1-磺酰胺基-4-芳氧基类化合物、制备方法及其医药用途技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗炎活性以1-磺酰胺基-4-芳氧基类为基本骨架的化合物，包括这些化合物制备方法以及在抗炎领域的应用。
背景技术
目前普遍使用的抗炎治疗药物主要分为甾体类抗炎药，主要是皮质激素类和非甾体抗炎药主要是环加氧酶抑制剂。非甾体抗炎药的化学结构虽然各不相同，但大多通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。目前临床使用的这些抗炎药物均是通过抑制炎症反应而产生抗炎药效，并不能或是很少能改善形成炎症的病因。要从根本上是治疗炎症需要改善形成炎症的微环境并激活体内的抗炎系统。炎症反应和氧化应激具有重要的内在关联性。氧化应激可以导致蛋白、核酸和脂类分子损伤，从而引起炎性损伤，激活炎症因子、诱发和加剧炎症反应，这种炎症与肿瘤，心血管疾病、帕金森、阿尔兹海默症、慢性肾病等疾病的发生和发展密切相关；而抗氧应激相关的蛋白可以清除活性氧、加速异物代谢并升高体内抗氧化蛋白含量从而改善炎性微环境而治疗炎症(TrendsBiochemSci2009；34(4):176–188；AnnuRevPharmacolToxicol2007；47:89–116；JBiochemMolBiol2004；37(2):139–143；GenesCells2011；16(2):123–140)。
Nrf2是1994年首次在血红素诱导的红系K562细胞中被鉴定出来，参与调控氧化应激的关键转录因子。Nrf2属于亮氨酸拉链核转录因子家族，和果蝇CNC(Capn'Collar)家族同源，人类Nrf2和核因子红系2亚单位p45高度同源。氧化应激相关的大部分抗氧化基因都包括抗氧化反应元件(ARE)，Nrf2通过结合ARE而发挥转录起始活性。ARE的共同序列为5’-RTGAYnnnGCR-3’(其中R＝AorG，Y＝CorT)。Keap1是细胞内Nrf2的主要负调控蛋白，其主要功能是在正常情况下保持细胞内较低的Nrf2水平；在应激状态下解除对Nrf2的负调控作用，升高Nrf2的水平。通过抑制Keap1对Nrf2的负调控作用可有效升高Nrf2水平，激活体内抗氧化系统，减轻炎性损伤，改善炎症微环境，从而达到从根本上缓解和治疗炎症的作用。
目前，Nrf2激活剂已经被用于治疗炎性相关疾病。如富马酸二甲酯已经被FDA批准用于治疗多发性硬化症，CDDO-Me正在开展治疗肺动脉高压(PAH)的二期临床。另外一些具有抗炎活性的天然产物和类天然产物也已经被证实可激活Nrf2。例如姜黄素、白藜芦醇和查尔酮等。
这些Nrf2激活剂多具有能和Keap1巯基结合的多不饱和结构，被认为是共价修饰型的Nrf2激活剂。而最近已有文献报道，竞争性干扰Keap1-Nrf2相互作用亦可有效解除Keap1对Nrf2的负调控作用而激活Nrf2。此种激活Nrf2的方式具有竞争性、特异性、可逆性和高选择性的特点，避免了共价修饰激活Nrf2的潜在毒性问题，是当前研究Nrf2激活型炎性疾病治疗药物的热点。
发明内容
本发明公开一种含醚键和单磺酰胺结构的化合物，其制备方法及其医疗用途。初步的活性测试证明本发明化合物具有良好的干扰Keap1-Nrf2的结合，从而激活Nrf2，具有潜在的抗炎活性，可以用于治疗众多炎症相关疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。
本发明的化合物结构式(I)如下：
其中R1代表4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-硝基、4-羟基、4-羟甲基、4-氰基或4-氨基；单、双或三取代H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基或C1-C3酰氨基；
R2代表4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-硝基、4-羟基、4-羟甲基、4-氰基、4-氨基、4-吗啉甲氧基、4-苄基甲氧基或4-苄基乙氧基；单、双或三取代H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基或C1-C3酰氨基；
R3代表H、-CH2COOH、或-CH2CONH2；
n＝0-3。
R1优选代表4-甲氧基、4-溴、4-氯、4-氟、2,4,6-三甲基、4-叔丁基、2,4,6-三甲氧基、4-甲基、3,4-二甲氧基、4-乙酰氨基或4-三氟甲基。
R2优选代表4-甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-乙酰胺基、4-三氟甲基、4-羟基、4-吗啉甲氧基、4-吗啉乙氧基、4-氨基或4-苄胺基。
R3优选代表-CH2COOH或
n优选代表0或1。
其中药学上可接受的盐是优选通式(I)化合物的羧酸钠盐、羧酸钾盐或羧酸钙盐。
本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法，当R3为CH2COOH、H、时，优选的制备方法如下：
其中R1、R2、n的定义同前。
化合物(1)到化合物(2)的合成步骤中，采用氢气钯碳还原，所采用的溶剂优选甲醇和四氢呋喃，钯碳投料量优选10％mol；化合物(2)到化合物(3)的合成步骤中，化合物(2)与反应物(Boc)2O物质的量比优选1:1.5～1:2。
化合物(3)到化合物(4)的合成步骤中，所采用的碱优选碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠，溶剂优选二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或几种。
化合物(4)到化合物(5)的合成步骤中，溶剂体系优选HCl/CH2Cl2溶液、CF3COOH/CH2Cl2。
化合物(5)到化合物(6)的合成步骤中，所采用的碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺，优选在以下溶剂中进行反应：四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环。
化合物(6)到化合物(7)，化合物(6)与溴乙酸甲酯的重量比优选1:2～1:3，所采用的碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺，优选在以下溶剂中进行反应：二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈。反应温度在室温即可。
化合物(7)到化合物(8)，氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L,其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。
化合物(6)到化合物(9)氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L,其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。
化合物(7)到化合物(10)，氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L,其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。
当R3为时，制备方法优选如下：
其中R1、R2、n的定义同前。
化合物1至化合物6的合成方法与当通式(I)中R3为CH2COOH、H时相同。
化合物6至化合物11，所采用的碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选在以下溶剂中进行反应：二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈，原料6与溴乙腈的投料比(物质的量比)为1:1-1:4，反应温度在室温即可。
化合物11至化合物12，氯化铵投料量(物质的量比)1:4-1:8，，优选在一下溶剂中进行反应：N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，一种或几种，加热至回流反应。
化合物12至目标化合物(13)，氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L,其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。
优选下列化合物：
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明基于Nrf2-Keap1蛋白-蛋白相互作用，发现了结构新颖、具有较好的理化性质的活性小分子，该小分子在基于荧光偏振的Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制实验中，表现出的活性明显优于公认的阳性对照，一段具有9个氨基酸的Nrf2(Ac-LDEETGEFL-OH)多肽。在荧光素酶报告基因试验中，该小分子表现出优于阳性对照tBHQ(特丁基对苯二酚)的诱导活性，有望进一步开发为抗炎药物。
下面是本发明的部分代表化合物的药理试验及结果：
1.基于荧光偏振的Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制实验(FP实验)
FP实验所使用的仪器是SpectraMaxMulti-ModeMicroplateReader(MolecularDevices)，根据相应荧光基团选择仪器的激发光和发射光的波长。使用Corning3676384孔板进行实验工作。孔板的反应体系为40μL。其中包含10μL的4nMFITC-9merNrf2多肽荧光探针，10μL的12nMKeap1Kelch结构域蛋白溶液和20μL相应浓度的抑制剂。阳性对照采用20μL100nMCPUY192002+10μL探针+10μL蛋白溶液,阴性对照为10μL探针+10μL蛋白溶液+20μLHEPES缓冲液，空白对照为10μL探针+30μLHEPES缓冲液。在测试前预先在室温下混匀、孵育30分钟。本实验中探针荧光基团为荧光素，其激发光波长为485nm，发射光波长为535nm。本研究中使用水平方向和垂直方向的荧光强度(F||和F┴)计算毫偏值(mP)反应偏振光的变化情况。
抑制剂在某浓度下的抑制率计算方法为
抑制率％＝(1-(Pobs-Pmin)/(Pmax-Pmin))×100。
该方程中的Pmax、Pmin和Pobs分别代表Keap1和荧光探针孔的偏振值、荧光探针孔的偏振值以及含有抑制剂孔的偏振值。使用抑制剂的浓度-抑制率曲线计算化合物的IC50.
