一种合成(R)-3-氨基四氢呋喃的方法 【技术领域】
本发明涉及一种以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料，合成(R)-3-氨基四氢呋喃的方法。
背景技术
(R)-3-氨基四氢呋喃1是一种重要的中间体，是合成抗心率失常药Tecadenoson的关键合成中间体，该化合物的结构式如下所示。
(R)-3-氨基四氢呋喃1
已经报道的合成3-氨基四氢呋喃的方法主要有以下两种：
(1)3-四氢呋喃羧酸与二苯基磷酰叠氮(DPPA)反应得到异氰酸酯，异氰酸酯再与苄醇反应生成N-苄氧羰基-3-氨基四氢呋喃，在钯-碳催化氢化下去苄氧羰基保护得到3-氨基四氢呋喃(Patent US 5789416)，合成路线如下：
(2)4-甲硫基-2-三苯基氨基-1-丁醇与碘甲烷反应生成碘化锍鎓化物，碘化锍鎓化物在氢化钠或叔丁醇钾催化下环合生成N-三苯甲基-3-氨基四氢呋喃，该化合物与对甲苯磺酸反应得到3-氨基四氢呋喃的对甲苯磺酸盐(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1987，6：474-475)，合成路线如下：
尽管方法1的合成路线是便捷的，但主要的局限性在于合成路线中原料和所用到的一些试剂如钯-碳等价格昂贵，产率也较低，同时由于产品必须经快速柱层析分离得到，所以不适用于工业化生产。方法2的合成路线也较短，产率很高。该路线的主要局限性在于原料不易得，更重要的是在合成碘化锍鎓化物的过程中使用到碘甲烷。碘甲烷毒性大，对环境污染也很大，而且价格昂贵，无论在生产还是在使用中都存在着诸多不便。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料，其生产成本低、且可免除环境污染和安全隐患的合成(R)-3-氨基四氢呋喃的方法。
本发明的合成路线如下所示：
本发明的具体步骤为：
1)(S)-3-羟基四氢呋喃2(1摩尔)在4-二甲基氨基吡啶(0.25～0.5摩尔)和有机碱三乙胺(1.2～1.5摩尔)的存在下，与磺酰氯(1.2～1.5摩尔)反应生成磺酸酯3。反应温度为50～80℃，反应时间6～8小时。磺酰氯指对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。反应溶剂为卤代烃，卤代烃指二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。其摩尔比是：(S)-3-羟基四氢呋喃∶三乙胺∶磺酰氯∶4-二甲基氨基吡啶＝1∶(1.2～1.5)∶(1.2～1.5)∶(0.25～0.5)。
2)磺酸酯3(1摩尔)与叠氮钠(2摩尔)反应生成(R)-3-叠氮基四氢呋喃4。反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为75～85℃，反应时间8～10小时。磺酸酯与叠氮钠的摩尔比为1∶2。
3)(R)-3-叠氮基四氢呋喃4经兰尼镍(Raney-Ni)催化氢化生成(R)-3-氨基四氢呋喃1。溶剂为低级醇，所说地低级醇指甲醇、乙醇。氢化反应温度为25～30℃，反应时间1小时。催化剂的用量是每摩尔3-叠氮基四氢呋喃用100g兰尼镍。
本发明的合成路线的特点在于用一种新的合成方法制备(R)-3-氨基四氢呋喃。以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料，避免使用钯-碳等价格昂贵的试剂，因为避免使用碘甲烷，免除了环境污染和安全隐患，同时降低了生产成本。其合成线路简单，且所用的原料易得，价格低廉，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
步骤1.制备(S)-3-四氢呋喃对甲苯磺酸酯
(S)-3-羟基四氢呋喃(3g，34mmol)，对甲苯磺酰氯(9.74g，51mmol)，三乙胺(7ml，51mmol)，DMAP(2.12g，17mmol)依次加入50ml二氯甲烷，搅拌，60～70℃反应6～8小时，TLC检测原料消失，停止反应。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀盐酸，100ml水，100ml饱和食盐水洗涤。减压浓缩后，加入50ml水和1g氢氧化钠，搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到(S)-3-四氢呋喃对甲苯磺酸酯的白色固体7.26g，产率88％。
[a]D20＝+54.01(c＝1，MeOH)
