步骤B1中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为1-5小时。
在步骤B1中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为30℃-150℃，优选为60℃-110℃。特别地，当化合物(I-1’)在8-位具有Me2(OH)C-C≡C-时，优选反应温度为60℃-80℃，因为反应速度变得更快。
至于化合物(I-1”)的盐，提及的有类似于上面所述的盐的那些。
(步骤C1)
其中每个符号如上所定义。
在步骤C1中，通过下面的方法得到式(I-1)表示的化合物或其盐，其中Y1中的一个为A-C≡C-，且另一个Y1为氢原子(以下有时称作化合物(I-1))：在金属催化剂和碱(1)的存在下，使步骤B1中得到的化合物或其盐，其中Y1”中的一个为HC≡C-，且另一个Y1为氢原子，与由式(IV)表示的卤化物(以下有时称作化合物(IV))反应。
在步骤C1中，如上所述，可以单独将钯化合物用作金属催化剂。当单独使用钯化合物时，特别优选钯化合物为二(三苯膦)二氯化钯。不特别限制所使用的钯化合物的量，只要相对于化合物(I-1”)或其盐使用的是催化量即可，且通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐。至于金属催化剂，优选钯化合物和铜化合物的混合物。当组合使用钯化合物和铜化合物时，特别优选二(三苯膦)二氯化钯为钯化合物，且特别优选碘化亚铜为铜化合物。不特别限制所使用的钯化合物的量和所使用的铜化合物的量，只要相对于化合物(I-1”)或其盐使用的是催化量即可。所使用的钯化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，且所使用的铜化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐。
在步骤C1中，如上所述，优选将胺化合物用作碱(1)。至于胺化合物，优选三烷基胺。至于三烷基胺，优选三乙胺和乙基二异丙基胺。碱(1)的使用量通常为1.0-5.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，优选为1.0-3.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐。
在步骤C1中，化合物(IV)的使用量通常为1.0-2.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，优选为1.0-1.3毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐。
在步骤C1中，对溶剂不特别限制，只要溶剂没有不利地影响反应即可，且提及的有例如：非质子溶剂，如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、THF等等，其中优选DMF。不特别限制溶剂的使用量，且其通常为1-200mL/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐，优选为5-20mL/1毫摩尔化合物(I-1”)或其盐。
在步骤C1中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为2-8小时。
在步骤C1中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为50℃-150℃，优选为80℃-100℃。
至于化合物(I-1)的盐，提及的有类似于上面所述的盐的那些。
因而，认为由式(I-1)表示的炔基嘌呤化合物包含：由路线1中所述的反应得到的化合物(I-1’)、(I-1”)、(I-1)(包括可以在每个步骤中得到的同分异构体如互变异构体等)及其盐，以及根据路线1的方法得到的化合物及其盐。
如同由式(I-1)表示的炔基嘌呤化合物的制备方法一样，在参考下面的路线2的同时，下面解释由上面所述的式(I-2)表示的炔基嘌呤化合物的制备方法。
路线2
在该路线中，每个符号如上所定义。
(步骤A2)
其中每个符号如上所定义。
在步骤A2中，通过下面的方法得到由式(I-2’)表示的化合物(以下有时称作化合物(I-2’))或其盐：使由式(II-2)表示的化合物或其盐，其中L2是卤原子(以下有时称作化合物(II-2))，在金属催化剂和碱(1)的存在下，与化合物(III)反应。
在步骤A2中，如上所述，可以单独将钯化合物用作金属催化剂。当单独使用钯化合物时，特别优选钯化合物为二(三苯膦)二氯化钯。不特别限制所使用的钯化合物的量，只要相对于化合物(II-2)或其盐使用的是催化量即可，且通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐。至于金属催化剂，优选钯化合物和铜化合物的混合物。当组合使用钯化合物和铜化合物时，特别优选二(三苯膦)二氯化钯为钯化合物，且特别优选碘化亚铜为铜化合物。不特别限制所使用的钯化合物的量和所使用的铜化合物的量，只要相对于化合物(II-2)或其盐使用的是催化量即可，且所使用的钯化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐，且所使用的铜化合物的量通常为0.01-1.0摩尔/1摩尔化合物(II-2)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐。
在步骤A2中，如上所述，优选将胺化合物用作碱(1)。至于胺化合物，优选三烷基胺。至于三烷基胺，优选三乙胺和乙基二异丙基胺。碱(1)的使用量通常为1.0-5.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐，优选为1.0-1.5毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐。