从上表可以看出，化合物I-14,15，16表现出优于阳性对照，一段含有9个氨基酸的Nrf2多肽。
2、ARE荧光素酶报告基因实验
体外细胞培养
将转染含有ARE荧光素酶报告基因质粒的HepG2细胞(使用自QIAGEN购买的AntioxidantResponseReporter质粒，根据所给指南进行转染得到)用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基，于37℃、5％CO2条件下培养。
(1)将处于对数生长期的HepG2-ARE-C8细胞用0.25％胰酶消化液处理，制成浓度为4×105的细胞悬液。分别向96孔酶标板中加入100μL培养过夜。
(2)将待测化合物用培养基配置成2倍于所需浓度，分别向对应的孔中加入100μL，其tBHQ为阳性对照，DMSO为阴性对照。将加好化合物的96孔酶标板至于37℃、5％CO2恒温、饱和湿度的条件下孵育12h。
(3)将荧光素酶检测试剂盒中的5X裂解液配置成1X裂解液，备用。
(4)取出96孔酶标板，将培养基从孔中吸出，用1XPBS缓冲液洗涤细胞，洗涤结束后将PBS缓冲液吸出。每孔加入25或30μL的1X细胞裂解液，冰上裂解15min。裂解完毕，静置3-5min，吸取20μL的上清裂解液加入对应的96孔白色酶标板中。
(5)将白色酶标板放入ThermoScientificLuminoskanAscent化学发光微孔读数仪中，测试前向每孔加入100μL荧光素酶检测试剂(将荧光素酶检测试剂盒中1瓶荧光素酶检测底物与1瓶荧光素酶检测缓冲液均匀混合制得)，加入检测试剂后1min之内进行读数。
由上表看，大部分化合物其在低浓度下不能明显的激活ARE，但在FP试验中，IC50最优的化合物I-14,I-15在10μM浓度下，能够在有效激活ARE，且其诱导倍数明显优于阳性药tBHQ。此外本专利小分子结构较为新颖，具有较好的透膜性LogPI-14(4.28±0.45),I-15(4.81±0.45，)有望利用其LogP通过血脑屏障，开发为针对脑部的抗炎药物。
具体实施方式
实施例1
2-(4-(N-(羧甲基)-4-甲氧基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸
(1)4-羟基萘-1-氨基甲酸叔丁酯(1-1)
将1-羟基-4-硝基萘(2.8g,14.8mmol)溶于30mlCH3OH中，加入5％钯碳(157mg,1.48mmol)，上接氢气球，于室温下反应。点板检测反应完全，抽滤除去钯碳，向滤液中加入(Boc)2O(5.1ml，22.2mmol)，三乙胺(4.1ml,29.6mmol)于是室温下N2保护反应5h.点板显示反应完全，旋去大部分甲醇,，加水，EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液10ml×3洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，用二氯甲烷打浆得灰色固体2.5g，产率65.1％。m.p.178.9-180.8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO)δ1.46(s,9H,-Boc),6.80(d,1H,J＝8.01Hz,Ar-H),7.20(d,1H,J＝7.95Hz,Ar-H)7.42-7.52(m,2H,Ar-H),7.84(d,1H,J＝7.92Hz,Ar-H),8.12(d,1H,J＝7.83Hz,Ar-H),8.83(s,1H,-NH-),10.07(s,1H,-OH)；EI-MSm/z:260[M+H]+
(2)2-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(1-2)
将1-1(2.5g，9.6mmol)溶于10mlDMF中，加入碳酸钾(2.7g,19.3mmol)，最后加入溴苯乙酸甲酯(1.8ml，11.6mmol)于室温下搅拌。点板反应完全,向溶液中加入水，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，直接制沙，用PE:EA＝10:1过柱,分离得灰色产品1.34g产率为34.1％。m.p.198.8-200.5℃.1H-NMR(300MHz,DMSO)δ1.46(s,9H,-Boc),3.66(s,3H,-OCH3),6.24(s,1H,-OCH-),6.90(d,1H,J＝8.34Hz,Ar-H),7.31(d,1H,J＝8.16Hz,Ar-H),7.40-7.46(m,3H,Ar-H),7.56–7.58(m,2H,Ar-H),7.66-7.68(m,2H,Ar-H),7.91–7.94(m,1H,Ar-H),8.29–8.32(m,1H,Ar-H)9.00(s,1H,-NH)；EI-MSm/z:430[M+Na]+
(3)2-((4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(1-3)
将1-2(500.0mg，1.2mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.3mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约0.5h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体5,不经处理，直接溶于.THF中，加入对甲氧基苯磺酰氯(322.0mg,1.5mmol)，最后加入吡啶(197.7μL，2.5mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约8h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得淡紫色固体185.0mg，产率为34.4％,m.p.223-225℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.64(s,3H,-COOCH3),3.76(s,3H,-OCH3),6.20(s,1H,-OCH-),6.81(d,1H,J＝8.43Hz,Ar-H),6.91–6.99(m,3H,Ar-H),7.39-7.55(m,7H,Ar-H),7.61–7.64(m,2H,Ar-H),7.91-7.94(m,1H,Ar-H),8.21–8.24(m,1H,Ar-H),9.84(s,1H,-NH)；EI-MSm/z:500[M+Na]+
(4)2-(4-(4-甲氧基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(1-4)
将化合物(1-3)(185.0mg,387.0μmol)溶于5mlDMF中，加入碳酸钾(107.0mg,775.0μmol)，最后加入溴乙酸甲酯(54μL，581μmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有紫色固体析出，抽滤烘干的紫色固体138.0mg,产率为64.8％,m.p.134-136℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.54–3.59(m,3H,-COOCH3),3.65-3.71(m,3H,-COOCH3),3.84-3.85(m,3H,-OCH3),4.43–4.55(m,2H,-NCH2-),6.26(s,1H,-OCH-),6.85–6.87(m,1H,Ar-H),7.03–7.09(m,3H,Ar-H),7.42-7.50(m,3H,Ar-H),7.69–7.58(m,6H,Ar-H),7.99-8.01(m,1H,Ar-H),8.27–8.28(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:572[M+Na]+
(5)2-(4-(N-(羧甲基)-4-甲氧基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-1)
将化合物(1-4)(138.0mg,251.0μmol)溶解在3ml甲醇中,加入3ml水，最后加入LiOH(0.3g,12.5mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有紫色固体析出，抽滤、烘干得105mg紫色固体,产率为80.2％。m.p.226-228℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.83–3.85(s,3H,-OCH3),4.23-4.47(m,2H,-NCH2-),6.05(s,1H,-OCH-),6.81-6.84(m,1H,Ar-H),7.02-7.12(m,3H,Ar-H),7.38-7.70(m,9H,Ar-H),8.00-8.06(m,1H,Ar-H),8.27-8.30(m,1H,Ar-H)13.07(br,2H,-COOH)；HRMS(ESI):calcd.forC27H23NO8S.[M+H]+522.1217,found522.1225
实施例2
2-(4-(N-(羧甲基)-4-(2-萘基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-(4-(2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(2-1)
将1-2(((2.2g,5.4mmol))溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(10.0ml,135.1mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约0.5h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体5,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.4g,6.4mmol)，最后加入吡啶(648.0μL，8.1mmol)于室温下搅拌,。点板显示反应完全(约8h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得淡紫色固体1.5g，产率为54.9％,m.p.213-215℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30(s,3H,-CH3)，2.44(s,6H,-CH3)，3.74(s,3H,-COOCH3),5.79(s,1H,-OCH-),6.51-6.54(m,1H,Ar-H),6.83-6.86(m,1H,Ar-H),6.90(s,2H,Ar-H),7.42-7.44(m,2H,Ar-H),7.52-7.56(m,3H,Ar-H),7.64-7.67(m,2H,Ar-H),7.97-8.00(m,1H,Ar-H),8.41-8.44(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:512[M+Na]+
(2)2-(4-(2,4,6-三甲基苯基-N-(甲氧羰基甲基)磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(2-2)
