NK1拮抗剂 【发明背景】
本发明涉及神经激肽-1(NK1或NK-1)受体拮抗剂。
速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体(例如NK1、NK2和NK3)参与多种生物学过程。它们存在于哺乳动物的神经系统和循环系统以及外周组织。所以，已研究调节这些类型的受体对治疗或预防不同哺乳动物疾病的潜能。例如据报道NK1受体参与微血管渗漏和粘液分泌。神经激肽受体拮抗剂的典型类型以及可利用它们治疗的病症包括例如睡眠、疼痛、偏头痛、呕吐、伤害性疼痛(nociception)和炎症，见例如U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、WO95/19344、WO 94/13639和WO 94/10165。环丁基杂环化合物可参见WO 99/52848、WO 99/21824和WO 98/57940。
提供有效选择性而且具有有益治疗及药理特性以及良好代谢稳定性的NK1拮抗剂将是有益的。提供有效治疗多种生理紊乱、症状和疾病而副作用极小的NK1拮抗剂将更是有益。本发明提供这样的NK1拮抗剂。
发明摘要
本发明涉及以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Ar1和Ar2各自独立选自：
(a)杂芳基，
(b)被(R21)r取代的杂芳基，和
(c)
X1选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR20-、-N(COR20)-和-N(SO2R17)-；并且
当X1选自-SO-、-SO2-、-N(COR20)-和-N(SO2R17)-时，则R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起构成C3-C6环烷基环；
当X1选自-O-、-S-和-NR20-时，则R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起构成C3-C6环烷基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)；
R3选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；
R4和R5各自独立选自：H、C1-C6烷基-、-卤素、-OR20、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16和-SR20；或者R4和R5与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-或-C(＝NR13)-；
R6为-(CH2)n1-G，其中n1为0-5，其中G选自：H、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16、-C(O)NR15R16、-C(O)OR20，-C3-C8环烷基、
和
X4选自-O-、-S-和
R7为-(CR40R41)n6-J，其中R40和R41各自独立选自H和-C1-C2烷基，n6为0-5，J选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R15、-O-(C3-C8环烷基)、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-SO2NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16、-C(O)NR15R16、-C(O)OR20、C3-C8环烷基、
和
(R7的实例包括但不限于-(CH2)n6-J和-C(CH3)2-J)；
前提是：
(a)当R6为-(CH2)n1-G，其中n1为0时，则G选自：-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16、
和
(b)R7为-(CR40R41)n6-J，其中n6为0时，则J选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C(O)NR15R16、-C(O)OR20和
以及
(c)当R6的n1为0，R7的n6为0并且R6和R7之一通过杂原子(例如O或N)与环丁烷环碳结合时，则R6和R7中的另一个则通过碳原子与环丁烷环碳结合(即R6或R7仅一个可通过杂原子与环丁烷环碳原子结合，即R6和R7结合的环碳原子没有两个杂原子与所述环碳结合)；或者
R6和R7与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或-C(＝NR13)-；或者
R6和R7与它们结合的碳原子一起构成：
(a)4-7元碳环(即C4-C7环烷基环)；
(b)4-7元杂环烷基环；或者
(c)4-7元杂环烯基环；
其中所述杂环烷基或所述杂环烯基包含1-4个杂原子，所述杂原子独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N＝和-NR20-(其中R20定义见下文)，前提是所述杂环烷基和所述杂环烯基环的环-S-不与另一个环-S-、环-S(O)-或环-O-结合，而且前提是所述杂环烷基和所述杂环烯基环的环-O-不与另一个环-O-结合；所述4-7元环任选被1-4个R45取代基取代，其中每个R45取代基独立选定；
R8和R9各自独立选自H、C1-C6烷基-、卤素、-OR20、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16和-SR20；或者R8和R9与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
R10、R11和R12各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR20、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-C(O)OR20、-C(O)NR23R24、-NR23C(O)R20、-NR23CO2R17、-NR23C(O)NR23R24、-NR23SO2R17、-NR23R24、-SO2NR23R24、-S(O)n5R17、芳基、被(R21)r取代的芳基(其中每个R21取代基独立选定)、杂芳基和被(R21)r取代的杂芳基(其中每个R21取代基独立选定)；
每个R13独立选自-OH和-O-(C1-C6烷基)；
每个R14独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6烷基NH2和-C1-C6烷基NHC(O)OC1-C6烷基；
R15和R16各自独立选自H、苄基、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或者R15和R16与它们连接的氮原子一起构成4-7元环，该环任选被-OR20取代，而且其中所述4-7元环中的一个碳原子任选被杂原子置换，所述杂原子选自-O-、-S-和-NR20-；
每个R17独立选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CF3；
每个R20独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基NH2(例如-CH2CH2NH2)、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基和羟基(C2-C6)烷基；
每个R21为其连接的芳基或杂芳基环上地取代基，而且每个R21独立选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、-卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C8环烷基)、-C(O)OR20、-C(O)NR23R24、-NR23R24、-NR23C(O)R20、-NR23CO2R20、-NR23C(O)NR23R24、-NR23SO2R17和-S(O)n5R17；
R22选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-(CH2)n4-杂环烷基；
R23和R24各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和苄基；或者R23和R24与它们连接的氮原子一起构成4-7元环，该环任选被-OR20取代，而且环中的一个碳原子任选被杂原子置换，所述杂原子选自-O-、-S-和-NR20-；
R25和R26各自独立选自H和C1-C6烷基；或者R25和R26与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-或环丙基；
R27和R28各自独立选自H和C1-C6烷基；或者R27和R28与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-或环丙基；
每个R29独立选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R30和R31各自独立选自H、C1-C6烷基(例如C1-C2烷基)、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH和-O(C1-C3)烷基；或者R30和R31与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
R38和R39各自独立选自H和C1-C6烷基；或者R38和R39与它们连接的碳原子一起构成环丙基；
每个R45独立选自：C1-C6烷基(例如C1-C2烷基)、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH和-O(C1-C3)烷基；或者两个R45取代基与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
X2选自-CH2-、-NR22-、-N(C(O)NR15R16)-、-N(CO2R15)-、-N(SO2R17)-，-N(C(O)R20)-、-N(SO2NHR20)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CF2-和-CR20F-；
r为1-3；
n2为1-4；
n3为0-2；
n4为0-3；
n5为0-2；
n8为0-4；
n9为1-3；
前提是当n3为0且R27和R28各自为H时，则X2选自-CH2-、-S(O)-、-SO2-、-CF2-和-CR20F-。
本发明还涉及一种药用组合物，所述组合物包含有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物和药物学上可接受的载体。
本发明还涉及一种作用于患者NK1受体的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的NK1受体介导疾病(即NK1受体相关性疾病，或者部分病程涉及NK1受体的疾病)患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的疾病(或紊乱或病症)患者的方法，其中所述疾病选自：呼吸道疾病(例如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏症、咳嗽和支气管痉挛)；炎症性疾病(例如关节炎和牛皮癣)；皮肤病症(例如特应性皮炎和接触性皮炎)；眼部病症(例如视网膜炎、眼高压和白内障)；中枢神经系统疾病，例如抑郁症(例如神经性抑郁)；焦虑症(例如泛化性焦虑症、社交焦虑症和恐慌焦虑症)；恐惧症(例如社交恐惧症)和双相性精神障碍；癖嗜(例如酒精依赖和精神活性物质滥用)；癫痫症；伤害性疼痛；精神病；精神分裂症；Alzheimer氏疾病；AIDs相关性痴呆；Towne氏疾病；应激相关性病症(例如创伤性应激性紊乱)；强迫症；摄食性紊乱(例如神经性暴食、神经性厌食和过食症)；睡眠紊乱；躁狂；月经前综合症；胃肠道病症(例如过敏性肠综合症、节段性回肠炎、大肠炎和呕吐)；动脉粥样硬化；纤维组织形成疾病(例如肺纤维化)；肥胖症；II型糖尿病；疼痛相关性疾病(例如头痛(例如偏头痛)、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合症)；膀胱和泌尿生殖疾病(例如间质性膀胱炎和尿失禁)；呕吐(例如化疗性(例如顺铂、阿霉素和紫杉烷)、放疗性、运动病性、乙醇性以及术后恶心和呕吐)和恶心，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的疾病(或紊乱或病症)患者的方法，其中所述疾病包括：呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐惧症和双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害性疼痛、精神病、精神分裂症、应激性病症、强迫症、神经性暴食、神经性厌食和过食症、睡眠紊乱、躁狂、月经前综合症、胃肠道病症、肥胖症、疼痛相关性疾病、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、呕吐和恶心，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的微血管渗漏和粘液分泌患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的以下疾病患者的方法：哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑症、咳嗽和疼痛相关性病症，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的以下疾病患者的方法：呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种对需要这种治疗的患者拮抗P物质对神经激肽-1受体位点作用的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种对需要这种治疗的患者阻断神经激肽-1受体的方法，该方法包含对所述患者给予至少一种(例如一种)结构式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的抑郁症和/或焦虑症患者的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物和有效量的一种或多种(例如一种)抗抑郁药物和/或一种或多种(例如一种)抗焦虑药物。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的NK1受体介导疾病患者的方法，该方法包含对所述患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物与有效量一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的抑郁症和/或焦虑症患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的一种或多种(例如一种)结构式(I)化合物与有效量一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合治疗。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的NK1受体介导疾病患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物与至少一种(例如一种)治疗药物联合治疗，所述治疗药物选自：其它类型的NK1受体拮抗剂(例如在上文背景部分引用的神经激肽受体拮抗剂专利中公开的拮抗剂)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽(nociceptin)受体激动剂、糖皮质素(例如地塞米松)、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药物抗性蛋白质5抑制剂。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的NK1受体介导疾病患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的结构式(I)化合物与至少一种(例如一种)治疗药物联合治疗，所述治疗药物选自：前列腺素类，例如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸芬妥拉明；多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，例如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼；糖皮质素，例如地塞米松。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的NK1介导疾病患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物与有效量的至少一种(例如一种)治疗药物联合治疗，所述治疗药物选自：其它类型NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和多药抗性蛋白5抑制剂。