不特别限制用于步骤A2中的化合物(II-2)的盐，且提及的有例如：化合物(II-2)与有机酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)的盐、化合物(II-2)与无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的盐、及其铵盐(例如，四烷基铵盐等)等。
在步骤A2中，化合物(III)的使用量通常为1.0-5.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐，优选为1.0-1.5毫摩尔/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐。
在步骤A2中，对溶剂不特别限制，只要溶剂没有不利地影响反应即可，且提及的有例如：非质子溶剂，如DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、THF等等，其中优选DMF。不特别限制溶剂的使用量，且其通常为0.5-10mL/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐，优选为1-5mL/1毫摩尔化合物(II-2)或其盐。
在步骤A2中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为1-5小时。
在步骤A2中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为40℃-150℃，优选为80℃-100℃。
至于化合物(I-2’)的盐，提及的有上面所述的盐。
(步骤B2)
其中每个符号如上所定义。
在步骤B2中，通过下面的方法得到由式(I-2”)表示的化合物(以下有时称作化合物(I-2”))或其盐：用碱(2)处理由上面所述步骤A2得到的化合物(I-2’)或其盐。
在步骤B2中，如上所述，特别优选将碱金属氢氧化物用作碱(2)，其中优选氢氧化钠和氢氧化钾。
在步骤B2中，碱(2)的使用量通常为1-20毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2’)或其盐，优选为3-10毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2’)或其盐。
在步骤B2中，不特别限制溶剂，只要溶剂没有不利地影响反应即可，并且，提及的有例如：非质子溶剂，如甲苯、二甲苯、THF、MTBE等等，其中优选甲苯。不特别限制溶剂的使用量，且其通常为10-500mL/1毫摩尔化合物(I-2’)或其盐，优选为50-200mL/1毫摩尔化合物(I-2’)或其盐。
在步骤B2中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为1-5小时。
在步骤B2中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为60℃-150℃，优选为90℃-110℃。
至于化合物(I-2”)的盐，提及的有类似于上面所述的盐的那些。
(步骤C2)
其中每个符号如上所定义。
在步骤C2中，通过下面的方法得到式(I-2)表示的化合物(以下有时可以称作化合物(I-2))或其盐：在金属催化剂和碱(1)的存在下，使在上述步骤B2中得到的化合物(I-2”)或其盐与化合物(IV)反应。
在步骤C2中，如上所述，可以单独将钯化合物用作金属催化剂。当单独使用钯化合物时，特别优选二(三苯膦)二氯化钯作为钯化合物。不特别限制所使用的钯化合物的量，只要相对于化合物(I-2”)或其盐使用的是催化量即可。其通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐。至于金属催化剂，优选钯化合物和铜化合物的混合物。当组合使用钯化合物和铜化合物时，特别优选二(三苯膦)二氯化钯为钯化合物，且特别优选碘化亚铜为铜化合物。不特别限制所使用的钯化合物的量和所使用的铜化合物的量，只要相对于化合物(I-2”)或其盐使用的是催化量即可。所使用的钯化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，且所使用的铜化合物的量通常为0.01-1.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，优选为0.05-0.2毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐。
在步骤C2中，如上所述，优选将胺化合物用作碱(1)，且至于胺化合物，优选三烷基胺。至于三烷基胺，优选三乙胺和乙基二异丙基胺。碱(1)的使用量通常为1.0-5.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，优选为1.0-3.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐。
在步骤C2中，化合物(IV)的使用量通常为1.0-2.0毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，优选为1.0-1.3毫摩尔/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐。