将化合物(2-1)(200.0mg,409.0μmol)溶于5mlDMF中，加入碳酸钾(85.0mg,613.0μmol)，最后加入溴乙酰胺(68.0mg，490.0μmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有紫色固体析出，抽滤烘干的紫色固体173mg,产率为77.6％,m.p.93.7-97.7℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.11(s,3H,-CH3),2.19(s,6H,-CH3),3.64-3.67(s,3H,-OCH3),4.22-4.24(m,1H,-NCH2-),4.52-4.54(m,1H,-NCH2-),6.28-6.30(m,1H,-OCH-),6.82(s,2H,Ar-H),6.87-6.91(m,1H,Ar-H),7.35-7.38(m,1H,Ar-H),7.41-7.49(m,5H,Ar-H),7.64-7.66(m,2H,Ar-H),7.78-7.82(m,1H,Ar-H),8.24-8.28(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:569.1712[M+Na]+
(3)2-(4-(2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-基)氧基)-2-苯乙酸(I-2)
将化合物(2-2)(167.0mg,314.0μmol)溶解在3ml甲醇中,加入3ml水，最后加入LiOH(300.0mg,12.5mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有紫色固体析出，抽滤、烘干得126.0mg淡粉色固体,产率为77.3％。m.p.236-238℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.14(s,3H,-CH3),2.17(s,3H,-CH3)，2.21(s,3H,-CH3)，4.13-4.23(m,1H,-NCH2-),4.51-4.60(m,1H,-NCH2-),5.90(s,1H,-OCH-),6.81-6.88(m,3H,Ar-H),6.92-6.96(m,1H,Ar-H),7.25-7.30(m,1H,Ar-H),7.34-7.50(m,6H,Ar-H),7.62-7.66(m,2H,Ar-H),7.75-7.79(m,1H,Ar-H),8.25-8.31(m,2H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC30H24NO7S.[M-H]-531.1590,found531.1609
实施例3
2-1的合成方法与实施例2中完全一致。
(1)2-(4-((2,4,6-三甲基)-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(3-1)
将化合物(2-1)(200.0mg,402.0μmol)溶于5mlDMF中，加入碳酸钾(113.0mg,817.0μmol)，最后加入溴乙酸甲酯(56.8μL，612.8.0μmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有紫色固体析出，抽滤烘干的紫色固体176mg,产率为76.7％,m.p.122-124℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21(s,3H,-CH3)，2.25(s,3H,-CH3),2.29(s,3H,-CH3),3.66-3.69(m,3H,-COOCH3),3.75-3.76(m,3H,-COOCH3),4.34-4.40(m,1H,-NCH2-),4.88-4.97(m,1H,-NCH2-),5.82-5.83(s,1H,-OCH-),6.59-6.63(m,1H,Ar-H),6.74-6.77(m,2H,Ar-H),7.40-7.57(m,6H,Ar-H),7.64-7.74(m,3H,Ar-H),8.40-8.43(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:584[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-3)
将化合物(3-1)(176.0mg,313.4μmol)溶解在5ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,20.8mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有紫色固体析出，抽滤、烘干得105.0mg灰白色固体,产率为62.8％。m.p.213-215℃，
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.12-2.20(m,9H,-CH3),4.28-4.38(m,1H,-NCH2-),4.64-4.72(m,1H,-NCH2-),6.11-6.14(m,1H,-OCH-),6.83-6.89(m,3H,Ar-H),7.42-7.48(m,5H,Ar-H),7.62-7.79(m,4H,Ar-H),8.27-8.29(m,2H,Ar-H),12.88(br,2H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC29H27NO7S.[M+H]+534.1505,found534.1508
实施例4
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(4-1)
将1-2(((995.0mg,2.4mmol))溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(10.0ml,135.1mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约0.5h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体5,不经处理，直接溶于.THF中，4-叔丁基苯磺酰氯(681.0mg,2.9mmol)，最后加入吡啶(393.0μL，4.9mmol)于室温下搅拌,。点板显示反应完全(约8h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得淡紫色固体738mg，产率为60.0％,m.p.220-222℃，
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12-1.14(m,9H,-CH3),3.69(s,3H,-COOCH3),5.73(s,1H,-OCH-),6.54-6.56(m,2H,Ar-H),7.15-7.20(m,3H,Ar-H),7.36-7.37(m,4H,Ar-H),7.51-7.60(m,5H,Ar-H),8.32-8.35(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:526[M+Na]+
(2)2-(4-(4-叔丁基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(4-2)
将化合物(4-1)(738.0mg,1.5mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(304.0mg,2.2mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(163.0μL，1.76mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，EA萃取3次合并有机层，用饱和氯化钠洗3次旋干制沙，用PE:EA＝4:1过柱分离纯化得淡红色产品239mg,产率为28.3％。m.p.108-110℃，
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ1.31-1.32(m,9H,-CH3),3.55-3.60(m,3H,-COOCH3),3.67-3.73(m,3H,-COOCH3),4.33-4.45(m,1H,-NCH2-),4.58-4.67(m,1H,-NCH2-),6.30-6.31(s,1H,-OCH-),6.88-6.90(m,1H,Ar-H),7.17-7.20(m,1H,Ar-H),7.44-7.59(m,9H,Ar-H),7.64-7.71(m,2H,Ar-H),7.76-7.87(m,1H,Ar-H)8.24-8.30(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:598[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-4-叔丁基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-4)
将化合物(4-2)(239.0mg,415μmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(800.0mg,33.4mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体349.0mg,产率为81.9％。m.p.189-195℃
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ1.24-1.32(m,9H,-CH3),4.25-4.26(m,1H,-NCH2-),4.49-4.55(m,1H,-NCH2-),6.12-6.13(m,1H,-OCH-),6.87-6.89(m,1H,Ar-H),7.21-7.22(m,1H,Ar-H),7.44-7.58(m,9H,Ar-H),7.66-7.72(m,2H,Ar-H),7.76-7.89(m,1H,Ar-H),8.29-8.31(m,1H,Ar-H),12.98(br,2H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC30H30NO7S.[M+H]+548.1737,found548.1743
实施例5
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(3,4-二甲氧基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(5-1)
将1-2(500.0mg，1.2mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.3mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约0.5h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体5,不经处理，直接溶于.THF中，加入3,4-二甲氧基苯磺酰氯(582.2mg,2.5mmol)，最后加入吡啶(198.1μL，2.46mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约8h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得淡紫色固体373.0mg，产率为59.8％,m.p.233-235℃，
