1,7′－二甲基－2′－丙基－2,5′－双－1H－苯并咪唑的制备和纯化方法.pdf

本发明涉及一种用于工业化的制备和纯化1，7′－二甲基－2′－丙基－2，5′－双－1H－苯并咪唑的方法。

权利要求书
1.  纯化由2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其盐和N-甲基-o-亚苯基-二胺或其盐反应而制备的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑的方法，其特征在于，用炭处理粗产物。

2.  根据权利要求1的方法，其特征在于，2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亚苯基-二胺或其盐在有甲磺酸和五氧化二磷存在下进行反应。

3.  根据权利要求1或2的方法，其特征在于，反应是在125-145℃温度下进行。

4.  根据权利要求1至3中之一的方法，其特征在于，反应、水解和调节pH值结束后，将反应混合物添加到炭中或将炭添加到反应混合物中。

5.  根据权利要求4的方法，其特征在于，炭处理是在70-80℃温度下进行。

6.  根据权利要求4或5的方法，其特征在于，炭处理是在pH为0.7-1.2下进行。

7.  根据权利要求4至6中之一的方法，其特征在于，使用的炭量是使用的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸的5-20重量％。

8.  根据权利要求4至7中之一的方法，其特征在于，反应混合物过滤和离心后的纯化步骤重复一至三次。

9.  根据权利要求4至8中之一的方法，其特征在于，通过用炭处理纯化后依次进行下列步骤：
a)加入一种有机溶剂，
b)加入一种碱以调节pH值为5-6之间，
c)分离水相
d)通过结晶和随后的过滤或离心从有机相中分离1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′双-1H-苯并咪唑。

10.  根据权利要求9的方法，其特征在于，步骤a)中使用异丙醇作为有机溶剂。

11.  根据权利要求9-10中之一的方法，其特征在于，步骤b)中碱的加入是在70-80℃温度下进行。

12.  根据权利要求9至11中之一的方法，其特征在于，步骤d)中通过加入水进行结晶。

13.  根据权利要求1-12中之一的方法得到的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑的用途，它用于制备泰米沙坦(Telmisartan)。

说明书1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑 的制备和纯化方法
本发明涉及可工业化使用的制备和纯化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑的方法。
发明背景
J.Med.CHem.(1993)，36(25)，4040-51和国际专利申请WO0063158公开了由2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亚苯基-二胺二盐酸化物进行反应而制备1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑的方法。
1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑作为工业合成药物，特别是药物泰米沙坦(Telmisartan)(未来药物1997，22(10)，1112-1116)的中间体是很有价值的。为此需要高的纯度。上述文献公开的采用乙酸乙酯和二乙醚的纯化方法不适于大的工业化方法，例如二乙醚，基于其毒性、形成过氧化物的倾向以及其蒸汽，以及由于电子放电所导致的爆炸危险，存在安全问题并要求的操作耗费很大。
因此本发明的目的是提供一种可工业化使用的方法，以纯化由上述合成方法制备的以及在本专利说明书所提的其变体所得到的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑。
发明详述
令人惊讶地发现，如果使用炭进行主要的纯化步骤，则能够以适用于工业化的方法得到高纯度的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑。
因此本发明涉及一种可工业化使用的方法，以用于纯化由2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其盐和N-甲基-o-亚苯基-二胺或其盐进行反应所制备的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑，该方法中用炭处理粗产物。
本发明优选的方法中，在甲磺酸和五氧化二磷存在下，2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亚苯基-二胺或其盐，尤其是以其盐的形式，优选以磷酸盐、氯盐或溴盐的形式，尤其优选以磷酸盐或氯盐形式，特别优选以磷酸盐形式进行反应。
另一优选的方法中，反应在125-145℃温度下进行。
特别优选的方法中，在反应、水解和调节pH值结束后，通过将反应混合物添加到炭中以实施纯化步骤。
另一特别优选的方法是，其中，纯化步骤是使用炭在70-80℃温度下进行。
特别有价值的方法中，纯化步骤是在pH0.7-1.2下进行。
另一特别有价值的方法中，纯化步骤中使用的炭量占使用的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸的5-20重量％。
尤其优选的方法中，反应混合物过滤和离心后的纯化步骤重复一至三遍。
另一尤其优选的方法中，通过用炭处理的纯化后依次进行以下步骤：
a)加入一种有机溶剂，
b)加入一种碱以调节pH值为5到6，
c)分离水相，
d)通过结晶和随后的过滤或离心从有机相中分离1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑。
在另一个优选方法中，步骤a)中使用异丙醇作为有机溶剂。
也特别优选的方法中，步骤b)中碱是在70-80℃温度下加入。
也尤其优选的方法中，步骤d)中通过加入水以进行结晶。
1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑尤其被用于制备泰米沙坦(Telmisartan)。根据未来药物1997，22(10)，1112-1116中描述的方法按以下合成图I制备泰米沙坦(Telmisartan)：
合成图I：