在步骤C2中，对溶剂不特别限制，只要溶剂没有不利地影响反应即可，且提及的有例如：非质子溶剂，如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、THF等等，其中优选DMF。不特别限制溶剂的使用量，且其通常为1-200mL/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐，优选为5-20mL/1毫摩尔化合物(I-2”)或其盐。
在步骤C2中，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为2-8小时。
在步骤C2中，反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，且通常为50℃-150℃，优选为80℃-100℃。
至于化合物(I-2)的盐，提及的有类似于上面所述的盐的那些。
因而，认为由式(I-2)表示的炔基嘌呤化合物包含：由路线2中所述的反应得到的化合物(I-2’)、(I-2”)、(I-2)(包括可以在每个步骤中得到的同分异构体如互变异构体)及其盐，以及根据路线2的方法得到的化合物及其盐。
根据需要，上面所述的步骤A1-C1和A2-C2可以进一步包括：由有机合成领域中的普通技术人员已知的方法，用适宜的保护基保护羟基和氨基，并除去保护基的步骤。
在上面所述的步骤A1-C1和A2-C2中，可以由有机合成领域中的普通技术人员已知的离析和纯化方法(例如，结晶、重结晶、蒸馏、色谱等)，来离析和/或纯化每种产物。
如上所述，根据本发明，可以制备由式(I)表示的炔基嘌呤化合物(具体地，式(I-1)和式(I-2)的化合物)及其盐。
在由式(I)表示的炔基嘌呤化合物中，优选将其中炔基部分是Me2(OH)C-C≡C-的化合物作为制备药物的中间体。其原因在于：在上面所述的步骤B1或B2中，通过用碱(2)处理(即通过β-消除除去丙酮)，可以容易地将炔基部分[Me2(OH)C-C≡C-]转变成为乙炔基[HC≡C-]。在其中炔基部分是Me2(OH)C-C≡C-的炔基嘌呤化合物中，特别优选下面的三种化合物(需要时，含有氨基-保护基如四氢吡喃2-基、苄基等)：
此外，根据本发明的化合物，其中炔基部分是乙炔基[HC≡C-]，可以通过乙炔基的进一步改性(参见上面所述的步骤C)得到许多炔基嘌呤化合物，其中炔基部分是A-C≡C-(A如上所定义)。通过对化合物(I-1)或化合物(I-2)的A、X1或X2、Z1或Z2进一步改性，也可以提供大量的炔基嘌呤衍生物。
因此，本发明的特征在于，通过乙炔基嘌呤化合物(即，含有炔基部分(R-C≡C-)的化合物(I-1)和(I-2)，其中R为氢原子)可以衍生各种作为关键中间体的炔基嘌呤化合物。至于乙炔基嘌呤化合物，特别优选下面的三种化合物(需要时，含有氨基-保护基如四氢吡喃2-基、苄基等)：
通过参考下面的实施例，详细解释本发明。给出这些实施例只是为了举例说明的目的，并且这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
4-(6-氯嘌呤-2-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成
(1)将9-乙酰基-2-氨基-6-氯-9H-嘌呤(10.0g，0.047摩尔)、碘(9.0g，0.036摩尔)和亚硝酸异戊酯(20.0g，0.171摩尔)混合于THF(100mL)中，并且于50-60℃加热进行反应。冷却至室温后，向得到的反应混合物中加入15％硫代硫酸钠水溶液(100mL)，且用甲基异丁基酮(50mL)萃取混合物三次。合并得到的有机层，且用5％氢氧化钠水溶液(100mL)萃取三次。调节该碱性水溶液至pH4-5，得到黄色晶体。通过过滤收集该晶体，且在减压下干燥，得到6-氯-2-碘-9H-嘌呤(10.0g，0.036摩尔，收率76％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.57(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：116.6，129.5，146.3，147.8，156.6。MS(EI)m/z：282(M+，32)，280(M+，100)，155(32)，153(94)。
(2)将6-氯-2-碘-9H-嘌呤(2.80g，10毫摩尔)、三乙胺(1.21g，12毫摩尔)、二(三苯膦)二氯化钯(0.30g，0.5毫摩尔)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.01g，12毫摩尔)和碘化亚铜(0.10g，0.5毫摩尔)混合在DMF(20mL)中，且在氮气气氛下于90℃加热混合物5小时。减压下蒸发DMF，并且将得到的剩余物采用硅胶柱色谱纯化，得到目标产物4-(6-氯-9H-嘌呤-2-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.36g，5.74毫摩尔，收率57％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.48(s，6H)，5.68(br，1H)，8.70(s，1H)，13.93(br，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：30.9，63.4，79.5，92.8，129.5，144.0，146.6，148.1，153.1。
MS(EI)m/z：238(M+，6.5)，236(M+，17)，223(28)，221(100)，195(20)，193(61)，181(12)，179(34)，143(27)。
实施例2
4-[6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成