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.61(s,3H,-COOCH3),3.76(s,3H,-OCH3),3.95(s,3H,-OCH3),5.80(s,1H,-OCH-),6.59-6.62(m,1H,Ar-H),6.74-6.79(m,2H,Ar-H),7.02(s,1H,Ar-H),7.14-7.17(m,1H,Ar-H),7.32-7.34(m,1H,Ar-H),7.42-7.56(m,4H,Ar-H),7.65-7.67(m,2H,Ar-H),7.76-7.78(m,1H,Ar-H),8.41-8.44(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:530[M+Na]+
(2)2-(4-(3,4-二甲氧基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(5-2)将化合物(5-1)(373.0mg,734.9mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(203.1mg,1.5mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(102.2μL，1.1mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，EA萃取3次合并有机层，用饱和氯化钠洗3次旋干制沙，用PE:EA＝4:1过柱分离纯化得淡红色产品239mg,产率为28.3％。m.p.141-143℃，
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.53-3.78(m,9H,-OCH3),3.95(s,3H,-OCH3),4.21-4.27(m,1H,-NCH2-),4.68-4.76(m,1H,-NCH2-),5.79(s,1H,-OCH-),6.55-6.57(m,1H,Ar-H),6.87-6.89(m,1H,Ar-H),7.07-7.09(m,1H,Ar-H),7.17-7.19(m,1H,Ar-H),7.43-7.66(m,8H,Ar-H),7.94-8.02(m,1H,Ar-H),8.45-8.47(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:602[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-3,4-二甲氧基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-5)
将化合物(I-3-2)(239.0mg,412.3μmol)溶解在5ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,20.8mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有紫色固体析出，抽滤、烘干得148.0mg淡紫色固体,产率为65.1％。m.p.236-238℃，
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H,-OCH3),3.92(s,3H,-OCH3),4.02-4.16(m,1H,-NCH2-),5.05-5.11(m,1H,-NCH2-),5.74(s,1H,-OCH-),6.71-6.73(m,1H,Ar-H),6.82-6.85(m,1H,Ar-H),6.99-7.19(m,2H,Ar-H),7.30-7.49(m,6H,Ar-H),7.64-7.95(m,3H,Ar-H),8.33-8.40(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC28H26NO9S.[M+H]+552.1323,found552.1331
实施例6
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(2,4,6-三甲氧基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(6-1)
将1-2(((1.38g,4.5mmol))溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(10.0ml,135.1mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约0.5h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体5,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲氧基苯磺酰氯(1.4g,5.4mmol)，最后加入吡啶(542.6μL，6.7mmol)于室温下搅拌,。点板显示反应完全(约8h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得淡紫色固体856.0mg，产率为35.5％,m.p.220-222℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.70(s,3H,-COOCH3)，3.85-3.86(m，9H,-OCH3)，5.81(s,1H,-OCH-),6.78(s,2H,Ar-H),6.88-6.91(m,1H,Ar-H),7.38-7.41(m,5H,Ar-H),7.56-7.58(m,2H,Ar-H),8.04-8.06(m,1H,Ar-H),8.27-8.30(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:560[M+Na]+
(2)2-(4-(2,4,6-三甲氧基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(6-2)
将化合物(7-1)(856.0mg,1.6mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(330.1mg,2.4mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(177.2μL，1.1mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，EA萃取3次合并有机层，用饱和氯化钠洗3次旋干制沙，用PE:EA＝4:1过柱分离纯化得淡红色产品461.0mg,产率为47.5％。m.p.231-233℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.68-3.71(m,6H,-OCH3),3.84-3.86(m,9H,-OCH3),4.23-4.25(m,1H,-NCH2-),4.80-4.82(m,1H,-NCH2-),5.81(s,1H,-OCH-),6.79(s,2H,Ar-H),6.48-6.50(m,1H,Ar-H),6.91-6.93(m,1H,Ar-H),7.34-7.38(m,5H,Ar-H),7.58-7.61(m,1H,Ar-H),7.98-8.02(m,1H,Ar-H),8.28-8.31(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:632[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲氧基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-6)
将化合物(7-2)(461.0mg,756.2μmol)溶解在5ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,20.8mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有紫色固体析出，抽滤、烘干得135.0mg淡紫色固体,产率为30.7％。m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.83-3.85(m,9H,-OCH3),4.80(s,2H,-NCH2-),5.87(s,1H,-OCH-),6.46-6.48(m,1H,Ar-H),6.80(s,2H,Ar-H),6.91-7.93(m,1H,Ar-H),7.35-7.40(m,5H,Ar-H),7.57-7.59(m,1H,Ar-H),7.99-8.03(m,1H,Ar-H),8.30-8.33(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC29H28NO10S.[M+H]+582.1413,found582.1411
实施例7
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(4-乙酰胺基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(7-1)
将1-2(720.0mg，1.8mmol)溶于5.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.3mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入对乙酰氨基苯磺酰氯(620.0mg,2.6mmol)，最后加入吡啶(285.0μL，3.5mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得紫色色固体425.0mg，产率为47.8％,m.p.236.7-240.1℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.05(s,3H,-COCH3),3.64(s,3H,-COOCH3),6.20(s,1H,-OCH-),6.80-6.83(m,1H,Ar-H),6.91-6.94(m,1H,Ar-H),7.41-7.56(m,7H,Ar-H),7.64-7.67(m,4H,Ar-H),7.93-7.96(m,1H,Ar-H),8.22-8.25(m,1H,Ar-H),9.89(s,1H,-NHSO2-),10.30(s,1H,-NHCO-)；EI-MSm/z:527[M+Na]+
(2)2-(4-(4-乙酰胺基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(7-2)