以下的方案A、B、C、D和E是本发明方法特别优选的实施方案。
方案A：
在100-160℃，优选115-150℃，尤其是125-145℃，特别优选约135℃温度，在搅拌情况下，向有机酸溶液，尤其是甲磺酸、五氧化二磷、亚硫酰二氯、磺酰氯、乙酸酐或聚磷酸，优选甲磺酸、五氧化二磷或亚硫酰二氯和/或其与惰性有机溶剂的混合物或稀释物中，(惰性有机溶剂优选是N-甲基吡咯烷酮、邻-、间-或对-二甲苯，特别优选N-甲基吡咯烷酮)，依次计量加入2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和N-甲基-o-亚苯基-二胺(NMPD)或其盐。PMBC和NMPD的摩尔比为1.0∶0.5-1.0∶2.0，优选1.0∶0.7-1.0-1.5，尤其优选1.0∶1.0。
根据PMBC的使用量确定有机酸和有机溶剂的量。每摩尔PMBC使用最多10摩尔，优选是2-8摩尔，特别优选约7摩尔的有机酸，以及最多2摩尔，优选0.5-1.5摩尔，特别优选约1摩尔的五氧化二磷。
加入完毕后，在100-160℃，优选125-145℃，尤其是135℃温度下，搅拌混合物最多10小时，优选1-4小时，特别优选3小时。随后，为了水解过量的酸组分(酸酐、盐酸)，在最高100℃，优选最高90℃温度下计量加入水，水与所用有机酸如五氧化二磷的量之比为1.0∶2.0-1.0∶0.1，优选1.0∶1.4-1.0∶0.2。
完全水解后，通过加入碱，优选氢氧化钠、碳酸钠或胺，特别优选氢氧化钠、碳酸钠、氨、吡啶或三乙胺，特别优选氢氧化钠溶液或氨，尤其优选氢氧化钠，调节pH值为0.2-1.8，优选0.5-1.5，特别优选0.7-1.2，尤其优选0.9。加入时反应混合物的温度应不超过100℃，优选低于90℃，特别优选介于70-80℃。
在保持恒定温度范围下，为了纯化，反应混合物与炭混合，优选活性炭，优选“干燥的活性炭”、“湿活性炭”或“活性炭粒”，尤其优选SX2、超SX或L2S的“干燥的活性炭”。本发明方法优选使用的活性炭例如从Norit、Atofina或Begerow公司得到的。每次纯化步骤使用的炭量是PMBC使用量的5-20重量％，优选6-15重量％，特别优选8-12重量％，尤其优选约10重量％。与炭混合的反应混合物在最高90℃，优选50-80℃，特别优选70-75℃温度下，搅拌至少5分钟，优选5-60分钟，优选8-50分钟，特别优选10-30分钟，随后过滤或离心，优选过滤。用过滤的或离心的反应混合物重复纯化步骤1-10次，优选1-5次，特别优选1-3次，尤其是2次。
随后，搅拌下向反应混合物中加入有机溶剂，优选正丁醇、叔丁醇、2-甲基-丙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，优选正丁醇或异丙醇，特别优选异丙醇。由方法中先前使用的PMBC量确定溶剂量，应为1∶1-20∶1，优选1∶1-10∶1，特别优选1∶1-5∶1，尤其是3∶1。
溶剂加入完毕后，在最高100℃，优选50-90℃，特别优选70-80℃，尤其优选约75℃温度下，计量加入碱，尤其是氢氧化钠、碳酸钠或诸如氨、吡啶或三乙胺的胺，特别优选氢氧化钠或氨，尤其优选氢氧化钠，以调节pH值为4-8，尤其是5-7，尤其优选约5-6。在保持恒定温度范围情况下，搅拌沉淀物至少5分钟，优选10-30分钟。相分离结束后，分离并弃去水相。
为了使产物结晶，在室温或升高的温度下，优选在回流下，向有机相中计量加入丙酮、乙酸酯或水，优选丙酮或水，特别优选水。所用水量相当于所用有机溶剂量的50-200体积％，优选70-150体积％，主要是体积百分比，特别优选80-130体积％，尤其优选120体积％。
水加入完毕后，将沉淀物冷却到最高40℃，尤其是5-30℃，特别优选10-20℃，尤其优选15℃的温度。
可以过滤或离心沉淀物以分离产物。这样得到的产物可以用洗液处理，该洗液含有水和一种或多种有机溶剂，有机溶剂选自丙酮、正丁醇、叔丁醇、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、2-甲基-丙醇、正丙醇、四氢呋喃、甲苯或二甲苯，优选丙酮、异丙醇或乙酸乙酯，特别优选异丙醇。通常洗液的有机溶剂/水的体积比为1∶0-1∶10，尤其是1∶1-1∶8，特别优选1∶1.5-1∶6，尤其优选1∶2。随后用水再洗产物，并在最高110℃，优选最高100℃，特别优选75-90℃温度下，优选在真空下干燥。
方案B：
改变方案A，没有将炭加入反应溶液中或将反应溶液加入炭中，而是在pH值约为0.2-1.8，优选0.5-1.5，特别优选0.7-1.2，尤其优选0.9时，将强酸性反应溶液通过填充炭的容器或柱(Kartuschen)而过滤。用有机溶剂萃取而纯化滤液，并如方案A描述进一步处理。
方案C：
改变方案A，代替用炭处理酸至强酸性反应溶液，可使用炭处理有机的产物溶液，例如将炭加入有机溶液，将溶液加入炭中或通过炭过滤，并如方案A描述进一步处理。
方案D：
改变方案A、B或C，用大量有机溶剂萃取，也可以在较低温度下进行，并且这可在沉淀前再降低。