本发明还涉及一种治疗需要这种治疗的呕吐、恶心和/或呕吐患者的方法，该方法包含对所述患者给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)化合物与有效量的至少一种(例如一种)5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)和/或至少一种糖皮质素(例如地塞米松)联合治疗。
发明详述
除非另有说明，下列定义应用于整个说明书和权利要求书。化学命名、普通命名和化学结构可交替使用描述同一结构。不管是术语单独使用还是与其它术语联合使用这些定义均适用，除非另有说明。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”，也适用于“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
除非另有说明，当一个取代基在一个结构式中出现一次以上时，每个取代基的选择独立于其它选择(例如(R21)r的每个R21取代基独立选定)。
“至少一个”实例包括1-3、1-2或1。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。在同一基团中的多个杂原子可以相同或不同。
“一个或多个”实例包括1-3、1-2或1。
“患者”是指哺乳动物(例如人类)，优选人类。
“烷基”是指非取代或取代的直链或支链烃链，优选具有1-24个碳原子的烷基，更优选1-12个碳原子的烷基，甚至更优选1-6个碳原子的烷基。
“环烷基”或“环烷”是指非取代或取代的饱和稳定非芳族碳环，优选具有3-15个碳原子，更优选具有3-8个碳原子，最优选具有5-6个碳原子。环烷基环可与一个或二个环烷基、芳族环(例如苯并稠合环)、杂环或杂芳族环稠合。环烷基环可在任何连接形成稳定结构的内环碳原子连接。环烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“芳基”是指取代或非取代的芳族碳环系统，其包括例如1-2个芳环。芳基通常包含6-14个、优选6-10个碳原子并且所芳基有有效可取代的的碳原子为可能的连接点。典型实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。碳环可任选被1-5个、优选1-3个基团取代，所述基团例如1-5个卤基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等，所述基团独立选定。
“杂芳基”是指芳环系统，包括例如一个或二个芳环而且在芳环中具有至少一个氮、氧或硫杂原子。典型的杂芳基包含5-10个环原子(例如5-6个或9-10个)。杂芳基可为非取代杂芳基或被一个或多个取代基取代的杂芳基，优选被1-5个取代基取代，更优选被1、2或3个取代基取代(例如1-5个卤基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等)。典型的杂芳基(杂芳族)为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
“杂环烷基”是指非取代或取代的饱和环系统，其包含3-15个环原子，优选3-8个环原子，而且包含碳原子和至少一个环杂原子。
“杂环烯基”是指非取代或取代的非芳族环系统，其包含至少一个(例如一个)双键，所述环系统包含3-15个环原子，优选3-8个环原子，而且包含碳原子和至少一个杂原子作为环组成部分。
“杂环”是指非取代或取代、饱和、不饱和或芳族单环或多环，其包含碳原子和一个或多个环杂原子。在环结构中单环优选包含3-8个原子，最优选5-7个原子。2个环的多环系统优选包含6-16个原子，最优选10-12个原子；3个环的多环系统优选包含13-17个原子，最优选14-15个原子。每个杂环具有至少一个杂原子。除非另有说明，杂原子各自独立选自氮、硫和氧原子。
“碳环”是指非取代或取代、饱和、不饱和或芳族(例如芳基)烃环。碳环可为单环或多环。单环优选包含3-8个原子，更优选5-7个原子。2个环的多环优选包含6-16个原子，更优选10-12个原子；3个环的多环优选包含13-17个原子，更优选14-15个原子。
“烷氧基”是指氧原子连接到烷基(-O-烷基)。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
“羟烷基”是指以上定义的烷基还包含至少一个羟基取代基(-烷基-OH)。烷基上还可以存在其它取代基。典型的羟烷基包括羟甲基、羟乙基和羟丙基。
“卤基”、“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子团。氯化物、溴化物和氟化物为优选卤化物。
“磺酰基”代表具有结构式-S(O)2-的基团。
“前体药物”代表药物前体的化合物，前体药物在给予患者后，在体内通过化学或生理过程释放药物(例如前体药物在生理pH下或通过酶作用转化为所需药物形式)。有关前体药物的论述见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Ass′n and Pergamon Press(1987)，各自通过引用结合到本文中。
“有效量”是指化合物或组合物的剂量，所述剂量充分足以有效改善需要治疗的症状和/或病症(例如产生肯定的临床反应)。药物组合物中活性成分的有效量使用可随以下情形而变化：所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质和使用的具体活性成分等因素，这些因素属主治医师的知识和专业范围。
本发明涉及结构式(I)或Ia化合物(定义如下)，包括所有异构体(例如对映体、立体异构体、非对映异构体、旋转体、互变体)以及结构式(I)或(Ia)化合物的前体药物、其异构体、其相应的盐、溶剂化物(例如水合物)、酯类等。
本发明还涉及药用组合物，所述组合物包含一种或多种结构式(I)或(Ia)化合物和一种或多种药物学上可接受的赋形剂/载体或其盐、溶剂化物和酯类。
结构式(I)或(Ia)化合物可用于治疗不同疾病、症状和生理紊乱，例如呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。因此，本发明还涉及治疗这类疾病、症状和紊乱的方法，其为对需要这种治疗的这类疾病患者给予有效量的药用组合物，该组合物包含至少一种结构式(I)或(Ia)化合物和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。
另一方面，本发明提供一种药盒，该药盒的一个包装盒包括多个独立容器，其中本发明的药用化合物、组合物和/或其盐与药物学上可接受的载体联合使用治疗多种生理紊乱、症状和疾病。
结构式(I)或(Ia)化合物可具有至少一个不对称的碳原子。所有异构体，包括立体异构体、非对映异构体、对映体、互变异构体和旋转异构体都被视为本发明组成部分。结构式(I)或(Ia)化合物或其前体的前体药物、盐、溶剂化物、酯类等也属本发明范围。本发明包括以纯净形式和混合物的d-型和l-型异构体，包括外消旋混合物。异构体制备可用常规方法，或者通过光学纯或光学富集原料反应制备或者通过分离结构式(I)或(Ia)化合物的异构体制备。
本发明化合物可以非溶剂化物和溶剂化物形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化物形式(具有药物学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等)与非溶剂化物形式就本发明目的而言是等同的。
本发明化合物可与有机酸和无机酸形成药物学上可接受的盐。形成盐的合适酸的实例为：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它无机酸和羧酸，对本领域技术人员来说上述酸都是公知的。用传统方法制备盐，通过游离碱与足够量的所需酸接触产生盐。游离碱可再生，其方法是用适当稀释的碱性水溶液(例如稀释的氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢铵和碳酸氢钠水溶液)。在某些物理性质方面，例如在极性溶剂中的溶解性，所述游离碱可与它们的相应盐略有不同，但所述盐在其它方面与它们的相应游离碱就本发明目的而言是等同的。本发明的酸性化合物(例如具有羧基的化合物)与无机碱和有机碱形成药物学上可接受的盐。这类盐的典型实例为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与药物学上可接受的胺形成的盐，例如氨水、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲葡糖胺等。本领域已知许多这类盐，例如在WO 87/05297(通过整体引用结合到本文中)中公开的盐。优选阳离子盐包括碱金属盐(例如钠和钾)和碱土金属盐(例如镁和钙)。优选阴离子盐包括卤化物(例如氯化物)、乙酸盐和磷酸盐。
对于结构式(I)化合物，n8优选0-2，最优选0-1。
对于结构式(I)化合物，t优选1-2。
结构式(I)化合物的R30和R31优选自H和(C1-C6)烷基，最优选H和-CH3。
结构式(I)化合物的R45优选H和(C1-C6)烷基，最优选H和-CH3。
结构式(I)化合物的取代基-NR20-中的R20优选H。
R6和R7与它们结合的碳原子一起构成基团的实例包括：
和
其中t为1-4，X4选自-O-、-S-或-NR20-(其中R20、R30、R31、R45和n8与结构式(I)定义相同)。
R6和R7与它们结合的碳原子一起构成基团的实例还包括：
和
其中t为1-4。
本发明的一个实施方案涉及这样的化合物：其中R6和R7与它们结合的碳原子一起构成选自以下的环：
和
其中t为1-4。
本发明的一个实施方案涉及这样的结构式(I)化合物：其中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中X4选自：-O-、-S-和-NR20-，其中R20、R30和R31与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中t为1-4，R20、R45和n8与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中X4选自：-O-、-S-和-NR20-，其中R20、R45和n8与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中R20、R30和R31与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中R30与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中t为1-4。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6或R7为以下结构：
其中n8为0-1，R45选自-OH和-O(C1-C3)烷基，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中R30选自-OH和-O(C1-C3)烷基，R31为H，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R4为H，R5为-OH，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6或R7为以下结构：
其中n8为0-1，R45选自-OH和-O(C1-C3)烷基，R4为H且R5为-OH，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中R30选自-OH和-O(C1-C3)烷基，R31为H，R4为H且R5为-OH，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R8为H且R9为-OH，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6或R7为以下结构：
其中n8为0-1，R45选自-OH和-O(C1-C3)烷基，R8为H且R9为-OH，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的一个实施方案涉及的结构式(I)化合物中R6和R7与它们结合的碳一起构成以下环：
其中R30选自-OH和-O(C1-C3)烷基，R31为H，R8为H且R9为-OH，所有其它取代基与结构式(I)定义相同。
本发明的优选实施方案涉及的结构式(I)化合物包含一个、任何二个或多个下列(1)-(7)定义的取代基：
(1)Ar1和Ar2各自独立为
(即Ar1和Ar2可为相同或不同的以下基团：
其中R10、R11和R12与结构式(I)定义相同；更优选R10、R11和R12各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR20、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、杂芳基和被(R21)r取代的杂芳基；甚至更优选R10、R11和R12各自独立选自H、C1-C6烷基、卤素、-CF3、-CHF2和-CH2F；进一步优选，当X1为-O-时，R10、R11和R12各自独立选自H、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷基和-O(C1-C6)烷基；
(2)X1选自-O-和-NR20-；更优选X1为-O-；
(3)R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3烷基)-、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；更优选R1和R2各自独立选自H和C1-C6烷基；甚至更优选R1和R2各自独立选自H和-CH3；
(4)R3选自-H、C1-C6烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；更优选R3选自H和C1-C6烷基；甚至更优选R3为H；
(5)R4和R5各自独立选自H、C1-C6烷基、-OH和卤素(例如Cl)；更优选R4和R5各自独立选自H和C1-C6烷基；甚至更优选R4和R5各自为H；
(6)R6的n1为0、1或2，R6的G选自：H、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16、-C(O)NR15R16、-C(O)OR20、C3-C8环烷基、
例如
和
其中R14、R15、R16、R17、R20、R25、R26、R27、R28、R29、X2、R45、n2、n3和n8与结构式(I)定义相同；
(7)R7为-(CH2)n6-J(即R40和R41都为H)，其中n6为0、1或2，J选自H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16、-C(O)NR15R16、-C(O)OR20、C3-C8环烷基、-O-C(O)NR15R16、
和
其中R14、R15、R16、R17、R20、R25、R26、R27、R28、R29、X2、R45、n2、n3和n8与结构式(I)定义相同。
在本发明的另一个优选实施方案中，R6和R7与它们连接的碳原子一起构成4-7元环，优选该环包含0-2个杂原子，所述杂原子各自独立选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N＝和-NR20-，所述4-7元环任选被1-4个R45取代基取代，其中每个R45取代基独立选定。更优选该环选自：
和
其中t为1-4，X4选自：-O-、-S-和-NR20，R20、R30、R31、R45和n8与结构式(I)定义相同。甚至更优选所述环选自：
和
其中t为1-4。进一步优选该环选自：
和
其中t为1-4。
在本发明的另一个优选实施方案中，R6与结构式(I)定义相同(最优选R6的n1为0-3，R7选自-NR15R16(例如-NH2)、-NR15C(O)R14和-NR20C(O)NR15R16，其中R14、R15、R16和R20与结构式(I)定义相同。在本发明的另一个优选实施方案中，R6选自-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-NR15R16、-NR15C(O)R14、-NR20C(O)NR15R16、-C(O)NR15R16和-C(O)OR20，其中R14、R15、R16和R20与结构式(I)定义相同。在本发明的再一个优选实施方案中，R6和R7与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或-C(＝NR13)-。