将化合物8-1(425.0mg,842.3μmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(174.6mg,1.3mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(94.0μL，1.0mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约4h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有淡红色固体析出，抽滤烘干得淡红色固体370.0mg，产率为76.1％,178-180℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.10(s,3H,-COCH3),3.54-3.71(m,6H,-COOCH3),4.45-4.55(m,2H,-NCH2-),6.27(s,1H,-OCH-),6.83-6.86(m,1H,Ar-H),7.03-7.07(m,1H,Ar-H),7.42-7.52(m,3H,Ar-H),7.55-7.76(m,8H,Ar-H),8.03-8.06(m,1H,Ar-H),8.25-8.28(m,1H,Ar-H),10.39-10.40(m,1H,-NHCO-)；EI-MSm/z:599[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-4-乙酰胺基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-7)
将化合物8-2(370.0mg,642.0μmol)溶解在15ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(800mg,33.0mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至3，溶液变浑浊,有黄白色固体析出，抽滤、烘干得固体260.0mg,产率为73.9％，m.p.255.7-257℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.10(s,3H,-COCH3),4.25-4.49(m,2H,-NCH2-),6.08-6.09(m,1H,-OCH-),6.82-6.85(m,1H,Ar-H),7.09-7.11(m,1H,Ar-H),7.42-7.76(m,11H,Ar-H),8.02-8.05(m,1H,Ar-H),8.28-8.31(m,1H,Ar-H),10.37(s,1H,-NHCO-),12.83-13.31(m,2H,-COOH)；HRMS(ESI):calcd.forC28H24N2NaO8S.[M+Na]+571.1146,found571.117
实施例8
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(4-硝基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(8-1)
将1-2(457mg，1.12mmol)溶于5mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5ml,67mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(30min)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA10ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰黑色固体，不经处理，溶于THF中，加入4-硝基苯磺酰氯(298mg，1.35mmol)，最后加入吡啶(181μL，2.24mmol),于室温下搅拌。点板显示反应完全(约12h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，直接制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得白色固体,253mg产率为45.8％,m.p.218-221℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.66(s,3H,-COOCH3),6.22(s,1H,-OCH-),6.83(d,1H,J＝8.43,Ar-H),6.97(d,1H,Ar-H,J＝8.25,Ar-H),7.43-7.54(m,5H,Ar-H),7.63-7.65(m,2H,Ar-H),7.85-7.90(m,3H,Ar-H),8.24-8.35(m,3H,Ar-H),10.41(s,1H,-NH-)；EI-MSm/z:515[M+Na]+
(2)2-(4-(4-硝基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(8-2)
将化合物9-1(253mg,514μmol)溶于5mlDMF中，加入碳酸钾(107mg,771μmol)，最后加入溴乙酸甲酯(57μL，616μmol)于室温下搅拌过夜。点板反应完全,向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有黄色固体析出，抽滤烘干得固体199mg,产率为68.6％,m.p.235-237℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.56-3.72(m,6H,-COOCH3),4.50-4.56(m,1H,-NCH2-),4.70-4.73(m,1H,-NCH2-),6.27(s,1H,-OCH-),6.84-6.87(m,1H,Ar-H),7.13-7.16(m,2H,Ar-H),7.42-7.50(m,3H,Ar-H),7.57-7.69(m,4H,Ar-H),7.89-7.96(m,3H,Ar-H)，8.30-8.33(m,3H,Ar-H)；EI-MSm/z:587[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-4-硝基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-8)
将化合物9-2(199.0mg,352.0μmol)溶解在5ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(1.0g,42.0mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至3，溶液变浑浊,有灰色固体析出，抽滤、烘干得106.0mg灰色固体,产率为56.0％,m.p.245-247℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ4.26-4.37(m,1H,-NCH2-),4.59-4.65(m,1H,-NCH2-),6.04(s,1H,-OCH-),6.82-6.85(m,1H,Ar-H),7.18-7.20(m,1H,Ar-H),7.40-7.47(m,3H,Ar-H),7.56-7.57(m,2H,Ar-H),7.637.90(m,2H,Ar-H)，7.92-7.97(m,3H,Ar-H),8.35-8.37(m,3H,Ar-H)；HRMS(ESI):calcd.forC26H24N3O9S.[M+NH4]+554.1228,found554.1239
实施例9
I-1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(4-氟苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(9-1)
将1-2(400mg，982μmol)溶于5mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5ml,67mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(30min)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA10ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰黑色固体5，不经处理，溶于THF中，加入4-氟苯磺酰氯(228mg，1.10mmol)，最后加入吡啶(160μL，982μmol),于室温下搅拌。点板显示反应完全(约12h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，直接制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得白色固体258mg产率为56.5％，m.p.126.2-128.7℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.66(m,3H,-COOCH3),6.22(s,1H,-OCH-),6.84(d,1H,J＝8.43,Ar-H),6.97(d,1H,Ar-H,J＝8.31,Ar-H),7.30-7.36(m,2H,Ar-H),7.44-7.53(m,5H,Ar-H),7.63-7.69(m,4H,Ar-H)，7.87(d,1H,J＝8.01,Ar-H),8.25(d,1H,J＝7.44,Ar-H),10.07(s,1H,J＝7.44,Ar-H)；EI-MSm/z:488[M+Na]+
(2)2-(4-(4-氟-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(9-2)
将化合物10-1(258mg,554μmol)溶于5mlDMF中，加入碳酸钾(115mg,831μmol)，最后加入溴乙酸甲酯(62μL，665μmol)于室温下搅拌过夜。点板反应完全,向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有粉色固体析出，抽滤烘干的固体246mg，产率为82.6％，m.p.89-91℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ3.55-3.71(m,6H,-COOCH3),4.40-4.51(m,1H,-NCH2-),4.62-4.71(m,1H,-NCH2-),6.27(s,1H,-OCH-),6.84-6.88(m,1H,Ar-H),7.11-7.14(m,1H,Ar-H),7.35-7.70(m,11H,Ar-H),7.93-7.98(m,1H,Ar-H),8.28-8.33(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:560[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-4-氟苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-9)