1H-NMR(DMSO)：δ7.80(d，J＝7.9Hz，，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，5.11(m，1H，H-3)，4.12(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H，H-2)，3.89(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H，H-2’)，3.79(m，2H，H-5)，2.5(s，3H，CH3)，2.08(m，2H，H-4)
步骤2.制备(R)-3-氨基四氢呋喃
方法1：(S)-3-四氢呋喃对甲苯磺酸酯(2.42g，10mmol)，叠氮钠(1.3g，20mmol)加入10mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，于75～85℃保温反应8～10小时，TLC检测无原料点，停止反应。冷却至室温下，加入10ml甲醇，1g兰尼镍，25～30℃搅拌1小时。过滤，用5ml甲醇洗涤。减压浓缩，所得棕色残渣中加入5ml甲醇。过滤，固体用1ml甲醇洗涤。减压浓缩，残渣溶于20ml水，用活性炭脱色。减压浓缩，用甲醇/乙酸乙酯＝1.7ml/9ml重结晶后得到黄色固体0.76g，产率87.4％。
MS(ESI)：88.2(M+H+，100)
1H-NMR(CD3OD)：δ4.10(dd，J＝15.3，7.8Hz，1H，H-2)，3.85(dd，J＝14.8，7.8Hz，1H，H-2’)，3.78(m，2H，H-5)，2.98(m，1H，H-3)，2.0(m，2H，H-4)
取黄色固体0.1g，溶于10ml水，加入0.218g一水合对甲苯磺酸，搅拌1小时，减压浓缩，干燥后得到(R)-3-氨基四氢呋喃的黄色固体0.3g，产率100％。
[α]D20＝+5.08(c＝3，MeOH)。m.p.＝138～139℃。
方法2：(S)-3-四氢呋喃对甲苯磺酸酯(2.42g，10mmol)，叠氮钠(1.3g，20mmol)加入10ml N，N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，于75～85℃保温反应8～10小时，TLC检测无原料点，停止反应。冷却至室温下，加入10ml甲醇，1g兰尼镍，25～30℃搅拌1小时。过滤，用5ml乙醇洗涤。减压浓缩，所得棕色残渣中加入5ml乙醇。过滤，固体用1ml乙醇洗涤。减压浓缩，残渣溶于20ml水，用活性炭脱色。减压浓缩，用甲醇/乙酸乙酯＝1.7ml/9ml重结晶后得到黄色固体0.74g，产率85.2％。
实施例2：
步骤1.制备(S)-3-四氢呋喃甲磺酸酯
(S)-3-羟基四氢呋喃(3g，34mmol)，甲磺酰氯(5.84g，51mmol)，三乙胺(7ml，50mmol)，DMAP(2g，16mmol)依次加入50ml二氯甲烷，搅拌，50～60℃反应6～8小时，TLC检测无原料点，停止反应。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀盐酸，100ml水，100ml饱和食盐水洗涤。减压浓缩后，加入50ml水和1g氢氧化钠，搅拌过夜。用乙酸乙酯3萃取次，每次30ml，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到浅黄色液体4.93g，产率87.1％。
步骤2.制备(R)-3-氨基四氢呋喃同实施例1。
实施例3：
步骤1.制备(S)-3-四氢呋喃苯磺酸酯
(S)-3-羟基四氢呋喃(3g，34mmol)，苯磺酰氯(9g，51mmol)，三乙胺(7ml，50mmol)，DMAP(2g，16mmol)依次加入50ml三氯甲烷，搅拌，60～70℃反应，6～8小时，TLC检测无原料点，停止反应。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀盐酸，100ml水，100ml饱和食盐水洗涤。减压浓缩后，加入50ml水和1g氢氧化钠，搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到白色固体6.71g，产率86.3％。
步骤2.制备(R)-3-氨基四氢呋喃同实施例1。
实施例4：
步骤1.制备(S)-3-四氢呋喃对氯苯磺酸酯
(S)-3-羟基四氢呋喃(3g，34mmol)，对氯苯磺酰氯(8.67g，51mmol)，三乙胺(5.7ml，40.8mmol)，DMAP(1.06g，8.5mmol)依次加入50ml1，2-二氯乙烷，搅拌，70～80℃反应6～8小时，TLC检测无原料点，停止反应。加入150ml乙酸乙酯，依次用100ml1N的稀盐酸，100ml水，100ml饱和食盐水洗涤。减压浓缩后，加入50ml水和1g氢氧化钠，搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到白色固体7.33g，产率81.9％。
步骤2.制备(R)-3-氨基四氢呋喃实施例1。