优选R8和R9各自独立选自H、-OH、C1-C6烷基和卤素(例如F或Cl)，或者R8和R9与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-。更优选R8和R9各自独立选自H和C1-C6烷基。甚至更优选R8和R9均为H。
优选每个R13独立选自-OH和-OCH3。
优选每个R14独立选自H、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)、-C1-C6烷基NH2和-C1-C6烷基NHC(O)OC1-C6烷基。更优选每个R14独立选自H和-CH3。
优选R15和R16各自独立选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，或者R15和R16与它们连接的氮原子一起构成4-7元环，该环任选被-OR20取代，该环中的一个碳原子任选被一个杂原子置换，所述杂原子选自-O-、-S-和-NR20-，其中R20与结构式(I)定义相同。在本发明的一个优选实施方案中，R15和R16各自独立选自H和CH3。
优选每个R17选自C1-C6烷基和-CF3。更优选每个R17为C1-C6烷基(例如-CH3)。
优选每个R20独立选自H和C1-C6烷基。更优选每个R20独立选自H和-CH3。
优选每个R21独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。更优选每个R21选自H和C1-C6烷基。
优选R22选自H和C1-C6烷基。更优选R22选自H和-CH3。
优选R23和R24各自独立选自H和C1-C6烷基。更优选R23和R24各自独立选自H和-CH3。
优选R25和R26各自独立选自H和C1-C6烷基。更优选R25和R26各自独立选自H和-CH3。
优选R27和R28各自独立选自H和C1-C6烷基。更优选R27和R28各自独立选自H和-CH3。
当n3为0，R27和R28各自为H，n3为0时，则X2选自-CH2、-CF2-和-CR20F-，其中R20与上文发明概述中定义相同。
优选R29选自H和C1-C6烷基。更优选R29选自H和-CH3。
优选R30和R31各自独立选自H和C1-C2烷基(例如-CH3)，或者R30和R31与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-。
优选R38和R39各自独立选自H和C1-C2烷基；或者R38和R39与它们连接的碳原子一起构成环丙基。
优选每个R45独立为C1-C2烷基(例如-CH3)，或者两个R45取代基与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-。
优选X2选自-NR22、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-和-CR12F-。更优选X2选自-NR22、-O-和-CH2-。
优选r为1或2，更优选1。
优选n2为2或3。
优选n3为0、1或2，更优选1。
优选n4为1、2或3，更优选1。
优选n5为0或1。
优选n8为0-2，更优选0-1。
本发明的优选实施方案还涉及这样的结构式(I)化合物，其具有一个或者组合形式的任何两个或多个下列(1)-(8)定义的取代基：
(1)X1为-O-或-NR20-；
(2)Ar1和Ar2各自独立为：
(即Ar1和Ar2为相同或不同的以下基团：
其中：
(a)R10、R11和R12与结构式(I)定义相同；
(b)关于Ar1：
(i)R10、R11和R12都为H；或者
(ii)R10、R11和R12中至少1个(例如1个)为卤素，优选
F；或者
(c)关于Ar2：
(i)R10、R11和R12中至少2个(例如2个)各自为-CF3；
或者
(ii)R10、R11和R12中至少2个(例如2个)各自独立选自F和Cl；
(3)(a)R1和R2各自独立选自H和C1-C6烷基)(例如-CH3)；
或者
(b)R1和R2其中一个为C1-C6烷基，优选-CH3；
(4)R3为H；
(5)(a)R4和R5各自为H；或者
(b)R4和R5各自为Cl；或者
(c)R4和R5与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
(6)(a)R8和R9各自为H；或者
(b)R8和R9与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
(7)(a)R6为-NH2，R7选自H、-CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2和-C(O)OH；
(b)R6为-NH2，R7选自H、C1-C6烷基(例如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH3)、-C(O)NR15R16和-C(O)OR20，其中R15、R16和R20与结构式(I)定义相同；
(c)R6为H，R7选自-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(NH2)(CH3)2、
和
(d)R6为H，R7选自-NR15R16、-NR15C(O)R14和NR20C(O)NR15R16，其中R14、R15和R16与结构式(I)定义相同；
(e)R6和R7与它们连接的碳原子一起构成4-7元环，该环选自：
和
其中t为1-4，X4选自-O-、-S-和-NR20-，R20、R30、R31、R45和n8与结构式(I)定义相同；
(f)R6和R7与它们连接的碳原子一起构成4-7元环，该环选自：
和
其中t为1-4；或者
(g)R6和R7与它们连接的碳原子一起构成4-7元环，该环选自：
和
其中t为1-4；
(8)X1为-O-或-NR20-；
Ar1和Ar2各自独立以下式为代表：
(即Ar1和Ar2为相同或不同以下基团：
其中R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OR20、-OCF3、-OCHF2、杂芳基和被(R21)r取代的杂芳基；
R1和R2各自独立选自H、C1-C6烷基和羟基(C1-C3烷基)-；
或者R1和R2与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
R3选自H和C1-C6烷基；
R4和R5各自独立选自H、-OH、C1-C6烷基和卤素；或者R4和R5与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-；
R8和R9各自独立选自H、-OH、C1-C6烷基和卤素；或者R8和R9与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)-。
本发明的另一个优选实施方案涉及具有以下结构式(Ia)的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Ar1a用以下结构式表示：
其中R10、R11和R12各自独立选自H、卤素、-OH、-O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基和-CF3(优选R10、R11和R12各自为H)；
Ar2a用以下结构式表示：
其中R10、R11和R12各自独立选自：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR20(其中R20与结构式(I)定义相同)、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、杂芳基、被(R21)r取代的杂芳基，其中每个R21取代基独立选定且R21与结构式(I)定义相同(优选R10、R11和R12各自独立选自H、卤素、-OH、-O(C1-C6)烷基、C1-C6烷基和-CF3)；
R1a和R2a各自独立选自H、C1-C6烷基和羟基(C1-C3烷基)-；
R6和R7与结构式(I)定义相同。
R6为-NR15R16，R7选自H、C1-C6烷基(例如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH3)、-C(O)NR15R16和-C(O)OR20，其中R15、R16和R20与结构式(I)定义相同。更优选R6为-NH2，R7选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2和-C(O)OH。在另一个优选实施方案中，R6和R7与它们连接的碳原子一起构成4-7元环，优选4-7元环具有0-2个杂原子，所述环与结构式(I)定义相同。更优选该4-7元环选自：
和
其中t为1-4，X4选自：-O-、-S-和-NR20-，R20、R30、R31、R45和n8与结构式(I)定义相同。最优选所述4-7元环选自：
和
其中t为1-4。进一步优选所述环选自：
和
其中t为1-4。
本发明的典型化合物包括但不限于表1化合物。在表1结构中，“Me”代表甲基。
表1
本发明的优选化合物为表1中的以下实施例的化合物：7、8a、8b、9c、10a、11a、11b、12a、12b、14、16b、17a、17b、18、26b、27-36、39、43-54、57、63b和64。
本发明的更优选化合物为表1中的以下实施例的化合物：11a、11b、12a、12b、27-29、39、43、44-50。
本发明甚至更优选化合物为表1中的以下实例化合物：11a、11b、12b、27、28、46和49。
测定
结构式(I)和(Ia)化合物的体外及体内NK1、NK2和NK3活性测定可采用本领域已知的不同方法，例如测试它们抑制NK1激动剂P物质活性的能力。神经激肽激动剂活性的抑制百分率是最大特异性结合百分率(“MSB”)与100％的差。MSB的百分率通过下面的公式确定，其中“dpm”表示“衰变/分钟”：
然后用结构式(I)或(Ia)化合物抑制50％结合的浓度采用Chang-Prusoff公式确定抑制常数(“Ki”)。
Ki值可用以下文献的方法测定：Duffy，Ruth A.et al.，“Correlationof Neurokinin(NK)1 Receptor Occupancy in Gerbil Striatum withBehavioral Effects of NK1 Antagonists”，J Pharmacol Exp Ther，2002，301：536-542，该文献公开内容通过引用结合到本文中。
通过抑制激动剂诱导沙鼠足部流出液，测定体内活性，参见Science，281，1640-1695(1998)，该文献公开内容通过引用结合到本文中。
表1中的实施例化合物1a、1b、2-7、8a、8b、9a、9b、9c、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13、14、15a、15b、16a、16b、17a、17b、18-20、21a、21b、22a、22b、23a、23b、24、25、26a、26b、27-62、63a、63b和64的Ki值范围为0.02-93.20nM。
表1中的实施例化合物7、8a、8b、9c、10a、11 a、11b、12a、12b、14、16b、17a、17b、18、26b、27-36、39、43-54、57、63b和64的Ki值范围为0.02-5.32nM。
表1中的实施例化合物11a、11b、12a、12b、27-29、39、43和44-50的Ki值范围为0.11-5.32nM。
表1中的实施例化合物11a、11b、12b、27、28、46和49的Ki值范围为0.13-1.78nM。
实施例49化合物的Ki值为0.2nM。
结构式(I)或(Ia)化合物可为NK1受体的有效拮抗剂，并且为其内源性激动剂P物质作用于NK1受体位点的有效拮抗剂，因此其可用于治疗由所述受体活性引起或加重的病症。
结构式(I)或(Ia)化合物具有许多用途。例如本发明化合物可用作哺乳动物(例如人类)的神经激肽受体、尤其是NK1受体的拮抗剂。同样地，它们可用于治疗和预防需要这种治疗的哺乳动物(人类和动物)患者的一种或多种疾病(生理紊乱、症状和疾病)，例如呼吸道疾病(例如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏、咳嗽和支气管痉挛)；炎症性疾病(例如关节炎和牛皮癣)；皮肤病(例如特应性皮炎和接触性皮炎)；眼部疾病(例如视网膜炎、眼高压和白内障)；中枢神经系统病症，例如抑郁症(例如神经性抑郁)、焦虑症(例如泛化性焦虑、社交焦虑和惊恐焦虑症)、恐惧症(例如社交恐惧症)和双相性精神障碍；癖嗜(例如酒精依赖和精神活性物质滥用)；癫痫症；伤害性疼痛；精神病；精神分裂症；Alzheimer氏疾病；AIDs相关性痴呆；Towne氏病；应激性病症(例如创伤性应激性紊乱)；强迫症；摄食性紊乱(例如神经性暴食、神经性厌食和过食症)；睡眠紊乱；躁狂；月经前综合症；胃肠道病症(例如过敏性肠综合症、节段性回肠炎、大肠炎和呕吐)；动脉粥样硬化；纤维组织形成疾病(例如肺纤维化)；肥胖症、II型糖尿病、疼痛相关性疾病(例如头痛(例如偏头痛)、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合症)；膀胱和泌尿生殖疾病(例如间质性膀胱炎和尿失禁)以及恶心。
优选本发明化合物可用于治疗和预防哺乳动物(例如人类)需要这种治疗患者的一种以下疾病：呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐惧症和双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害性疼痛、精神病、精神分裂症、应激性病症、强迫症、神经性暴食、神经性厌食和过食症、睡眠紊乱、躁狂、月经前综合症、胃肠道病症、肥胖症、疼痛相关性病症、膀胱疾病、泌尿生殖疾病和恶心。结构式(I)和(Ia)化合物尤其可用于治疗与微血管渗漏和粘液分泌相关的疾病。因此，本发明化合物特别可用于治疗和预防哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑症、咳嗽和疼痛相关性病症，又特别是呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。
另一方面，本发明涉及药用组合物，所述药用组合物包含至少一种结构式(I)或(Ia)化合物(例如一种至三种化合物，优选一种化合物)和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。本发明还涉及应用这些药用组合物治疗哺乳动物(例如人类)疾病，例如上述疾病。
再一方面，本发明提供一种在需要这种治疗的哺乳动物(即患者，例如人类患者)体内拮抗P物质作用于神经激肽-1受体位点或阻断一个或多个神经激肽-1受体的方法，该方法包括对哺乳动物给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)或(Ia)化合物。
在本发明另一个实施方案中，有效量的一种或多种本发明NK1受体拮抗剂可与有效量的一种或多种抗抑郁药物和/或一种或多种抗焦虑药物(例如吉派隆(例如盐酸吉派隆)和萘发扎酮(例如盐酸萘发扎酮，例如Serzone)联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症。U.S.6,117,855(2000)(通过引用结合到本文中)公开了治疗或预防抑郁症或焦虑症的方法，该方法采用特定的NK1受体拮抗剂与抗抑郁药物和/或抗焦虑药物联合应用。因此，抗抑郁药物和/或抗焦虑药物(例如U.S.6,117,855(2000)中公开的药物)可与一种或多种(例如一种)结构式(I)和/或(Ia)化合物联合用于治疗哺乳动物(优选人类)的抑郁和/或焦虑疾病。
在本发明的再一个实施方案中，有效量的一种或多种(例如一种)本发明NK1受体拮抗剂可与有效量的一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)联合用于治疗多种哺乳动物疾病，例如上述疾病。SSRI通过其对神经元释放的5-羟色胺在突触前再积聚的抑制改变突触的5-羟色胺作用有效性。U.S.6,162,805(2000)(其通过引用结合到本文中)公开了采用NK1受体拮抗剂和SSRI联合用于治疗肥胖症的方法。结构式(I)或(Ia)的本发明化合物可与SSRI(s)组合为单一药物组合物，或者本发明化合物可与SSRI同时、并行或序贯给药。这种联合用药可用于治疗和预防肥胖症或其它上述人类和动物疾病。具体来说，有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)或(Ia)化合物单独或与有效量的至少一种(例如一种)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一起用于治疗和预防呕吐、抑郁症、焦虑症和/或咳嗽。