将6-氯-2-碘-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(2.80g，7.8毫摩尔)、三乙胺(0.96g，9.5毫摩尔)、二(三苯膦)二氯化钯(0.28g，0.40毫摩尔)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.83g，9.9毫摩尔)和碘化亚铜(0.10g，0.53毫摩尔)混合在DMF(15mL)中，且在氮气气氛下于90℃加热混合物5小时。减压下蒸发DMF，并且将得到的反应混合物采用硅胶柱色谱纯化，得到目标产物4-[6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.50g，4.7毫摩尔，收率60％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.53-1.70(m，8H)，1.75-1.85(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，5.72-5.83(m，2H)，8.96(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：22.0，24.4，29.8，31.0，63.4，67.7，79.3，81.4，93.7，130.0，144.2，146.0，148.8，151.1。
MS(EI)m/z：322(M+，1.2)，320(M+，4.0)，239(2.0)，237(11.9)，85(100)。
实施例3
6-氯-2-乙炔基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤的合成
将4-[6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.15g，0.47毫摩尔)和氢氧化钾(0.15g，2.6毫摩尔)加入至甲苯(30mL)中，且在回流下加热混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，且用水(30mL×2)洗涤。减压下蒸发掉甲苯，得到目标产物6-氯-2-乙炔基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.10g，0.38毫摩尔，收率81％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.80(m，3H)，1.90-2.02(m，2H)，2.24-2.29(m，1H)，3.72-3.78(m，1H)，4.02-4.04(m，1H)，4.51(s，1H)，5.75-5.79(m，1H)，8.86(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：22.1，24.4，29.8，67.7，78.9，81.5，90.1，130.7，143.4，146.5，148.9，151.1。
MS(EI)m/z：264(M+，2.8)，262(M+，8.7)，234(3.7)，181(4.1)，179(19)，85(100)。
实施例4
4-[6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成
将根据Synth.Commun.，1998，28(23)，4303-4315中所述的方法合成的6-氯-8-碘-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.8g，2.2毫摩尔)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.28g，3.3毫摩尔)、三乙胺(0.30g，3.0毫摩尔)、二(三苯膦)二氯化钯(0.14g，0.20毫摩尔)和碘化亚铜(0.06g，0.32毫摩尔)混合在DMF(100mL)，且在氮气气氛下，于80℃加热混合物3小时。减压下蒸发掉DMF，且将得到的反应混合物加入至氯化铵水溶液中。用甲基异丁基酮萃取混合物，且用无水硫酸镁干燥有机层。蒸发掉有机溶剂，且通过硅胶柱色谱分离和纯化得到的剩余物，得到目标产物4-[6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.30g，0.94毫摩尔，收率43％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.60(s，6H)，1.60-1.80(m，3H)，1.90-2.10(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，5.80-5.85(m，1H)，5.99(br，1H)，8.84(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：22.6，24.4，28.4，30.6，63.8，68.2，70.2，83.4，104.3，130.3，138.4，149.0，150.9，152.2。
MS(EI)m/z：322(M+，1.6)，320(M+，5.2)，239(5.7)，237(37)，85(100)。
实施例5
6-氯-8-乙炔基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤的合成