将化合物10-2(246.0mg,458.0μmol)溶解在5ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(1g,42mmol),于室温下搅拌过夜，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至6，溶液变浑浊,有白色固体析出，抽滤、烘干得190.0mg白色固体,产率为81.5％，m.p.133-134℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ4.25-4.35(m,1H,-NCH2-),4.50-4.58(m,1H,-NCH2-),6.07(s,1H,-OCH-),6.83-6.86(m,1H,Ar-H),7.15-7.18(m,1H,Ar-H),7.37-7.73(m,11H,Ar-H),7.92-7.95(m,1H,Ar-H),8.27-8.30(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:HRMS(ESI):calcd.forC26H24FN2O7S.[M+NH4]+522.1283,found527.1295
实施例10
1-2的合成方法与实施例1中完全一致。
(1)2-((4-(4-三氟甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(10-1)
将1-2(800.0mg，2.0mmol)溶于5.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.3mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入4-三氟甲基苯磺酰氯(580.0mg,2.4mmol)，最后加入吡啶(318.0μL，4.0mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约12h),旋干THF，加入少量丙酮使油状物溶解，加入稀盐酸溶液至出现浑浊，EA20ml×3提取，合并有机层，直接旋干制沙，用PE:EA＝8:1过硅胶柱,分离得淡红色固体417.0mg，产率为40.1％,144.5-146.8℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H,-COOCH3),5.79(s,1H,-OCH-),6.58-6.60(m,1H,Ar-H),6.79-6.80(m,1H,Ar-H),7.12-7.15(m,1H,Ar-H),7.37-7.50(m,5H,Ar-H),7.58-7.67(m,5H,Ar-H),7.76-7.79(m,2H,Ar-H),8.40-8.43(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:538[M+Na]+
(2)2-(4-(4-三氟甲基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(10-2)
将化合物13-1(329.0mg,638.2μmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(132.3mg,957.3μmol)，最后加入溴乙酸甲酯(71.0μL，765.9μmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有白色固体析出，抽滤烘干得固体316.0mg，产率为84.3％,221.5-224.4℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.67-3.81(m,6H,-COOCH3),4.14-4.23(m,1H,-NCH2-),4.84-4.95(m,1H,-NCH2-),5.81(s,1H,-OCH-),6.55-6.58(m,1H,Ar-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.42-7.71(m,5H,Ar-H),7.76-7.79(m,5H,Ar-H),7.83-7.88(m,2H,Ar-H)，8.45-8.51(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:610[M+Na]+
(3)2-(4-(N-(羧甲基)-4-三氟甲基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)苯乙酸(I-10)
13-2(316.0mg,538.0μmol)溶解在15ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(800.0mg,33.0mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有白色固体析出，静置，抽滤、烘干得白色固体254.0mg,产率为84.4％，m.p.205-207℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ4.24-4.36(m,1H,-NCH2-),4.58-4.65(m,1H,-NCH2-),6.08(s,1H,-OCH-),6.85-6.87(m,1H,Ar-H),7.20-7.23(m,1H,Ar-H),7.36-7.50(m,5H,Ar-H),7.53-7.69(m,2H,Ar-H),7.83-7.95(m,5H,Ar-H)，8.28-8.32(m,1H,Ar-H)13.12(br,2H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC27H20F3NO7S.[M+Na]+582.0805,found581.0809
实施例11
3-1的合成步骤与实施例3中完全相同
(1)2-(4-(2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)苯乙酸(I-11)
将化合物3-1(236.0mg,482μmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(800.0mg,33.4mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有淡黄色固体析出，静置，抽滤、烘干得淡黄色固体222.0mg,产率为96.9％，m.p.221-223℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.21(s,3H,-CH3),2.29(s,6H,-CH3),5.87(s,1H,-OCH-),6.76(d,1H,J＝8.31,Ar-H),6.85(d,1H,J＝8.31,Ar-H),6.91(s,2H,Ar-H),7.35-7.51(m,5H,Ar-H),7.58-7.64(m,2H,Ar-H),7.91-7.93(m,1H,Ar-H),8.25-8.28(m,1H,Ar-H),9.78(s,1H,-NH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC27H29N2O5S.[M+NH4]+493.1792,found493.1798
实施例12
3-1的合成步骤与实施例3中完全相同
(1)2-(4-(2,4,6-三甲基-N-(氰甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸甲酯(12-1)
将化合物3-1(748.0mg,1.5mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(422.0mg,3.1mmol)，最后加入溴乙腈(160.0μL，2.3mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，静置抽滤烘干得褐色固体640mg,产率为79.2％，m.p.245-247℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26-2.35(m,9H,-CH3),3.77-3.78(m,3H,-COOCH3),4.44-4.50(m,1H,-NCH2-),5.06-5.15(m,1H,-NCH2-),5.85(s,1H,-OCH-),6.62-6.65(m,1H,Ar-H),6.82-6.85(m,2H,Ar-H),7.30-7.34(m,1H,Ar-H),7.45-7.50(m,5H,Ar-H),7.67-7.76(m,3H,Ar-H),8.46-8.49(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:551[M+Na]+。
(2)2-(4-((N-(2H-四唑-5-基)甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)苯乙酸(I-12)
将化合物15-1(640.0mg,1.4μmol)溶于5.0mlDMF中，加入叠氮化钠(269mg,4.1mmol)，最后加入氯化铵(295mg，5.5mmol)，加热至回流。点板反应完全(约5h),向溶液中加入水，有固体析出，抽滤，固体用EA溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液洗涤3次，分出水层，水层用少量EA洗2次，用盐酸调pH至2，有固体析出，抽滤烘干得淡黄色固体170mg.产率为24.3％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.11-2.25(m,9H,-CH3),5.24-5.33(m,2H,-NCH2-),6.09-6.11(m,1H,-OCH-),6.84-6.91(m,3H,Ar-H),7.13-7.23(m,1H,Ar-H),7.35-7.45(m,5H,Ar-H),7.56-7.68(m,3H,Ar-H),8.21-8.26(m,1H,Ar-H),13.30(br,1H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC29H28N5O5S.[M+H]+558.1817,found558.1839。
实施例13
3-2的合成参照实施例3中的步骤。
(1)2-(4-(2,4,6-三甲基-N-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-苯乙酸(I-13)
将3-2(748.0mg,1.3mmol)溶解在10ml甲醇，5ml水中,加入盐酸羟胺(97.2mg,1.4mmol),氢氧化钠(159.8mg,4.0mmol)氮气保护加热至回流，反应5个小时加水，调pH至4-5,有白色固体析出，抽滤烘干得产品426.0mg,m.p.233-236℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.34(s,3H,-CH3),2.64(s,6H,-CH3),4.80-4.97(m,2H,-NCH2-),5.87(s,1H,-OCH-),6.46-6.48(m,1H,Ar-H),6.89-6.91(m,1H,Ar-H),7.19(s,2H,Ar-H),7.36-7.42(m,5H,Ar-H),7.56-7.58(m,2H,Ar-H),8.06-8.09(m,1H,Ar-H),8.25-8.28(m,1H,Ar-H),13.30(br,1H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC29H28NO7S.[M+H]+534.1507,found534.1502。