已知很多化学物质通过抑制神经元释放的5-羟色胺在突触前再积聚改变5-羟色胺突触作用有效性。典型的SSRI包括但不限于下列药物：氟西汀(例如盐酸氟西汀，例如Prozac)，氟伏沙明(例如马来酸三氟戊肟胺，例如Luvox)，帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀，例如Paxil)，舍曲林(例如盐酸舍曲林，例如Zoloft)，西酞普兰(例如氢溴化西酞普兰，例如CelexaTM)，度洛西汀(例如盐酸度洛西汀)和文拉法辛(例如盐酸文拉法辛，例如Effexor)。其它SSRI包括U.S.6,162,805(2000)公开的药物。很容易评价其它化合物以确定其选择性地抑制5-羟色胺再摄取的能力。因此，一方面，本发明涉及药用组合物，所述组合物包含至少一种(例如一种)结构式(I)或(Ia)的NK1受体拮抗剂、至少一种(例如一种)SSRI和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。另一方面，本发明涉及一种治疗上述哺乳动物(例如人类)疾病的方法，该方法包含对需要这种治疗的患者给予有效量的药用组合物，该组合物包含至少一种(例如一种)结构式(I)或(Ia)的NK1受体拮抗剂和联合应用的至少一种(例如一种)SSRI(例如一种上述SSRI药物)和至少一种药物学上可接受的赋形剂/载体。
在一个优选方面，本发明涉及治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和/或咳嗽的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)或(Ia)的NK1受体拮抗剂和至少一种(例如一种)SSRI(例如一种上述SSRI药物)。当本发明的NK1受体拮抗剂与SSRI联合用于治疗需要这种治疗的患者时，这两种活性成分可同时、连续(在较短时间内相继给予)或序贯(在一定时间内首先给予一种药物，然后给予另一种药物)给予。一般来说，当两种活性成分连续或序贯给药时，优选本发明的NK1受体拮抗剂先于SSRI给予。
因此，本发明化合物可单独应用或与其它活性药物联合应用。联合治疗包括对需要治疗的患者给予两种或多种活性成分。除上述NK1受体拮抗剂/SSRI联合疗法外，结构式(I)和(Ia)化合物可与一种或多种其它活性药物联合应用，例如下列药物：其它类型的NK1受体拮抗剂(例如在上文相关技术介绍部分引用的神经激肽受体拮抗剂专利中公开的拮抗剂)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼(例如盐酸昂丹司琼，例如Zolfran)、帕洛诺司琼和格拉司琼(例如盐酸格拉司琼，例如Kytril))、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素(例如地塞米松)、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和/或多药抗性蛋白5抑制剂。
用于本发明化合物联合疗法的优选药物如下：前列腺素类，例如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸芬妥拉明；多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，例如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼；糖皮质素，例如地塞米松。在本发明优选实施方案中，本发明化合物可与以下药物联合应用：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质素和/或多药抗性蛋白5抑制剂。本发明的一个优选实施方案涉及的联合治疗包括对患者联合给予有效量的至少一种(例如一种)结构式(I)或(Ia)化合物和有效量的至少一种(例如一种)5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)和/或至少一种(例如一种)糖皮质素(例如地塞米松)。
药用组合物可包含约0.1-99.9％(重量)活性成分(结构式(I)或(Ia)化合物)，或约5-95％(重量)活性成分，或约20-80％(重量)的活性成分。
为了制备本发明介绍化合物的药用组合物，药物学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含大约5-95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬酯酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作口服固体剂型。不同组合物的药物学上可接受的载体和生产方法的实例可参见A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如适合于肠胃外注射的水溶液剂或丙二醇水溶液剂，或者口服应用的添加甜味剂和遮光剂的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体制剂还可包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入用药的气雾剂可包括溶液剂和粉剂固体，该粉剂固体可与药物学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，如氮)联合使用。
还包括口服或肠胃外给药的固体制剂，这种制剂临用前转化为液体制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。
本发明化合物也可经皮给药。透皮组合物可为霜剂、洗剂、气雾剂/或乳液剂，透皮组合物可包含在基质或贮器透皮贴剂中，就此目的而言，它们在本领域为常规技术。
优选本发明化合物口服应用。
优选药用制剂为单位剂型。单位剂型时，制剂再分为合适大小的单位剂量，单位剂量包含适当量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
根据具体应用，单位剂量制剂的活性化合物剂量可不同或调整，一般约0.01mg-4000mg，优选约0.02mg-1000mg，更优选大约0.3mg-500mg，最优选约0.04mg-250mg。
依据患者的需要和所治疗病症的程度，使用的实际剂量可以不同。具体情形的合适剂量方案的确定属于本领域常规技术。为了方便，每日总剂量可根据每日需要分为若干份给予。
本发明化合物和/或其药物学上可接受盐的给药量和频率根据主治医师的判断进行调整，主治医师应考虑患者的年龄、病情和体型大小以及要治疗的症状的程度等因素。口服给药的推荐日剂量通常可为约0.02mg/天-2000mg/天的范围，分2-4剂服用。
本发明的药用组合物可以每日给药大约1-5次，或者连续输注。此种给药可用于慢性或急性治疗。
NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)联合应用的单位剂量制剂中的剂量可为约10-300mg的NK1受体拮抗剂而联合应用的SSRI为约10-100mg。在另一种联合用药中，NK1受体拮抗剂与SSRI联合应用的单位剂量制剂中的剂量可为约50-300mg的NK1受体拮抗剂而联合应用的SSRI为约10-100mg。在另一种联合用药中，NK1受体拮抗剂与SSRI联合应用的单位剂量制剂中的剂量可为约50-300mg的NK1受体拮抗剂而联合应用的SSRI为约20-50mg。
使用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗的病症的程度而变化。具体情形的合适剂量方案的确定属于本领域常规技术。为方便起见，每日总剂量可根据需要分为若干份于一日内给予。在患者的状况改善后，如果需要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或联合药物。随后，给药的剂量或频率或两者都可根据症状的变化减少到维持改善状态的水平。当症状已缓解到所需水平时，治疗应当中止。然而只要任何疾病症状复发，患者可能需要长期间歇治疗。
任何具体患者的具体剂量和治疗方案可以不同并且应当依据各种因素而定，包括使用的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、全面健康状况、性别和饮食、给药时间、排泄率、具体联合用药、需要治疗症状的程度和病程、患者对所治疗病症的态度和主治医师的判断。具体情形的合适剂量方案的确定属本领域常规技术。
可用本领域技术人员已知方法制备结构式(I)或(Ia)化合物。典型的方法介绍如下，但是技术人员知道，可以使用其它方法，而且可以修改那些方法以便制备结构式(I)或(Ia)范畴内的相同或不同化合物。
实验部分出现的缩写词的定义如下：Me是甲基；Bu是丁基；OH是羟基；Ac是乙酰基；Et是乙基；Ph是苯基；THF是四氢呋喃；OAc是乙酸基(根)；Et2O是二乙醚；(Boc)2O是二碳酸二叔丁基酯；(Boc)为叔丁氧基羰基；TLC为薄层色谱法；LDA是二异丙基胺锂；DCC为1，3-二环己基碳二亚胺；HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；TFA为三氟乙酸；DIBAL或DIBAL-H为二异丁基氢化铝；DIEA或i-Pr2EtN为二异丙基乙胺；UNCA为脲保护的N-羧基酐；IPA为2-丙醇；DMF为二甲基甲酰胺；TBAF为氟化四丁铵；TASF为三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物；而equiv为当量。
一般用相应的酮A1(见WO 01/44200，通过引用结合到本文中)制备结构式(I)或(Ia)化合物，制备条件如下所示：
其中：
Ar1、Ar2、X1、R1-R3和R10-R35与结构式(I)定义相同；
R4和R5独立选自-H和-Cl；
R6和R7与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)；而
R8和R9各自为-H。
酮A1与溴化甲基三苯基鏻和合适的碱(例如氨基钠或正丁基锂)在THF中进行Wittig烯化反应生成烯烃A2。烯烃与二氯烯酮(三氯乙酰氯与锌-铜偶合原位产生)在合适的溶剂中(例如二乙醚或乙二醇二甲醚(“DME”))进行环加成反应，获得二氯环丁酮A3。用二氯乙酰氯、三乙胺和合适的溶剂(例如己烷)也可原位制备烯酮。此外，当环加成反应采用超声进行时，锌-铜偶合可用锌粉代替。用合适的还原剂(例如碘化钠和锌粉)在乙酸中进行二氯化物的还原，获得环丁酮A4。
对于其中R1-R5、R8和R9都为氢的衍生物，可利用供选择的环丁烷合成法。苄基腈A5与氢化钠在DMF中去质子化反应后，加入3-氯-2-氯甲基-1-丙烯获得环丁烷A6。优选用DiBAL-H在THF中还原腈产生醛A7。还原腈的其它方法为阮内镍和连二磷酸钠在乙酸-吡啶或甲酸的水溶液中以及用其它氢化物还原剂例如LiAIH4和NaAlH4反应。本领域技术人员知道，可通过用氢化物还原剂还原使醛转化为醇(Q＝OH)，通过标准烷基化方法使醇转化为硫化物(Q＝SH)，或通过还原性胺化作用还原为胺(Q＝NH2)。烷基化A8用亲电体(含第二个芳基Ar2)进一步官能化侧链，获得环丁烷A9。烯烃可在二氯甲烷中臭氧分解形成酮A10。
用合适的碱(如LDA或KHMDS)去质子化后，加入亲电体，进一步衍化环丁酮A4，获得取代的环丁酮A11。适当的亲电体为(但不限于)烷基卤化物、过氧化物试剂、trisylazide和二硫化物。本领域技术人员可加工这些衍生物以制备这样的化合物，其中R4、R5、R8和R9独立选自H、C1-C6烷基、-OR20、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-NR15SO2R16、-NR15COR14、-NR14CONR15R16或-SR20；或R4和R5一起为＝O或＝NR13。
对本领域技术人员来说，A12的酮基团转化为所报道的R6和R7代表的官能团可能需要某些另外的保护和去保护步骤。因此，在合成中为了保持官能团与操作步骤的兼容性，可采用不同的合成操作顺序。
对酮A12进行以下修饰可获得A13型化合物，其中R6为H，R7为-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R15、-O-(C3-C8环烷基)、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-SO2NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14、-NR14CONR15R16或一种以下结构：
用氢化物还原剂(例如氢化锂铝或硼氢化钠)还原酮A12可获得仲醇。用标准方法可将醇转化为以上定义的醚、硫醚、砜、氨基甲酸酯和磺酰胺。优选用伯胺或仲胺和三乙酸基硼氢化钠进行酮A12的还原性胺化作用快速获得胺。或者用氰基硼氢化钠、硼氢化钠、锌/HCl或BH3-吡啶作还原剂进行还原性胺化作用。本领域技术人员知道，通过标准烷基化、酰化、磺酰化、异氰酸基加成或用适当的羧酸与上述类似物偶合对胺进行其它官能化。
用酮A12作为原料合成其中R6或R7一起为＝CH2、＝NR13或＝NR15的化合物。A12与溴化三苯基鏻和正丁基锂进行Wittig烯化反应获得烯烃A14。酮与羟基-或烷氧基-胺盐酸盐在吡啶溶剂中进行反应可快速获得肟或肟醚A15。优选在存在催化性酸如对-甲苯磺酸下，用Dean-Stark装置除去水，由酮和伯胺形成亚胺。
R6或R7不是H时，四价中心可从酮A12产生获得化合物A17，A17中R7为-(CH2)n6-J，其中n6为0-5，J为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C3-C8环烷基，R6为-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-C(O)NR15R16、-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14、-NR14CONR15R16或一种以下结构：
Grignard试剂加成到酮上，可以在A12的R7位上导入烷基，从而获得叔醇。有机金属试剂(例如烷基锂和烷基锌)也可用于这种转化。对于不能产生有机金属试剂的-CF3和-CHF2基团，可使用下列方案。对于三氟甲基导入到酮的方法是用三甲基甲硅烷基三氟甲烷(Ruppert氏试剂)和催化性氟化四丁铵在THF中进行。然后加入弱酸水溶液水解甲硅烷醚获得甲醇A16。存在酸敏感性官能度时，可在THF中用碳酸钾和甲醇或TBAF进行碱水解。可以相似方法导入二氟甲基，首先在DMF中用(二氟甲基)苯基二甲基甲硅烷和催化性TASF或氟化钾反应，然后用弱酸水解。用标准方法使醇A16官能化为醚、硫醚、砜和磺酰胺。
另外，引入烷基(特别是-CH2F)的方法是用甲基化二甲基氧代锍或重氮甲烷使酮转化为环氧化物A18。亲核加成环氧化物将提供获得叔醇衍生物A16的替代途径。
当R6为胺时，R6和R7上四价中心的形成优选从酮转化为硝酮开始。因此，首先用N-羟基苄基胺形成硝酮，然后加入Grignard试剂，产生苄基-保护的羟胺A19。用锌粉在乙酸中还原仲胺获得苄胺，然后可通过上述方法衍化为含氮类似物。本领域技术人员知道，亚胺、亚胺盐或手性亚硫酰亚胺(sulfoxyimine)也是有效的中间体。然而当使用砜亚胺或亚胺时，将Grignard试剂加入到亚胺盐，选择烷基锂试剂。上述导入-CF3或-CHF2的方法可适用于亚胺，但是在反应中加入三甲基甲硅烷基咪唑以及使用化学计量氟化色。
化学上与上述环氧化物A18类似，通过环乙亚胺A20可获得-CH2F基团以及其它烷基类似物。可用氯胺-T或(N-(p-甲苯磺酰)亚氨基)-苯基碘烷使烯烃A8环乙亚胺化。对A20亲核加成后接着进一步官能化，获得上述含氮衍生物。
可制备螺环类似物，其中R6和R7与它们连结的碳一起构成4-7元杂环烷基或杂环烯基环，所述环包括但不限于乙内酰脲、脲、内酰胺、咪唑啉酮、咪唑烷酮、哌嗪、吗啉和环胺。用氰化钾和碳酸铵在乙醇的水溶液中加热使酮A12转化为乙内酰脲A21。用氢化锂铝和三氯化铝在THF中加成使乙内酰脲还原为环脲A22。
上述将酮A12转化为乙内酰脲的转换也可通过Strecker反应逐步完成。首先采用氰化钠和适当保护的伯胺(例如苄胺)在甲醇和乙酸中由酮A12形成氨基腈。优选用过氧化氢和氢氧化钠在乙醇中碱性水解腈获得氨基酰胺A23。用本领域技术人员已知的方法对胺进行去保护。向氨基酰胺加入三光气获得螺环乙内酰脲A21。
用N-氯磺酰异氰酸酯通过[2+2]添加法由烯烃A14合成螺环β-内酰胺，从而获得内酰胺A24。β-内酰胺环扩充为γ-内酰胺环可通过下列路径完成，其中的内酰胺氮优选保护为氨基甲酸t-丁基酯。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(一种较安全的重氮甲烷替代物)打开酰亚胺系产生重氮甲酮。在苯中或在THF中存在催化量的苯甲酸银和三乙胺的情况下，利用光解法对重氮甲酮进行Wolff重排。用TFA在二氯甲烷中对内酰胺氮去保护获得需要的内酰胺A25。以β-内酰胺A26作为代表，用氢化锂铝和三氯化铝使内酰胺还原为环胺衍生物A27。