将4-[6-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.10g，0.31毫摩尔)和氢氧化钾(0.10g，1.78毫摩尔)加入至甲苯(20mL)中，且于80℃加热混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(20mL×2)洗涤。减压下蒸发掉甲苯，且将得到的剩余物进行柱色谱纯化，得到目标产物6-氯-8-乙炔基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.06g，0.27毫摩尔，收率74％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.80(m，3H)，1.90-2.10(m，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，5.28(s，1H)，5.80-5.85(m，1H)，8.86(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：22.4，24.4，28.4，68.2，72.4，83.6，90.1，130.3，137.7，149.5，150.9，152.6。
MS(EI)m/z：264(M+，2.3)，262(M+，5.4)，181(6.8)，179(19)，85(100)。
实施例6
4-(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成
将2-氨基-9-苄基-6-碘-9H-嘌呤(1.8g，5.1毫摩尔)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.50g，5.9毫摩尔)、乙基二异丙基胺(0.78g，6.0毫摩尔)、二(三苯膦)二氯化钯(0.18g，0.26毫摩尔)和碘化亚铜(0.048g，0.25毫摩尔)混合在DMF(20mL)中，且在氮气气氛下，于80℃加热混合物3小时。冷却至室温后，将饱和氯化铵水溶液(50mL)加入至混合物中，且用甲基异丁基酮(50mL×3)萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。蒸发掉有机溶剂，且通过硅胶柱色谱分离和纯化得到的剩余物，得到目标产物4-(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.0g，3.3毫摩尔，收率66％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.48(s，6H)，5.28(s，2H)，5.68(s，1H)，6.60(br s，2H)，7.22-7.34(m，5H)，8.19(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：31.18，45.67，63.63，76.52，101.40，126.95，127.52，128.54，136.68，140.97，142.97，153.42，160.23。
MS(EI)m/z：307(M+)。
实施例7
2-氨基-9-苄基-6-乙炔基-9H-嘌呤的合成
将4-(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(50.0mg，0.148毫摩尔)和氢氧化钾(50mg，0.89毫摩尔)加入至甲苯(10mL)中，且在回流下加热混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，且用水(10mL×2)洗涤。减压下蒸发掉甲苯，得到目标产物2-氨基-9-苄基-6-乙炔基-9H-嘌呤(34.0mg，0.136毫摩尔，收率92％)。
分析数据
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.22(s，1H)，5.30(s，2H)，6.33(br，2H)，7.24-7.34(m，5H)，7.37(dd，1H)，8.05(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：45.7，78.4，84.9，126.8，127.3，127.8，128.2，135.9，140.1，142.6，153.3，159.9。
MS(EI，70eV)m/z：249(M+，24)，91(100)。
实施例8
将卤化物：A-X(0.39毫摩尔)、二(三苯膦)二氯化钯(13mg，0.018毫摩尔)、乙基二异丙基胺(0.19g，1.08毫摩尔)和碘化亚铜(3.4mg，0.018毫摩尔)加入至DMF(3mL)中。在氮气气氛下，向其中加入在DMF中的2-氨基-9-苄基-6-乙炔基-9H-嘌呤(100mg，0.36毫摩尔)的溶液。于80℃加热得到的反应混合物(反应时间请见下表1(时间(h))。减压下蒸发掉有机溶剂，且将剩余物溶解于THF(5mL)中。用氨水洗涤溶液，且在减压下蒸发掉THF。通过硅胶柱色谱纯化剩余物，得到相应的2-氨基-9-苄基-6-(取代的乙炔基)-9H-嘌呤(收率(％)，请见下表1)。
表1
A X 时间(h) 收率(％) A X 时间(h) 收率(％)
I 8 58 I 8 45
I 8 63 I 8 71
I 8 65 I 8 34
I 8 91 Br 8 30
2-氨基-9-苄基-6-(2-氯苯基乙炔基)-9H-嘌呤
分析数据
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.21(s，2H)，5.29(br，2H)，7.17-7.32(m，7H)，7.37(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.76(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：45.8，87.2，92.8，120.6，125.5，126.7，127.5，127.9，128.1，128.4，129.7，133.3，134.2，135.8，140.3，142.2，153.0，158.6。