实施例14
(1)2-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(14-1)
将1-羟基-4-硝基萘(2.8g,14.8mmol)溶于甲醇中，加入5％钯碳(78.0mg,0.8mmol)，上接氢气球，于室温下反应。点板检测反应完全，抽滤除去钯碳，向滤液中加入(Boc)2O(6.5g.29.7mmol),三乙胺(4.1ml,29.7mmol),N2保护，于室温下搅拌。点板显示反应完全,旋干甲醇,用乙酸乙酯溶解，pH3-4的稀盐酸溶液洗3次，合并有机层，旋干得灰黑色固体3.6g,不经处理，将其溶于10mlDMF中，加入4-甲氧基-α-溴苯乙酸甲酯(3.8g,14.6mmol)和碳酸钾(2.9g,20.8mmol)于室温下反应。点板显示反应完全(约2h)，加水，EA萃取3次,合并有机层，用饱和氯化铵洗3次，饱和氯化钠洗3次，旋干制沙用PE:EA＝8:1过硅胶柱分离纯化得白色固体2.5g.产率为40.9％.m.p.203-205℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(s,9H,-Boc),3.75(s,3H,-COOCH3),3.84(s,3H,-OCH3),5.77(s,1H,-OCH-),6.75-6.78(m,1H,Ar-H),6.71-6.74(m,1H,Ar-H),6.95-6.97(m,2H,Ar-H),7.56–7.58(m,4H,Ar-H),7.85-7.87(m,1H,Ar-H),8.46–8.48(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:455[M+NH4]+
(2)2-((4-(2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(14-2)
将17-1((2.5g,5.7mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.5mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.5g,6.8mmol)，最后加入吡啶(685.0μL，8.5mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量甲醇使油状物溶解，加入少量稀盐酸溶液，剧烈刮擦瓶壁，有固体粘附于刮刀，后加入大量稀盐酸，有固体析出，抽滤后与粘附于刮刀上的固体用乙醚打浆，有固体析出，抽滤的紫色固体488.0mg.产率为16.5％.,m.p.217-220℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.29(s,3H,-CH3)，2.44(s,6H,-CH3)，3.73(s,3H,-COOCH3),3.83(s,3H,-OCH3),5.73(s,1H,-OCH-),6.50-6.52(m,1H,Ar-H),6.61(s,1H,-NH-),6.83-6.85(m,1H,Ar-H),6.89(s,2H,Ar-H),6.94-6.97(m,2H,Ar-H),7.49-7.61(m,4H,Ar-H),7.96-7.99(m,1H,Ar-H),8.39-8.42(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:542[M+Na]+
(3)2-(4-(2,4,6-三甲基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(14-3)
将化合物17-2(185.0mg,346.4μmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(72.0mg,519.6μmol)，最后加入溴乙酸甲酯(39.0μL，415.7mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，抽滤烘干得褐色固体177mg,产率为86.3％，m.p.231-232℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.10(s,3H,-CH3)，2.16(s,3H,-CH3),2.18(s,3H,-CH3),3.55-3.58(m,3H,-COOCH3),3.65-3.68(m,3H,-COOCH3),3.71-3.77(m,3H,-OCH3),4.43-4.52(m,1H,-NCH2-),4.72-4.79(m,1H,-NCH2-),6.21-6.23(m,1H,-OCH-),6.83-6.7.02(m,4H,Ar-H),7.37-7.57(m,6H,Ar-H),7.74-7.79(m,1H,Ar-H),8.22-8.25(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:592[M+H]+
(4)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)乙酸(I-14)
将化合物17-3(145.0mg,245μmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,21.0mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体110.0mg,产率为78.0％，m.p.240-242℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.12-2.19(m,9H,-CH3),3.75-3.77(m,3H,-OCH3)4.26-4.36(m,1H,-NCH2-),4.64-4.71(m,1H,-NCH2-),6.02-6.05(m,1H,-OCH-),6.83-6.94(m,3H,Ar-H),6.97-7.02(m,2H,Ar-H),7.37-7.58(m,5H,Ar-H),7.71-7.78(m,1H,Ar-H),8.23-8.24(m,1H,Ar-H),12.86-13.20(m,2H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC30H29NNaO8S.[M+Na]+586.1506,found586.1519
实施例15
(1)2-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯(15-1)
将1-羟基-4-硝基萘(2.8g,14.8mmol)溶于甲醇中，加入5％钯碳(78.0mg,0.8mmol)，上接氢气球，于室温下反应。点板检测反应完全，抽滤除去钯碳，向滤液中加入(Boc)2O(6.5g.29.7mmol),三乙胺(4.1ml,29.7mmol),N2保护，于室温下搅拌。点板显示反应完全,旋干甲醇,用乙酸乙酯溶解，pH3-4的稀盐酸溶液洗3次，合并有机层，旋干得灰黑色固体,不经处理，将其溶于10mlDMF中，加入4-乙氧基-α-溴苯乙酸甲酯(4.0g,14.8mmol)和碳酸钾(3.1g,22.2mmol)于室温下反应。点板显示反应完全(约2h)，加水，EA萃取3次,合并有机层，用饱和氯化铵洗3次，饱和氯化钠洗3次，旋干制沙用PE:EA＝8:1过硅胶柱分离纯化得白色固体3.23g.产率为48.3％.m.p.165-167℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24-1.26(m,3H,-CH2CH3),1.55(s,9H,-Boc),3.73(s,3H,-OCH3),3.99-4.06(m,2H,-CH2CH3),5.76(s,1H,-OCH-),6.69-6.72(m,1H,Ar-H),6.78(br,1H,-NH-),6.85-6.95(m,2H,Ar-H),7.50-7.59(m,5H,Ar-H),7.83-7.86(m,1H,Ar-H),8.45–8.48(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:469[M+NH4]+
(2)2-((4-(2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯(15-2)
将18-1((3.2g,7.2mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.5mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(2.4g,1.5mmol)，最后加入吡啶(1.2ml，14.3mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量甲醇使油状物溶解，加入少量稀盐酸溶液，剧烈刮擦瓶壁，有固体粘附于刮刀，后加入大量稀盐酸，有固体析出，抽滤后与粘附于刮刀上的固体用乙醚打浆，有固体析出，抽滤的紫色固体1.3g.产率为34.6％,m.p.208-209℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.30(m,3H,-CH2CH3),2.29(s,3H,-CH3)，2.44(s,6H,-CH3),3.73-3.74(m,3H,-OCH3),4.02-4.09(m,2H,-CH2CH3),5.72(s,1H,-OCH-),6.50-6.56(m,2H,Ar-H),6.84-6.95(m,5H,Ar-H),7.47-7.55(m,3H,Ar-H),7.95-7.97(m,1H,Ar-H),8.39-8.41(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:551[M+NH4]+,556[M+Na]+
(3)2-(4-(2,4,6-三甲基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯(15-3)
将化合物18-2(1.3g,2.4mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(505.0mg,3.65mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(447.2μL，2.9mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，抽滤烘干得褐色固体631mg,产率为42.8％,m.p.215-216℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.46(m,3H,-CH2CH3),2.21-2.31(m,9H,-CH3),4.04-4.08(m,2H,-CH2CH3),4.35-4.40(m,1H,-NCH2-),4.81-4.89(m,1H,-NCH2-),5.75-5.76(m,1H,-OCH-),6.59-6.63(m,1H,Ar-H),6.74-6.77(m,2H,Ar-H),6.92-6.97(m,2H,Ar-H),7.39-7.57(m,5H,Ar-H),7.72-7.74(m,1H,Ar-H),8.37-8.39(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:606[M+H]+