另一种制备内酰胺A25的方法是用Boc-酐保护乙内酰脲，然后加入氢氧化锂溶液水解乙内酰脲A21形成氨基酸A28。另一种碱水解乙内酰脲的方法是：高温下利用氢氧化钠在乙醇水溶液中完成。然后使氮保护为氨基甲酸叔丁酯A29，接着用三光气环化获得UNCA衍生物A30。优选使用硼氢化锂使UNCA氢化物还原为醇，然后用Swern方法氧化为醛获得Boc-氨基醛A31。通过羟醛缩合或优选Horner-Wadsworth-Emmons烯化使醛同系化获得酯A32。接着进行氢化并用三氟乙酸移除Boc-保护基获得需要的内酰胺A25。
由环丁酮A12制备螺环γ-内酰胺位置异构体。首先用膦酸酯进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，然后在存在合适的碱(例如TBAF)在回流THF中用硝基甲烷进行Michael加成反应，获得硝基酯A33。在存在阮内镍的条件下通过氢化使硝基还原为胺，然后胺自动环化获得内酰胺A34。
下列途径用于这种情形：即当R7为-(CH2)n6-J时，其中n6＝0，J为-C(O)NR15R16或-C(O)OR14，且R6为-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14或-NR14CONR15R16。以Boc-保护的UNCA衍生物A30开始，加入醇盐或胺获得酯或酰胺类似物。优选用三氟乙酸在二氯甲烷中除去Boc-保护基获得A35。本领域技术人员知道，通过标准烷基化、酰化、磺酰化、异氰酸基加成或与适当的羧酸偶合对胺进行官能化。
除了通过UNCA衍生物A30形成氨基酰胺之外，下列路径可用于这种情形：即当R7为-(CH2)n6-J时，其中n6＝0，J为-C(O)NR15R16，且R6为-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14或-NR14CONR15R16。优选存在活化羧酸的PyBOP，Boc-保护的氨基酸A29与氨、伯胺或仲胺进行偶合反应，获得Boc-氨基酰胺A37。本领域技术人员知道，其它偶合试剂(例如CDI、DCC、EDC/HOBt和HATU)可用于使羧酸转化为酰胺的反应。优选使用TFA在二氯甲烷中除去Boc-保护基，然后用以上介绍的方法处理胺获得A36型衍生物。
由仲氨基酰胺A38制备乙内酰脲A21的氮取代类似物，A38中R20为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基(C2-C8)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。在存在胺碱条件下加入三光气获得取代的乙内酰脲A39。
除以上介绍的方法外，由乙内酰脲A21制备N-烷基取代的乙内酰脲，其方法是用碳酸钾和烷基溴在DMF中进行标准烷基化获得A39。对乙内酰脲反应性较弱的氮进行烷基化获得类似物A40，其方法是对反应性较强的氮进行保护、标准烷基化、然后去除保护基团。
可由伯氨基和仲氨基酰胺A41制备螺环咪唑啉酮和咪唑烷酮，A41中R15与本发明概述的定义相同。原甲酸酯(优选原甲酸三乙酯)在含催化性乙酸的回流甲苯中与氨基酰胺缩合获得咪唑啉酮A42。优选用硼氢化钠在甲醇中还原咪唑啉酮获得咪唑烷酮A43。也可通过氧化铂、阮内镍或碳载钯进行氢化还原咪唑啉酮。
本领域技术人员也知道，对氨基酰胺加入原酸酯代替原甲酸酯可获得烷基-或芳基-取代的咪唑啉酮A44。同样，在甲醇与酸(例如对甲苯磺酸)中氨基酰胺与丙酮缩合，获得二甲基取代的咪唑烷酮A45。
(Q为烷基或芳基)
对于这样的衍生物：即其中R7为-(CH2)n6-J，其中n6＝1-5，J为-C(O)NR15R16或-C(O)OR14，且R6为-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14或-NR14CONR15R16，可使用以下路径。用Wittig试剂(例如溴化甲氧基甲基三苯基鏻或溴化氰基甲基三苯基鏻)对醛A31进行一个碳同系化。另外，酰基氯形成后，经Arndt-Eistert反应获得同系化酯或酰胺类似物。经Wittig和Horner-Wadsworth-Emmons化学过程可进一步延长链。胺官能化获得A47型衍生物的方法与以前报道的方法类似。
对于这样的衍生物：即其中R7为-(CH2)n6-J，其中n6＝1，J为-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14或-NR14CONR15R16，且R6为-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14或-NR14CONR15R16，可使用以下路径。首先用氰化钠和合适的保护伯胺(例如苄胺)在甲醇和乙酸中由酮A12形成氨基腈。优选利用氢化锂铝在醚中还原腈，从而获得保护的二元胺A48。本领域的技术人员知道，使腈还原为胺的其它方法可用其它氢化物还原剂或用催化剂氢化。去保护胺或进一步官能化后去保护可获得结构A49的衍生物。
除A49类似物外，R6和R7与它们连接的碳原子一起可构成哌嗪环。去保护二元胺A48后用氯乙酰氯环化，可获得酮-哌嗪衍生物A50。
由氨基酸A28可制备环氨基甲酸酯和吗啉类似物。用硼氢化锂在存在三甲基甲硅烷基氯下在THF中进行羧酸还原反应，获得氨基醇A51。在二异丙基乙胺存在下分别用三光气或苯基溴乙酸酯加成使氨基醇环化为氨基甲酸酯A52和酮-吗啉A53。
对于这样的衍生物：即其中R7为-(CR40R41)n6-J，其中R40和R41不都为氢，n6＝1，J为-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-C(O)NR15R16且R6为-NR15R16、-NR15SO2R17、-NR15COR14或-NR14CONR15R16，可使用以下路径。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(一种较安全的重氮甲烷替代物)对Boc-氨基酸A29酯化后，加入溴化甲基镁获得Boc-氨基醇A54和环氨基甲酸酯A55的混合物。衍生物A54在用TFA去保护Boc部分后获得氨基醇，或者对该醇进一步官能化后去保护获得氨基醚或氨基氨基甲酸酯。与A53类似的酮吗啉衍生物也可按以上定义的条件制备。
在R4和R5与它们连接的碳原子一起构成-C(＝O)且R6-R9为氢的实例时，核心环丁酮的以下制备可应用酮A1。利用以下文献报道的方法：Trost，B.M.；Bogdanowicz，M.J.J.Am.Chem.Soc.，95，5321(1973)(通过引用整体结合到本文中)，首先对酮A1加入二苯基环丙基内鎓盐获得氧杂螺戊烷。用高氯酸锂或四氟硼酸锂处理中间体后进行重排为环丁酮。对环丁酮A57官能化的方法可运用环丁酮A4的化学处理方法。
本发明通过以下实施例举例说明本发明公开的内容，这些实施例不应理解为限制公开内容的范围。对本领域技术人员而言，替代机械途径和类似结构是显而易见的。
实施例1a和1b的制备
实施例1a 实施例1b
步骤1：
制备化合物1和化合物2的方法见WO 01/44200。
步骤2：
化合物2 化合物3
在N2下，向溴化甲基三苯基鏻/氨基钠(“Instant Ylide”试剂)(20.9g，50.1mmol，1.3equiv)在500mL RBF中的混合物加入无水THF(210mL)。黄色悬浮液变热，搅拌20分钟。在20分钟内用套管加入化合物2(14.5g，38.5mmol，1.0equiv)在无水THF(50mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物24小时。溶液经1″硅胶塞过滤后用1L的5％EtOAc/己烷冲洗。真空浓缩溶液获得固体/油混合物。粗产物用5″二氧化硅塞在玻璃漏斗中用2％EtOAc/己烷洗脱，获得明黄色油纯烯烃化合物3(13.2g，92.2％)。
步骤3：
化合物3 实施例1a 实施例1b
在N2下，向化合物3(5.2g，13.9mmol，1.0equiv)在200mL RBF中的混合物加入无水Et2O(50mL)和无水DME(7mL)。向反应混合物加入锌铜偶(2.7g，41.3mmol，3.0equiv)后，接着在5分钟内滴加入三氯乙酰氯(4.7mL，42mmol，3.0equiv)。搅拌反应混合物48小时。之后再加入锌铜偶(2.0g)和三氯乙酰氯(2.0mL)。65小时后，加入己烷(100mL)，所得褐色悬浮液冷却到室温。2小时后，该悬浮液经赛力特硅藻土过滤，用5％的Et2O/己烷(3×200mL)冲洗。真空浓缩溶液获得褐色油(9.6g)。粗产物经SiO2塞用溶剂梯度己烷：5％EtOAc/己烷：10％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得所需要的异构体实施例1a和1b(5.8g，产率86％)。异构体A∶B的比率为1∶1。
实施例1a的电喷雾MS[M+Na]+值：507.1。
实施例1b的电喷雾MS[M+Na]+值：507.1。
实施例2的制备
实施例2
向二氯乙烯酮实施例1a和1b(4.3g，8.86mmol，1.0equiv)在乙酸(39mL)中的混合物加入锌粉(4.46g，70.9mmol，8.0equiv)，接着加入NaI(2.65g，17.7mmol，2.0equiv)。搅拌反应混合物48小时。将溶液冷却至室温，经赛力特硅藻土塞过滤，用EtOAc冲洗。反应混合物用EtOAc处理，用饱和NaHCO3(1×100mL)冲洗后用盐水(1×100mL)冲洗。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度5％-10％EtOAc/己烷洗脱获得实施例2黄色油(3.0g，产率82％)。
实施例2的电喷雾MS[M+1]+值：417.1。
实施例3的制备
实施例3
向化合物2(1.17g，3.1mmol，1.0equiv)在无水DMSO(10mL)中的混合物加入四氟硼酸环丙基二苯基锍(1.07g，3.4mmol，1.1equiv)，用N2对反应混合物充分脱气后，加入氢氧化钾薄片(0.37g，7.0mmol，2.25equiv)。18小时后，把红色反应混合物倒入己烷中，红色油不溶于己烷，用乙醚(100mL)稀释。用乙醚(3×50mL)萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)清洗，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩获得1.8g橙色油。橙色油用苯(8mL)稀释后加入高氯酸锂(14mg)。加热悬浮液至回流4小时。反应混合物冷却至室温，用H2O和饱和NaHCO3溶液冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用3％EtOAc/己烷洗脱获得实施例3黄色油(0.65g，产率52％)。
实施例3的电喷雾MS[M+1]+值：417.1。
实施例4的制备
实施例4
向实施例2(0.091g，0.22mmol，1.0equiv)在吡啶(1mL)中的混合物加入甲氧胺盐酸盐(0.22g，0.26mmol，1.2equiv)并于室温下搅拌反应混合物24小时。用H2O猝灭反应后用EtOAc稀释。有机层用H2O冲洗两次后用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用5％EtOAc/己烷洗脱获得所需要的产物实施例4无色油(0.10g，产率100％)。
实施例4的电喷雾MS[M+1]+值：446.1。
实施例5的制备
实施例5
采用制备实施例4的类似方法制备标题化合物，用羟胺盐酸盐代替甲氧胺盐酸盐。
实施例5的电喷雾MS[M+1]+值：432.1。
实施例6的制备
实施例6
在N2下，向实施例2(2.9g，7.0mmol，1.0equiv)在1，2--二氯乙烷(28mL)中的混合物加入苄胺(6.0g，56mmol，8.0equiv)。20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol，2.0equiv)，接着加入乙酸(0.5g，8.4mmol，1.2equiv)。用TLC监测反应，6小时后显示存在原料。再加入1.5g三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌反应混合物18小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应后用EtOAc稀释。有机层用水和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油。该粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用40％EtOAc/己烷洗脱获得实例6(1∶1非对映异构体混合物)浅黄色油(3.33g，产率94％)。
实施例6的电喷雾MS[M+1]+值：508.1。
实施例7的制备
实施例7
N2下，向实施例6(1.9g，3.7mmol，1.0equiv)在EtOH(30mL)中的混合物加入20％碳载Pd(OH)2。于H2下搅拌反应混合物过夜。TLC指示存在原料后再加入0.3g 20％碳载Pd(OH)2。36小时后，通过赛力特硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用5％Et3N/EtOAc洗脱获得实施例7(1∶1的非对映异构体混合物)浅黄色油(1.25g，产率81％)。
实施例7的电喷雾MS[M+1]+值：418.1。
实施例8的制备
实施例8a 实施例8b
步骤1：
实施例2 化合物4
于0℃，向溴化甲基三苯基鏻(0.86g，2.4mol，2.0equiv)在无水THF(50mL)中的混合物滴加入丁基锂(1.5mL，2.4mmol，2.0equiv)。30分钟后除去冰浴，在5分钟内用套管加入实施例2(0.51g，1.2mmol，1.0equiv)在THF(5mL)中的混合物。1小时后，溶液冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液猝灭后用EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得橙黄色残余物。残余物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度5％-10％EtOAc/己烷洗脱获得化合物4(0.036g，产率77％)。
步骤2：
化合物4 实施例8a 实施例8b
于0℃，向化合物4(0.49g，1.2mmol，1.0equiv)在无水乙醚(2.6mL)中的混合物滴加入氯磺酰异氰酸酯(0.018g，1.3mmol，1.1equiv)。1小时后，反应混合物升温至室温。19小时后，再加入异氰酸酯(55μL)。4小时后，真空浓缩反应混合物。用乙醚(12mL)稀释残余物，然后加入到装有25％硫酸钠溶液(12mL)和乙醚(6mL)的烧瓶中。用2.0MKOH溶液调整溶液pH值至8。搅拌双相性混合物1.5小时。有机层用盐水冲洗两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物(油/固体混合物)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度15％-50％EtOAc/己烷洗脱获得所需产物(0.033g，产率60％)(两种异构体的混合物)。两种异构体经HPLC于Chiralcel AD柱上用9/1己烷/IPA分离，获得实施例8a和8b。
实施例8a的电喷雾MS[M+1]+值：536.2。
实施例8b的电喷雾MS[M+1]+值：536.2。
实施例9a，9b和9c的制备
实施例9a、9b和9c
实施例9a 实施例9b 实施例9c
于N2下、0℃时，向实施例7(0.1g，0.24mmol，1.0equiv)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物加入三乙胺(0.61g，0.6mmol，2.5equiv)，接着加入乙酰氯(0.020g，0.26mmol，1.1equiv)。于0℃2小时后，真空浓缩溶液获得白色固体粗产物。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用70％EtOAc/己烷洗脱获得实施例9a 1∶1的非对映异构体混合物(0.102g，产率93％)。
于Chiralcel OD柱经HPLC用9/1己烷/IPA分离获得0.90g的实施例9a。获得异构体A实施例9b(0.042g)和异构体B实施例9c(0.041g)。
实施例9a的电喷雾MS[M+1]+值：460.1。
实施例9b的电喷雾MS[M+1]+值：460.1。
实施例9c的电喷雾MS[M+1]+值：460.1。
实施例10a和10b的制备
实施例10a 实施例10b