MS(EI，70eV)m/z：361(M+，2)，359(M+，7)，277(81)，183(45)，91(100)。
2-氨基-9-苄基-6-(2-氟苯基乙炔基)-9H-嘌呤
分析数据
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.25(s，2H)，6.67(br，2H)，7.16-7.35(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.28(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：45.3，86.8，89.2，108.8，108.9，115.4，115.5，124.5，126.6，127.2，128.2，132.0，133.4，136.2，139.7，160.0，160.7，162.7。
MS(EI，70eV)m/z：343(M+，23)，91(100)，57(36)。
2-氨基-9-苄基-6-(吡啶-3-基乙炔基)-9H-嘌呤
分析数据
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.23(s，2H)，5.41(br，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.28-7.35(m，4H)，7.78(s，1H)，7.97(d，1H)，8.58(d，1H)，8.88(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：46.0，84.2，85.0，122.1，126.7，127.7，128.2，128.4，138.7，142.8，149.0，152.0，157.9。
2-氨基-9-苄基-6-(4-硝基苯基乙炔基)-9H-嘌呤
分析数据
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.32(s，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.85(s，1H)，8.09(d，2H)，8.28(s，2H)，8.77(s，1H)。
13C-NMR(125 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：47.4，121.6，123.6，124.9，128.4，128.9，129.3，129.7，136.6，138.8，143.1，149.2，158.7。
MS(EI，70eV)m/z：339(7)，277(14)，149(100)，57(48)。
2-氨基-9-苄基-6-(3-甲基苯基乙炔基)-9H-嘌呤
分析数据
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.35(s，3H)，5.24(s，2H)，5.98(br，2H)，7.24-7.35(m，7H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，7.86(s，1H)。
13C-NMR(62.5MHz，CDCl3)δ(ppm)：21.0，46.9，83.3，99.5，121.0，127.7，128.3，128.5，129.1，129.9，130.9，133.3，134.9，138.1，140.8，143.1，145.5，154.1，159.8。
MS(EI，70eV)m/z：339(M+，14)，277(24)，149(100)，91(49)，57(48)。
2-氨基-9-苄基-6-(4-甲氧基苯基乙炔基)-9H-嘌呤
分析数据
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.75(s，3H)，5.18(s，2H)，5.41(br，2H)，6.81(d，2H)，7.15-7.29(m，5H)，7.59(d，2H)，7.72(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：45.8，54.3，82.1，97.4，113.1，126.6，127.4，128.1，131.0，133.5，134.3，141.3，141.6，152.6，158.8，159.9.
MS(EI，70eV)m/z：355(M+，10)，281(34)，277(19)，147(43)，57(100).
5-[(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)乙炔基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(dion)
分析数据
1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.29(s，2H)，6.72(br，2H)，7.25-7.31(m，5H)，8.03(s，1H)，8.21(s，1H)，11.74(br，2H)。
13C-NMR(62.5MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：47.4，85.4，100.4，113.4，117.8，119.0，127.1，128.7，134.7，137.2，147.0，155.6，159.1，163.9，172.5，174.0。
工业适用性
根据本发明，可以提供一种从相应的嘌呤化合物及其盐安全、方便而经济地制备用作制备药物的中间体的炔基嘌呤化合物及其盐的方法，以及可以提供一种可以用作制备药物的中间体的炔基嘌呤化合物及其盐。
本申请是基于在日本提交的专利申请No.2002-175015，其内容通过引用结合在此。