方案E：
得到纯产物1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑的另一可能方法是包括：在反应和并通过加入足够的碱，尤其是氢氧化钠、碳酸钠或诸如氨、吡啶或三乙胺的胺，特别优选氢氧化钠或氨，尤其优选氢氧化钠或氨，或者将反应溶液加入碱液中进行水解后，直接沉淀反应产物。在随后的过滤后，粗产物可以被干燥并溶解在有机酸或有机溶剂或其混合物中，有机溶剂选自甲磺酸、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲醇或甲苯，优选甲磺酸或异丙醇，并如方案A描述的进行炭纯化步骤和接下来地其他处理。如使用甲磺酸，则可以通过加入醇的如甲醇化的氢氧化钠溶液或将产物溶液导入醇的如甲醇化的氢氧化钠溶液中而进行沉淀。该方案中可以添加抗坏血酸或BHT(2，6-双-叔丁基-4-甲氧基苯酚)，优选抗坏血酸。
以下实施例用于说明1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑的制备和纯化。它仅表示可能的方法，而非限制本发明内容。
实施例1(方案A)
制备和纯化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑
70kg五氧化二磷(在115-145℃下)溶解在300kg的甲磺酸中。在125-145℃时向该溶液中加入100kg的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和90kg的N-甲基-o-亚苯基-二胺(NMPD)。在该温度下搅拌反应混合物4小时，然后冷却到约80℃。用约350升水骤冷该混合物。加入约180kg的50％氢氧化钠溶液调节pH值至约1。强酸性反应溶液与约10kg活性炭混合并在70-80℃搅拌至少5分钟。之后滤掉炭，并用水洗涤。溶液的炭处理重复3次。搅拌下向滤液中加入约400升的异丙醇，并且通过加入约190kg的50％氢氧化钠溶液调节pH值至约5-6。在随后的相分离时，分离并弃去下层的水相。为了沉淀产物，在回流情况下向有机相中计量加入约420升的水。沉淀物冷却到约20℃。析出的产物离心，并用约280升的水和异丙醇的2∶1混合物洗涤，之后用约70升的水洗涤。分离的产物在最高90℃时在真空中干燥至少5小时。其HPLC纯度至少99.5面积％。以所用的PMBC计，产率约为85％。
实施例2(方案E)
制备和纯化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑
70kg五氧化二磷在115-145℃下溶解在300kg的甲磺酸中。在125-145℃下向该溶液中加入100kg的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和90kg的N-甲基-o-亚苯基-二胺(NMPD)。在该温度下搅拌反应混合物4小时，然后冷却到约80℃。用约540升水骤冷该混合物。为了沉淀产物，在50-60℃下用约370kg的50％氢氧化钠溶液调节pH值到5-6。析出的产物离心过滤，用780-1040升的水洗涤并在最高90℃时在真空中干燥，以所用的PMBC计，产率约为85-100％。
150kg的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑和3kg抗坏血酸(任选)悬浮在285升的水中，并与94kg甲磺酸混合。向强酸性溶液中加入约10kg活性炭，悬浮液在50-60℃搅拌至少5分钟。之后滤掉炭并用水洗涤。溶液的炭处理重复6次。为了沉淀产物，在60-80℃时，在搅拌下将滤液加入由约88kg 45％氢氧化钠溶液和150升甲醇所形成的溶液中。或者，也可以将甲醇化的氢氧化钠溶液加入滤液中。随后冷却到10-25℃，并用氢氧化钠溶液调节pH到约9-12。之后离心产物，并用约700升水洗涤。分离的产物在最高90℃时在真空中干燥。其HPLC纯度约99面积％。以所用的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑计，产率约为85％。
实施例3(方案C)纯化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑
70-80℃时，150kg的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-双-1H-苯并咪唑溶解在750升异丙醇中，并与7kg炭混合。搅拌至少5分钟后分离炭，并用约70升异丙醇和约145升水洗涤。炭处理重复3次。为了沉淀产物，在回流下向有机相中计量加入约420升水。沉淀物冷却到约20℃。析出的产物离心，并用约400升的水和异丙醇的2∶1混合物洗涤，之后用约70升水洗涤。分离的产物在最高90℃时在真空中干燥至少5小时。其HPLC纯度至少99.5面积％。以所用的1，7′-二甲基-2’-丙基-2，5’-双-1H-苯并咪唑计，产率为85-95％。