于N2下、0℃时，向实施例7(0.097g，0.23mmol，1.0equiv)在1，2-二氯乙烷(1.7mL)中的混合物加入三乙胺(0.81mL，0.58mmol，2.5equiv)，接着加入4-氯丁酰氯(0.035g，0.25mmol，1.1equiv)。于0℃3小时后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物后用CH2Cl2稀释。水层用CH2Cl2萃取两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得无色油。用无水THF(2mL)稀释该油后冷却到0℃。然后向该溶液加入60％分散在矿物油中的氢化钠(0.019g，0.46mmol，2.0equiv)。加热反应混合物至室温并搅拌14小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应后用EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得无色油。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用80％EtOAc/己烷洗脱获得所需产物的异构体混合物(0.090g，产率80％)。于ChiralcelAD柱经HPLC用9/1己烷/IPA分离0.90g混合物。获得实施例10a(0.034g)异构体A和实施例10b(0.035g)异构体B。
实施例10a的电喷雾MS[M+1]+值：486.1。
实施例10b的电喷雾MS[M+1]+值：486.1。
实施例11a和实施例11b的制备
实施例11a 实施例11b
向实施例2(1.35g，3.2mmol，1.0equiv)在50％EtOH(20mL)中的混合物加入KCN(0.42g，6.4mmol，2.0equiv)和碳酸铵(1.25g，13mmol，4.0)。在钢制反应釜中加热反应混合物至90℃。36小时后，使反应釜冷却到室温。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物。有机层用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得白色泡沫物。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度30％-40％EtOAc/己烷洗脱获得实施例11a(0.71g，产率46％)白色泡沫物和实施例11b(0.66g，产率43％)白色泡沫物。
实施例11a的电喷雾MS[M+1]+值：487.1。
实施例11b的电喷雾MS[M+1]+值：487.1。
实施例12a的制备
实施例12a
用制备实施例12b的类似方法制备标题化合物，用实施例11a代替实施例11b。
实施例12a的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
实施例12b的制备
实施例12b
在N2下，火焰干燥的50mL RBF中加入AlCl3(0.45g，3.4mmol，4.0equiv)。在冰浴冷却该固体到0℃后，在3分钟内滴加入1M的LiAlH4(2.6mL，2.6mmol，3.0equiv)溶于Et2O的溶液。30分钟后，于2分钟内用套管加入实施例11b(0.42g，0.86mmol，1.0equiv)的干燥THF(8mL)溶液。1小时后，反应混合物升温至室温后再搅拌24小时。反应混合物冷却到0℃后用饱和酒石酸钠/酒石酸钾缓慢猝灭反应。1小时后，双相性溶液用EtOAc稀释后用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物白色固体。粗产物利用bitoage经快速色谱法提纯，用90％EtOAc/己烷洗脱获得所需产物(0.34g，产率84％)白色固体。
实施例12b的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
实施例13的制备
实施例13
于0℃，向实施例6(0.4g，0.79mmol，1.0equiv)和碳酸钾(0.12g，0.87mmol，1.1equiv)溶于DMF(1.0mL)的溶液加入氯三唑酮(0.1g，0.79mmol，1.0equiv)溶于DMF(1.7mL)的溶液。5小时后，向该反应再加入额外量(0.01g)的氯三唑酮。4小时后，真空浓缩溶液获得黄色油。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度50％-75％EtOAc/己烷(2％Et3N)洗脱获得非对映异构体混合物实施例13(0.3g，产率77％)无色油。
实施例13的电喷雾MS[M+1]+值：605.1。
实施例14的制备
实施例14
N2下，向实施例13(0.31g，0.51mmol，1.0equiv)在MeOH(5.0mL)中的混合物加入10％的Pd/C(0.3g)接着加入甲酸铵(0.16g，2.6mmol，5.0equiv)。回流反应混合物1小时后，使其冷却到室温。悬浮溶液通过赛力特硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。真空浓缩溶液获得白色固体实施例14(0.24g，产率92％)。
实施例14的电喷雾MS[M+1]+值：515.1。
实施例15a和15b的制备
实施例15a 实施例15b
N2下，向实施例7(0.47g，1.1mmol，1.0equiv)溶于CH2Cl2(5.5mL)的溶液加入Boc-α-甲基丙氨酸(0.1g，0.79mmol，1.0equiv)，接着加入DCC(0.23g，1.1mmol，1.0equiv)。18小时后完成反应。悬浮液用CH2Cl2(20mL)稀释后经玻璃漏斗过滤。浓缩反应混合物获得0.74g黄色固体。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度25％-50％EtOAc/己烷洗脱获得所需产物(0.56g，产率85％)无色油。异构体(0.56g)于Chiralcel OD柱经HPLC用9/1己烷/IPA分离。获得异构体A实施例15a(0.028g)和异构体B实施例15b(0.021g)。
实施例15a的电喷雾MS[M+1]+值：603.1。
实施例15b的电喷雾MS[M+1]+值：603.2。
实施例16a的制备
实施例16a
于N2下、0℃，向实施例15a(0.26g，0.43mmol，1.0equiv)溶于无水CH2Cl2(5.0mL)的溶液加入TFA(0.1mL)。用TLC监测反应混合物，4小时后显示存在少量原料。加入过量TFA(0.4mL)后，使反应物升温至室温。2小时后，反应混合物冷却到0℃，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应。所得双相性混合物用EtOAc稀释，用水和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得实施例16a(0.22g，产率100％)无色油。
实施例16a的电喷雾MS[M+1]+值：503.2。
实施例16b的制备
实施例16b
用实施例15b制备标题化合物，使用方法为制备实施例16a的类似方法。
实施例16b的电喷雾MS[M+1]+值：503.3。
实施例17a和17b的制备
实施例17a 实施例17b
用实施例8a和8b制备标题化合物，采用制备实施例12b的类似方法。异构体于Chiralcel AD柱经HPLC用9/1己烷/IPA分离获得实施例17a和17b。
实施例17a的电喷雾MS[M+1]+值：444.2。
实施例17b的电喷雾MS[M+1]+值：444.2。
实施例18的制备
实施例18
步骤1：
化合物4 化合物5
向化合物4(0.5g，1.2mmol，1.0equiv)在无水甲苯(2mL)中的混合物加入碳酸氢钠(0.092g，1.1mmol，0.95equiv)、N-苄基羟胺盐酸盐(0.18g，1.1mmol，0.95equiv)和硫酸镁(0.05g)。搅拌该黄色悬浮液4小时，然后过滤并真空浓缩获得黄色油。用无水乙醚(4mL)稀释黄色油后，使其冷却到-78℃。1分钟内加入溴化甲基镁(0.43mL，1.3mmol，1.1equiv)。10分钟后所得黄色溶液升温至室温。用TLC监测反应混合物，45分钟后显示存在原料。使溶液冷却到-78℃后加入MeMgBr(0.43mL)。10分钟后除去冷浴并搅拌该反应混合物2小时。反应混合物冷却到0℃后用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，再用EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度5％-40％EtOAc/己烷洗脱获得化合物5(0.25g，产率38％)。
化合物5的电喷雾MS[M+1]+值：538.1。
步骤2：
化合物5 化合物6
在N2下，向化合物5(0.29g，0.54mmol，1.0equiv)溶于乙酸(3mL)的溶液加入锌粉(0.35g，5.4mmol，10.0equiv)。反应混合物加热到70℃。30分钟后，反应混合物冷却至室温，用赛力特硅藻土过滤，用10％的NaOH溶液中和后用EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得无色油。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度25％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷至10％MeOH/EtOAc洗脱获得化合物6(0.28g，产率100％)。
化合物6的电喷雾MS[M+1]+值：522.1。
步骤3：
化合物6 实施例18
N2下，向化合物6(0.13g，0.25mmol，1.0equiv)溶于MeOH(5mL)的溶液加入10％的Pd/C(0.12g)和甲酸铵(0.082g，1.3mmol，5.0equiv)。反应混合物加热到回流。1.5小时后，该反应混合物冷却至室温，悬浮液用赛力特硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。真空浓缩溶液获得实施例18(0.097g，产率92％)。
实施例18的电喷雾MS[M+1]+值：432.1。
实施例19的制备
实施例19
步骤1：
实施例2 化合物7 化合物8
N2下，向实施例2(0.21g，0.5mmol，1.0equiv)在无水MeOH(1.5mL)中的混合物加入氰化钠(0.03g，0.6mmol，1.2equiv)和苄胺(0.07g，0.65mmol，1.3equiv)。冷却反应混合物到0℃后滴加入乙酸(70μl)。30分钟后除去冰浴后，使反应物加热至回流。19小时后用饱和NaHCO3溶液猝灭反应并用EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得1∶1非对映异构体混合物的化合物7(0.26g)(为黄色油)。向粗产物化合物7(0.26g，0.49mmol，1.0equiv)在EtOH(8mL)中的混合物加入1M NaOH溶液(5mL)，接着于10分钟内滴加入30％H2O2溶液。4小时后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得化合物8(0.14g，产率50％)黄色油。
化合物8的电喷雾MS[M+1]+值：551.1。
步骤2：
化合物8 实施例19
向化合物8(0.114g，0.21mmol，1.0equiv)在MeOH(4mL)中的混合物加入10％的Pd/C(0.11g)，接着加入甲酸铵(0.069g，1.1mmol，5.0equiv)。3小时后，悬浮液冷却至室温，用赛力特硅藻土过滤获得无色油(0.1g)。粗产物用biotage经95∶5 CH2Cl2/MeOH洗脱提纯，获得1∶1非对映异构体混合物的实施例19无色油(0.044g，产率45％)。
实施例19的电喷雾MS[M+1]+值：446.1。
实施例20的制备
实施例20
步骤1：
化合物9
制备化合物9用3，5-二氟甲基苄基醇代替3，5-二三氟甲基苄基醇，采用制备化合物2的相似方法。
步骤2：
化合物9 化合物10 实施例20
向在火焰干燥的100mL RBF中的化合物9(1.73g，6.3mmol，1.0equiv)的无水Et2O(45mL)加入锌粉(0.83g，12.6mmol，2.0equiv)。装有三氯乙酰氯(1.1mL，9.46mmol，1.5equiv)的无水Et2O(20mL)溶液的漏斗连接于反应烧瓶上，反应烧瓶浸于声波处理器的水浴中，使其达到最大限度振荡水平。该溶液于50分钟内滴加入。添加完成后，对反应混合物进行剧烈声波处理5小时。TLC(EtOAc/己烷＝10％)显示存在原料后，于10分钟内再加入三氯乙酰氯(0.8mL，7.17mmol，1.1equiv)。再对反应混合物声波处理6小时。TLC显示反应几乎完成后真空蒸发溶剂。所得粗产物(主要为化合物10和锌粉)用HOAc(30mL)、锌粉(3.3g，50.5mmol，8equiv)和NaI(1.88g，12.5mmol，2.0equiv)处理。该黑色混合物于90℃下加热1小时。TLC(EtOAc/己烷＝10％)显示化合物10几乎被完全耗尽。用EtOAc稀释反应混合物，深褐色溶液用装有赛力特硅藻土的玻璃漏斗过滤，用EtOAc彻底冲洗。滤出液冷却到0℃后小心地用饱和NaHCO3水溶液中和，分离后再用EtOAc进一步萃取水层。合并的有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，获得实施例20(0.43g，产率21％)。
实施例20：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝6.305Hz，3H)，3.35-3.43(m，4H)，3.48(s，2H)，4.25(q，J＝6.305Hz，1H)，6.62-6.68(m，3H)，7.25-7.39(m，5H)。
实施例21a和21b的制备
实施例21a 实施例21b
用(NH4)2CO3(0.34g，4.43mmol，3.7equiv)和KCN(0.12g，1.90mmol，1.58equiv)处理实施例20(0.38g，1.2mmol，1.0equiv)在EtOH/H2O(v/v＝1/1)(2.25mL)中的溶液。所得的橙色溶液加热到60℃36小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc小心萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物。所得粗产物使用biotage用溶剂梯度10％-30％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得非对映异构体混合物，于Chiralcel OD柱上(IPA/己烷＝10/90)对该混合物进一步提纯获得实施例21a和21b。
实施例21a的电喷雾MS[M+1]+值：387.1。
实施例21b的电喷雾MS[M+1]+值：387.1。
实施例22a和22b的制备
实施例22a 实施例22b
步骤1：
化合物11
N2下，用三颈RBF加入无水DMF(1L)、1，3-二氯-2-丁烯(30mL，0.259mmol)和60％分散于矿物油的NaH(30.6g)。向巨烈搅拌的上述悬浮液中于15分钟内滴加入苄基氰(30.45mL)的无水DMF(30mL)。30分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应，用乙醚萃取。有机层用水、盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗产物经快速硅胶柱提纯，获得化合物11(10-15g，产率23-35％)。
步骤2：
化合物11 化合物12
火焰干燥的250mL烧瓶装有1.0M的DIBAL-H的己烷(60mL，60mmol，2.0equiv)溶液，用无水THF(15mL)稀释该溶液并冷却到-50℃。用套管向该溶液加入化合物11(5g，30mmol，1.0equiv)的无水THF(10mL)溶液。于-50℃3小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应并于室温下搅拌30分钟。分层后用EtOAc进一步萃取水层。合并有机层并真空浓缩。所得粗产物用二氧化硅塞、EtOAc洗脱提纯，获得化合物12(4.31g，产率83％)。
步骤3：
化合物12 化合物13
化合物12(4.31g，25mmol，1.0equiv)的纯EtOH(50mL)溶液冷却到0℃并用NaBH4(1.89g，50mmol，2.0equiv)处理。搅拌反应混合物1小时后用MeOH猝灭，然后真空浓缩至干。残余物用乙醚溶解后用饱和重碳酸钠和盐水冲洗。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物，粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，获得化合物13(3.81g，产率87％)。
步骤4：
化合物13 化合物14
使化合物13(2.5g，14.4mmol)的DMF(50mL)溶液冷却到0℃后用60％分散于矿物油中的NaH(1.0g，25.2mmol)处理。搅拌10分钟后，滴加入3，5-二三氟甲基苄基溴(4.7mL，23mmol)后该溶液升温至23℃。18小时后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应后，用乙醚溶解。合并有机层，用水和盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物，粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，获得化合物14(5.45g，产率95％)。
步骤5：
化合物14 化合物15
化合物14(1.7g，4.25mmol，1.0equiv)的CH2Cl2(42mL)溶液冷却至-78℃后用O3处理。1小时后，用碘化四丁基铵(1.88g，5.1mmol)猝灭反应后升温至23℃。真空浓缩溶液获得粗产物，粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，获得化合物15(0.85g，49％)。
步骤6：
化合物15 实施例22a
实施例22b
向化合物15(0.85g，2.1mmol，1.0equiv)的EtOH-H2O(4∶1；v/v)(10mL)溶液加入(NH4)2CO3(0.7g，7.3mmol，3.5equiv)和KCN(0.25g，3.8mmol，1.8equiv)。密闭反应器后于90℃加热12小时。然后减压除去EtOH，残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱提纯，获得实施例22a和22b(0.62g，产率62％)。
实施例22a的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
实施例22b的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
实施例23a和23b的制备
实施例23a 实施例23b
步骤1：
化合物16
制备化合物16用制备化合物2的类似方法，用3-三氟甲基苄基醇代替3，5-二三氟甲基苄基醇。
步骤2：
化合物16 实施例23a 实施例23b
制备实施例23a和23b，用制备实施例11a和11b的类似方法，用化合物16代替化合物2。
实施例23a：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.15(m，9H)；5.69(s，1H)；4.38(dd，1H)；3.84，(d，1H)；3.54(d，1H)；3.14(m，1H)；3.03(m，1H)；2.67(m，2H)；1.34(d，1H)。
实施例23b：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(m，4H)；7.48(m，3H)；7.00(m，2H)；6.53(s，1H)；4.53(m，1H)；3.25，(m，2H)；3.10(m，2H)；2.76(dd，1H)；2.65(dd，1H)；1.61(d，1H)。
实施例24的制备
实施例24
在密封试管里，实施例22b(0.120g，0.254mmol，1.0equiv)溶于MeOH(2mL)和水(3mL)，该溶液用50％NaOH水溶液(0.5mL)处理。密封悬浮液并于100-110℃下加热20小时。于100℃，用N2除去挥发物。残余物用MeOH(10mL)稀释后，在乙醚中用1M HCl中和至pH为7。过滤混合物，残余物用MeOH冲洗。滤出液真空浓缩，用水和EtOAc稀释所得残余物。用EtOAc进一步萃取水层两次。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物。粗产物溶于DMSO中，经Gilson(RP C18)获得实施例24(0.064g，产率56％)。
实施例24的电喷雾MS[M+1]+值：448.1。
实施例25的制备
实施例25
向实施例24(0.056g，0.123mmol，1.0equiv)在DMF(1mL)中的溶液加入2.0M甲胺的MeOH(0.135mL，0.27mmol，2.2equiv)，接着加入HATU(0.052g，1.35mmol，11equiv)。于23℃搅拌混合物过夜。用DMF(1mL)稀释反应混合物后经Gilson(RP C18)分离获得实施例25(0.001g，产率2％)。
实施例25的电喷雾MS[M+1]+值：461.1。
实施例26a和26b的制备
实施例26a 实施例26b
于-78℃，向实施例2(0.39g，0.93mmol，1.0equiv)的无水乙醚溶液加入溴化甲基镁(0.34mL，1.005mmol，1.07equiv)。于-78℃10分钟后，使反应混合物升温至室温。16小时后，用TLC观察到无反应进行。冷却该溶液到-78℃，加入溴化甲基镁(1.0equiv)。溶液升温至室温并搅拌5小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度95∶5己烷/EtOAc至9∶1己烷/EtOAc洗脱获得两种异构体的混合物(0.2g，产率50％)。异构体混合物用半制备型Chiralcel OD柱(IPA/己烷＝10/90)经HPLC分离获得实施例26a和26b。
实施例26a的电喷雾MS[M-17]+值：451.1。
实施例26b的电喷雾MS[M+1]+值：433.1。
实施例27的制备
实施例27
步骤1：
实施例11a 化合物17 化合物18
N2下，向实施例11a(7.5g，15.4mmol，1.0equiv)的无水THF(200mL)溶液加入二碳酸二叔丁基酯(6.7g，30.8mmol，2.0equiv)和催化性DMAP(50mg，0.41mmol，0.03equiv)。3小时后，向该反应混合物加入1M LiOH溶液(150mL)，搅拌所得悬浮液24小时。反应混合物用水(200mL)和EtOAc(700mL)稀释。有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得化合物17(10.5g，＞100％产率)黄色泡沫物。[注意：粗产物结转基于第一步的定量产量]。向化合物18(7.1g，15.4mmol，1.0equiv)的THF(80mL)溶液和饱和NaHCO3水溶液加入二碳酸二叔丁基酯(8.4g，38.5mmol，2.5equiv)。24小时后，溶液冷却到0℃，用10％柠檬酸溶液酸化至ph值3-4。溶液用EtOAc(700mL)萃取。有机层用水和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得泡沫物(11.4g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用7％MeOH/CH2Cl2洗脱获得化合物18(7.6g，88％产率)白色固体泡沫。
化合物18的电喷雾MS[M+1]+值：562.1。
步骤2：
化合物18 化合物19
于0℃、N2下，向化合物18(5.0g，8.9mmol，1.0equiv)的无水CH2Cl2(100mL)溶液加入二异丙基乙胺(4.6mL，26.7mmol，3.0equiv)和PyBOP(5.1g，9.8mmol，1.1equiv)。30分钟后除去冰浴，于室温下搅拌溶液1小时。反应混合物中加入2M甲胺的THF(44mL，89mmol，10equiv)溶液，搅拌所得悬浮液24小时。用水猝灭反应后用EtOAc(400mL)稀释。有机层用盐水冲洗两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色泡沫物(8.5g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度30％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷洗脱获得化合物19(4.2g，产率82％)白色固体泡沫。
化合物19的电喷雾MS[M+1]+值：575.1。
步骤3：
化合物19 实施例27
N2下，向化合物19(3.0g，5.2mmol，1.0equiv)的无水CH2Cl2(35mL)溶液加入过量TFA(4.0mL，52mmol，10equiv)。24小时后，反应混合物冷却到0℃，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应。双相性混合物用EtOAc稀释，用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得实施例27(2.4g，产率98％)无色树胶。
实施例27的电喷雾MS[M+1]+值：475.1。
实施例28的制备
实施例28
由化合物18制备标题化合物，用制备实施例27的类似方法，用氨气代替甲胺。
实施例28的电喷雾MS[M+1]+值：461.1。
实施例29的制备
实施例29
步骤1：
化合物18 化合物20
N2下，向化合物18(0.15g，0.27mmol，1.0equiv)的无水CH2Cl2(2mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.14mL，0.81mmol，3.0equiv)和三光气(0.040g，0.14mmol，0.5equiv)。3小时后，向反应混合物加入2M二甲胺的THF(0.7mL，1.4mmol，5equiv)溶液，搅拌所得悬浮液60小时。反应用水猝灭后用EtOAc(25mL)稀释。有机层用盐水冲洗两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色泡沫物(0.094g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用30％EtOAc/己烷洗脱获得化合物20(0.036g，产率23％)白色固体。
化合物20的电喷雾MS[M+1]+值：589.1
步骤2：
化合物20 实施例29
用由化合物19制备实施例27的类似方法由化合物20制备实施例29。
实施例29的电喷雾MS[M+1]+值：489.1。
实施例30的制备
实施例30
用由化合物18制备实施例29的类似方法制备标题化合物，用吡咯烷代替二甲胺。
实施例30的电喷雾MS[M+1]+值：515.1。
实施例31的制备
实施例31
用由化合物18制备实施例29的类似方法制备标题化合物，用哌啶代替二甲胺。
实施例31的电喷雾MS[M+1]+值：529.1。
实施例32的制备
实施例32
用由化合物18制备实施例29的类似方法制备标题化合物，用吗啉代替二甲胺。
实施例32的电喷雾MS[M+1]+值：531.1。
实施例33的制备
实施例33
用由实施例11a制备实施例27的类似方法由实施例11b制备标题化合物。
实施例33的电喷雾MS[M+1]+值：475.3。
实施例34的制备
实施例34
用由实施例11a制备实施例27的类似方法由实施例11b制备标题化合物。
实施例34的电喷雾MS[M+1]+值：461.3。
实施例35的制备
实施例35
步骤1：
化合物21
由实施例11b制备标题化合物21，用由实施例11a制备化合物17的类似方法。
化合物21的电喷雾MS[M+1]+值：462.1。
步骤2：
化合物21 实施例35
N2下，向硼氢化锂(0.033g，1.5mmol，2.0equiv)的无水THF(1.0mL)溶液加入TMSCI(0.39mL，3.0mmol，4.0equiv)。10分钟后，于8分钟内用导管将化合物21(0.0035g，0.76mmol，1.0equiv)的无水THF(2mL)溶液加入反应烧瓶。4小时后，溶液冷却到0℃，用MeOH(1mL)和1M KOH溶液(1mL)小心猝灭反应。反应混合物用EtOAc(40mL)稀释后用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得实施例35(0.31g，产率91％)无色树胶。
实施例35的FAB MS[M+1]+值：448.3。
实施例36的制备
实施例36
N2下，向实施例35(0.12g，0.27mmol，1.0equiv)的无水CH2Cl2溶液(2mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol，5.0equiv)和三光气(0.042g，0.14mmol，0.5equiv)。4小时后，真空浓缩反应混合物获得黄色泡沫物(0.2g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度10％-50％EtOAc/己烷洗脱获得实施例36(0.10g，产率78％)白色固体。
实施例36的电喷雾MS[M+1]+值：474.1
实施例37的制备
实施例37
N2下，向实施例35(0.14g，0.31mmol，1.0equiv)的CH3CN(3mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.78mmol，2.5equiv)和溴乙酸苯酯(0.073g，0.34mmol，1.1equiv)的CH3CN(1mL)溶液。24小时后，真空浓缩反应混合物获得无色油(0.2g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度20％-80％EtOAc/己烷洗脱获得实施例37(0.10g，产率68％)。
实施例37的FAB MS[M+1]+值：488.2。
实施例38的制备
实施例38
步骤1：
化合物18 化合物22
于N2、0℃下，向化合物18(0.20g，0.36mmol，1.0equiv)的MeOH(1.2mL)和甲苯(3.0mL)溶液加入2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(0.9mL，1.8mmol，5.0equiv)溶液。30分钟后，真空浓缩反应混合物获得黄色油(0.2g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用溶剂梯度10％-25％EtOAc/己烷洗脱获得化合物22(0.10g，产率47％)。
化合物22的电喷雾MS[M+1]+值：576.1。
步骤2：
化合物22 实施例38
于N2、0℃下，向化合物22(0.10g，0.17mmol，1.0equiv)的THF(2mL)溶液加入3.0 M的MeMgBr溶于Et2O(0.14mL，0.41mmol，2.4equiv)的溶液。反应混合物缓慢升温至室温。24小时后，反应混合物冷却到0℃，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物。用EtOAc稀释该溶液，用水和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物(0.093g)黄色油。粗产物经Gilson(RP C18)提纯，获得实施例38(0.035g，产率41％)。
实施例38的电喷雾MS[M+1]+值：502.1。
实施例39的制备
实施例39
步骤1：
化合物24
由化合物21制备化合物24，用由化合物17制备化合物18的类似方法。
化合物24的电喷雾MS[M+1]+值：562.1。
步骤2：
化合物24 实施例39
由化合物24制备实施例39，用由化合物18制备实施例38的类似方法。
实施例39的电喷雾MS[M+1]+值：502.1。
实施例40的制备
实施例40
步骤1：
化合物6 化合物25
N2下，向化合物6(0.14g，0.27mmol，1.0equiv)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol，2.5equiv)，接着加入1-吡咯烷碳酰氯(0.60mL，0.54mmol，2.0equiv)。60小时后经TLC显示反应没有完成，然后加热反应到60℃ 36小时。反应混合物冷却到室温后用水猝灭。溶液用EtOAc稀释，用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油(0.17g)。所得粗产物利用biotage经快速色谱法、用30％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得化合物25(0.10g，产率59％)无色树胶。
化合物25的电喷雾MS[M+1]+值：619.1。
步骤2：
化合物25 实施例40
N2下，向化合物25(0.096g，0.16mmol，1.0equiv)的MeOH(4mL)溶液加入20％的碳载Pd(OH)2(0.2g)和AcOH(4mL)。于N2下搅拌反应混合物5小时。悬浮液经赛力特硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，真空浓缩获得无色油(0.071g)。粗产物利用biotage经快速色谱法提纯，用40％EtOAc/己烷洗脱获得实施例40(0.040g，产率47％)白色固体。
实施例40的电喷雾MS[M+1]+值：529.1。
实施例41的制备
实施例41
由化合物6制备标题化合物，用由化合物6制备实施例40的类似方法，用异氰酸三甲基甲硅烷基酯代替1-吡咯烷碳酰氯。
实施例41的电喷雾MS[M+1]+值：475.1。
实施例42的制备
实施例42
步骤1：
化合物6 化合物26
于0℃，向化合物6(0.083g，0.16mmol，1.0equiv)和碳酸钾(0.029g，0.21mmol，1.3equiv)溶于DMF(1.0mL)的溶液加入氯三唑烷酮(0.026g，0.19mmol，1.2equiv)。反应混合物升温至室温并搅拌20小时。悬浮液经玻璃绒塞过滤后真空浓缩获得无色油。粗产物经Gilson(RP C18)提纯，获得化合物26(0.033g，产率33％)。
化合物26的电喷雾MS[M+1]+值：619.1。
步骤2：
化合物26 实施例42
由化合物26制备实施例42，用由化合物6制备实施例18的类似方法。
实施例42的电喷雾MS[M+1]+值：529.1。
实施例43的制备
实施例43
N2下，向实施例34(0.058g，0.13mmol，1.0equiv)的甲苯(1.6mL)溶液加入原甲酸三乙基酯(0.027mL，0.16mmol，1.2equiv)，接着加入AcOH(0.010mL)。溶液回流4.5小时。反应混合物冷却到室温并用水猝灭。溶液用EtOAc稀释后用盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得无色油(0.058g)。粗产物利用biotage经快速色谱法、用2％MeOH/CH2Cl2洗脱提纯，获得实施例43(0.038g，产率62％)无色树胶。
实施例43的电喷雾MS[M+1]+值：471.1。
实施例44的制备
实施例44
由实施例33制备标题化合物，用由实施例34制备实施例43的类似方法。
实施例44的电喷雾MS[M+1]+值：485.1。
实施例45的制备
实施例45
由实施例27制备标题化合物，用由实施例34制备实施例43的类似方法。
实施例45的电喷雾MS[M+1]+值：485.1。
实施例46的制备
实施例46
N2下，向实施例28(1.8g，3.9mmol，1.0equiv)的甲苯(96mL)溶液加入原甲酸三乙基酯(0.77mL，4.68mmol，1.2equiv)，接着加入AcOH(0.3mL)。溶液回流3小时。反应混合物冷却到室温并用水猝灭。溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得无色油(1.89g)。粗产物利用biotage经快速色谱法、用溶剂梯度2％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱提纯，获得实施例46(1.26g，产率68％)白色泡沫。
实施例46的电喷雾MS[M+1]+值：471.1。
实施例47的制备
实施例47
N2下，向实施例45(0.080g，0.17mmol，1.0equiv)的MeOH(1.0mL)溶液加入硼氢化钠(0.013g，0.34mmol，2.0equiv)。7小时后，溶液用AcOH中和后真空浓缩。残余物用EtOAc溶解，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得无色油(0.076g)。粗产物利用biotage经快速色谱法、用溶剂梯度60％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷至5％MeOH/EtOAc洗脱提纯，获得实施例47(0.047g，产率59％)。
实施例47的电喷雾MS[M+1]+值：487.1。
实施例48的制备
实施例48
由实施例44制备标题化合物，用由实施例45制备实施例47的类似方法。
实施例48的电喷雾MS[M+1]+值：487.1。
实施例49的制备
实施例49
于N2、0℃下，向实施例46(1.21g，2.57mmol，1.0equiv)的MeOH(15mL)溶液加入硼氢化钠(0.19g，5.14mmol，2.0equiv)。于0℃2.5小时后，用AcOH(2mL)中和溶液并真空浓缩。残余物用EtOAc溶解，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水冲洗一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得白色固体。粗产物利用biotage经快速色谱法、用溶剂梯度80％EtOAc/己烷至EtOAc至5％MeOH/EtOAc洗脱提纯，获得实施例49(1.15g，产率95％)白色固体。
实施例49的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
实施例50的制备
实施例50
由实施例43制备标题化合物，用由实施例45制备实施例47的类似方法。
实施例50的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
实施例51的制备
实施例51
N2下，向实施例27(0.054g，0.114mmol，1.0equiv)的无水 CH2Cl2(2.5mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol，2.2equiv)和三光气(0.010g，0.034mmol，0.3equiv)。2小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用盐水冲洗两次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物利用biotage经快速色谱法、用75％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得实施例51(0.028g，产率49％)白色固体。
实施例51的电喷雾MS[M+1]+值：501.1。
实施例52的制备
实施例52
由实施例33制备标题化合物，用由实施例27制备实施例51的类似方法。
实施例52的电喷雾MS[M+1]+值：501.1。
实施例53的制备
实施例53
步骤1：
化合物7a 化合物27
于0℃，向化合物7a(极性较低的非对映异构体)(1.4g，2.7mmol，1.0equiv)的无水乙醚(15ml)溶液加入含1.0M氢化锂铝的乙醚(2.7ml，2.7mmol，1.0equiv)。于0℃3小时后，反应用酒石酸钠-钾溶液猝灭。溶液用EtOAc稀释后用饱和NaHCO3水溶液冲洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得粗产物化合物27(1.3g，产率90％)。
步骤2：
化合物27 实施例53
由化合物27制备实施例53，用由化合物6制备实施例18的类似方法。
实施例53的电喷雾MS[M+1]+值：447.1。
实施例54的制备
实施例54
由化合物7b(极性较高的非对映异构体)制备标题化合物，用由化合物7a制备实施例53的类似方法。
实施例54的电喷雾MS[M+1]+值：447.1。
实施例55的制备
实施例55
步骤1：
化合物28
由化合物7b制备化合物28，用由化合物7a制备化合物27的类似方法。
步骤2：
化合物28 化合物29
于0℃、N2下，向化合物28(0.105g，0.20mmol，1.0equiv)的CH2Cl2(2mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.052mL，0.30mmol，1.5equiv)，接着加入1-吡咯烷碳酰氯(0.024mL，0.22mmol，1.1equiv)。溶液升温至室温过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物后用EtOAc(3×)冲洗。合并有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩获得化合物29白色泡沫。粗产物不用提纯直接用于下面的步骤。
步骤3：
化合物29 实施例55
由化合物29制备实施例55，用由化合物6制备实施例18的类似方法。
实施例55电喷雾MS[M+1]+值：544.1。
实施例56的制备
实施例56
由化合物28制备标题化合物，用由化合物28制备实施例55的类似方法，用异丁酰氯代替1-吡咯烷碳酰氯。
实施例56的电喷雾MS[M+1]+值：517.1。
实施例57的制备
实施例57
由化合物27制备标题化合物，用由化合物28制备实施例55的类似方法。
实施例57的电喷雾MS[M+1]+值：544.1。
实施例58的制备
实施例58
由化合物27制备标题化合物，用由化合物28制备实施例55的类似方法，用异丁酰氯代替1-吡咯烷碳酰氯。
实施例58的电喷雾MS[M+1]+值：517.1。
实施例59的制备
实施例59
步骤1：
化合物27 化合物30 化合物31
于-78℃、N2下，向化合物27(0.133g，0.25mmol，1.0equiv)的MeOH(2mL)溶液加入4-氯丁酰氯(0.031mL，0.27mmol，1.1equiv)。溶液升温至室温并搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(3×)冲洗。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩获得化合物30无色油。向无色油的无水THF(2mL)溶液加入氢化钠(0.011g，0.27mmol，1.1equiv)(60％矿物油分散液)。回流4小时后，使溶液冷却到室温。用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(3×)冲洗。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩后获得化合物31
步骤2：
化合物30 实施例59
由化合物30制备实施例59，用由化合物6制备实施例18的类似方法。
实施例59的电喷雾MS[M+1]+值：515.1。
实施例60的制备
实施例60
由化合物27制备标题化合物，用由化合物27制备实施例59的类似方法，用2-氯乙酰氯代替4-氯丁酰氯。
实施例60的电喷雾MS[M+1]+值：487.1。
实施例61的制备
实施例61
由化合物28制备标题化合物，用由化合物27制备实施例59的类似方法，用2-氯乙酰氯代替4-氯丁酰氯。
实施例61的电喷雾MS[M+1]+值：487.1。
实施例62的制备
实施例62
N2下，向实施例26a和26b的1∶1的非对映体混合物(0.060g，0.14mmol，1.0equiv)溶于CH2Cl2(1.0mL)的溶液加入异氰酸三氯乙酰基酯(0.020mL，0.17mmol，1.2equiv)。16小时后，真空浓缩溶液。向残余物溶于MeOH(3mL)和水(3mL)的溶液加入碳酸钾(0.058g，0.42mmol，3equiv)。6小时后，反应混合物用水和CH2Cl2稀释。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱法、用30％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得实施例62的1∶1非对映异构体混合物(0.054g，产率81％)。
实施例62的电喷雾MS[M+1]+值：476.1。
实施例63a和63b的制备
实施例63a 实施例63b
次要非对映异构体 主要非对映异构体
步骤1：
实施例2 化合物32
于0℃，向氢化钠(0.12g，3.0mmol，1.5equiv)(60％矿物油分散液)的无水THF(8mL)悬浮液滴加入二乙基膦酰乙酸甲基酯(0.62mL，3.4mmol，1.7equiv)。10钟后除去冰浴，于5分钟内用套管加入实施例2(0.82g，2.0mmol，1.0equiv)的THF(8mL)。4小时后，溶液冷却到0℃，用饱和NH4Cl溶液猝灭溶液，用EtOAc稀释溶液。有机层用盐水冲洗一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油。粗产物利用biotage经快速色谱法、用5％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得化合物32(0.53g，55％产率)。
化合物32的电喷雾MS[M+1]+值：473.1。
步骤2：
化合物32 化合物33
向化合物32(0.063g，0.13mmol，1.0equiv)的无水THF(5mL)溶液加入硝基甲烷(0.015mL，0.27mmol，2.0equiv)后接着加入1M氟化四丁铵的THF(0.20mL，0.20mmol，1.5equiv)溶液。回流20小时后，溶液冷却到室温后用10％柠檬酸溶液稀释。水层用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱法、用20％Et2O/己烷洗脱提纯，获得化合物33无色油。
步骤3：
化合物33 实施例63a 实施例63b
向化合物33的MeOH(5mL)溶液加入Raney Ni。于每平方英寸50镑H2下5小时后，悬浮液经赛力特硅藻土过滤并用MeOH冲洗。粗产物经快速色谱法、用80％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得实施例63a和63b的1∶4非对映异构体混合物无色油。该混合物于Chiralcel OD柱经HPLC、用9/1己烷/IPA分离。获得实施例63a(第一洗提异构体)白色泡沫和实施例63b(第二洗提异构体)白色泡沫。
实施例63a的电喷雾MS[M+1]+值：472.1。
实施例63b的电喷雾MS[M+1]+值：472.1。
实施例64的制备
实施例64
步骤1：
化合物18 化合物34
N2下，向化合物18和化合物24的1∶1非对映异构体混合物(3.48g，6.2mmol，1.0equiv)的无水CH2Cl2(50mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.32mL，18.5mmol，3.0equiv)和三光气(0.92g，3.1mmol，0.5equiv)的无水CH2Cl2(10mL)溶液。16小时后，反应混合物经硅胶塞过滤并用CH2Cl2冲洗。真空浓缩溶液获得粗产物黄色油(3.5g，产率100％)。
步骤2：
化合物34 化合物35
向化合物34(3.5g，6.2mmol，1.0equiv)的无水THF(50mL)溶液以小份逐步加入硼氢化锂(0.268g，12.3mmol，2.0equiv)。16小时后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应混合物后用EtOAc稀释。分层后用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速色谱法、用25％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得化合物35(1.5g，产率44％)无色油。
化合物35的电喷雾MS[M+1]+值：548.1。
步骤3：
化合物35 化合物36
于-78℃、N2下，向DMSO(1.6mL，22mmol，8.0equiv)的CH2Cl2(50mL)溶液滴加入草酰氯(0.96mL，11mmol，4.0equiv)。15分钟后，向该溶液加入化合物35(1.5g，2.7mmol，1.0equiv)的CH2Cl2(10mL)溶液。于-78℃6小时后，加入三乙胺(5.3mL，38mmol，14.0equiv)，反应混合物升温至室温。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用CH2Cl2稀释。分层后用CH2Cl2(2×)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，硅胶塞过滤并真空浓缩获得化合物36(1.47g，产率100％)黄色油。
步骤4：
化合物36 化合物37
于0℃，向氢化钠(0.342g，8.1mmol，3.0equiv)(60％矿物油分散液)的无水THF(50mL)悬浮液滴加入二甲基膦酰乙酸甲基酯(1.7g，8.1mmol，3.0equiv)。15分钟后，滴加入化合物36(1.47g，2.7mmol，1.0equiv)的THF(10mL)溶液，加入结束后除去冰浴，溶液升温至室温。1小时后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用EtOAc稀释。分层后用EtOAc(2×)萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，经硅胶垫过滤后真空浓缩。粗产物利用biotage经快速色谱法、用20％EtOAc/己烷洗脱提纯，获得化合物37无色油(1.0g，产率62％)。
化合物37的电喷雾MS[M+1]+值：602.1。
步骤5：
化合物37 化合物38
N2下，向化合物37(1.0g，1.7mmol，1.0equiv)的EtOH(20mL)溶液加入10％的碳载Pd(0.177g，0.17mmol，0.1equiv)。反应混合物放置于H2气氛下。2天后，反应混合物经赛力特硅藻土过滤后真空浓缩获得粗产物化合物38(1.0g，产率100％)。
步骤6：
化合物38 实施例64
由化合物38制备实施例64，用由化合物19制备实施例27的类似方法。
实施例64的电喷雾MS[M+1]+值：472.1。
对本领域的普通技术人员来说，在结合上述具体实施方案说明了本发明的情况下，其许多选择方案、改进方案和变化方案是显而易见的。所有这样的选择方案、改进方案和变化方案都属于本发明宗旨和范围。