(4)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)-(4-乙氧基苯基)乙酸(I-15)
将化合物18-3(631.0mg,1.0mmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,20.88mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体254.0mg,产率为41.2％，m.p.215-218℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(t,3H,J＝6.93,-CH2CH3),2.20-2.27(m,9H,-CH3),4.08(q,2H,J＝6.93,-CH2CH3),4.19-4.25(m,1H,-NCH2-),5.24-5.30(m,1H,-NCH2-),5.65(s,1H,-OCH-),6.53-6.56(m,1H,Ar-H),6.76(s,2H,Ar-H),6.98-7.01(m,2H,Ar-H),7.38-7.45(m,3H,Ar-H),7.58-7.64(m,3H,Ar-H),8.30-8.33(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC31H31NNaO8S.[M+Na]+600.1663,found600.1652。
实施例16
(1)2-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯(16-1)
将1-羟基-4-硝基萘(2.8g,14.8mmol)溶于甲醇中，加入5％钯碳(78.0mg,0.8mmol)，上接氢气球，于室温下反应。点板检测反应完全，抽滤除去钯碳，向滤液中加入(Boc)2O(6.5g.29.7mmol),三乙胺(4.1ml,29.7mmol),N2保护，于室温下搅拌。点板显示反应完全,旋干甲醇,用乙酸乙酯溶解，pH3-4的稀盐酸溶液洗3次，合并有机层，旋干得灰黑色固体,不经处理，将其溶于10mlDMF中，加入4-乙酰氨基-α-溴苯乙酸甲酯(4.2g,14.8mmol)和碳酸钾(3.1g,22.2mmol)于室温下反应。点板显示反应完全(约2h)，加水，EA萃取3次,合并有机层，用饱和氯化铵洗3次，饱和氯化钠洗3次，旋干制沙用PE:EA＝8:1过硅胶柱分离纯化得白色固体1.7g,产率为24.7％，m.p.207-209℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(s,9H,-Boc),2.05(s,3H,NHCOCH3),3.75(s,3H,-COOCH3),3.84(s,3H,-OCH3),5.79(s,1H,-OCH-),6.77-6.79(m,1H,Ar-H),6.73-6.76(m,1H,Ar-H),6.97-6.99(m,2H,Ar-H),7.57–7.60(m,4H,Ar-H),7.87-7.89(m,1H,Ar-H),8.46–8.48(m,1H,Ar-H),9.89(s,1H,-NHSO2-)；EI-MSm/z:482[M+NH4]+
(2)2-((4-(2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯(16-2)将19-1((1.7g,4.7mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.5mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.5g,7.0mmol)，最后加入吡啶(751.7μL，9.3mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量甲醇使油状物溶解，加入少量稀盐酸溶液，剧烈刮擦瓶壁，有固体粘附于刮刀，后加入大量稀盐酸，有固体析出，抽滤后与粘附于刮刀上的固体用乙醚打浆，有固体析出，抽滤的紫色固体1.04g.产率为40.8％,m.p.221-223℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.29(s,3H,-CH3)，2.44(s,6H,-CH3)，2.06(s,3H,-NHCOCH3),3.73(s,3H,-COOCH3),5.82(s,1H,-OCH-),6.51-6.53(m,1H,Ar-H),6.85-6.87(m,1H,Ar-H),6.90(s,2H,Ar-H),6.96-6.98(m,2H,Ar-H),7.51-7.63(m,4H,Ar-H),7.98-8.01(m,1H,Ar-H),8.41-8.43(m,1H,Ar-H),10.28(s,1H,-NHCO-)；EI-MSm/z:569[M+Na]+
(3)2-(4-(2,4,6-三甲基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-乙酰氨基苯基)乙酸甲酯(16-3)
将化合物19-2(1.04g,1.9mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(525.9mg,3.8mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(444.6μL，2.9mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，抽滤烘干得褐色固体740.0mg,产率为62.9％，m.p.235-237℃,
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.06(s,3H,-COCH3),2.11(s,3H,-CH3)，2.17(s,3H,-CH3),2.19(s,3H,-CH3),3.55-3.58(m,3H,-COOCH3),3.65-3.68(m,3H,-COOCH3),4.45-4.54(m,1H,-NCH2-),4.74-4.81(m,1H,-NCH2-),6.23-6.25(m,1H,-OCH-),6.85-6.7.04(m,4H,Ar-H),7.39-7.60(m,5H,Ar-H),7.73-7.76(m,1H,Ar-H),7.96-7.98(m,1H,Ar-H),8.24-8.27(m,1H,Ar-H),10.26(s,1H,-NHCO-)；EI-MSm/z:519[M+H]+
(4)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(I-16)
将化合物19-3(740.0mg,1.2mmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,21.0mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体320.0mg,产率为45.4％，,m.p.243-245℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.05(s,3H,-COCH3),2.11-2.18(m,9H,-CH3),4.24-4.34(m,1H,-NCH2-),4.62-4.69(m,1H,-NCH2-),6.00-6.03(m,1H,-OCH-),6.81-6.92(m,3H,Ar-H),6.95-7.00(m,2H,Ar-H),7.35-7.56(m,5H,Ar-H),7.69-7.76(m,1H,Ar-H),8.21-8.23(m,1H,Ar-H),10.30(s,1H,-NHCO-),12.86-13.20(m,2H,-COOH)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC31H31N2O8S.[M+H]+591.1706,found591.1714
实施例17
(1)2-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(17-1)
将1-羟基-4-硝基萘(2.8g,14.8mmol)溶于甲醇中，加入5％钯碳(78.0mg,0.8mmol)，上接氢气球，于室温下反应。点板检测反应完全，抽滤除去钯碳，向滤液中加入(Boc)2O(6.5g.29.7mmol),三乙胺(4.1ml,29.7mmol),N2保护，于室温下搅拌。点板显示反应完全,旋干甲醇,用乙酸乙酯溶解，pH3-4的稀盐酸溶液洗3次，合并有机层，旋干得灰黑色固体,不经处理，将其溶于10mlDMF中，加入4-异丙氧基-α-溴苯乙酸甲酯(4.3g,14.8mmol)和碳酸钾(3.0g,22.2mmol)于室温下反应。点板显示反应完全(约2h)，加水，EA萃取3次,合并有机层，用饱和氯化铵洗3次，饱和氯化钠洗3次，旋干制沙用PE:EA＝8:1过硅胶柱分离纯化得白色固体1.5g.产率为21.5％.m.p.170-172℃，
H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.47(m,6H,-CH(CH3)2),1.62(s,9H,-Boc),3.81(s,3H,-OCH3),4.62-4.66(m,1H,-CH(CH3)2),5.78(s,1H,-OCH-),6.74-6.81(m,2H,Ar-H),6.98-7.01(m,1H,Ar-H),7.53-7.67(m,4H,Ar-H),7.89-7.98(m,2H,Ar-H),8.50–8.53(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:483[M+NH4]+
(2)2-((4-(2,4,6-三甲氧基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(17-2)
将20-1((1.5g,4.1mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.5mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.1g,4.9mmol)，最后加入吡啶(496.0μL，6.2mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量甲醇使油状物溶解，加入少量稀盐酸溶液，剧烈刮擦瓶壁，有固体粘附于刮刀，后加入大量稀盐酸，有固体析出，抽滤后与粘附于刮刀上的固体用乙醚打浆，有固体析出，抽滤的紫色固体890.0mg.产率为39.6％,m.p.211-213℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.26(m,6H,-CH(CH3)2),2.29(s,3H,-CH3)，2.43(s,6H,-CH3),3.74(m,3H,-OCH3),4.57-4.61(m,1H,-CH(CH3)2),5.67(s,1H,-OCH-),6.48-6.55(m,2H,Ar-H),6.83-6.94(m,4H,Ar-H),7.48-7.54(m,3H,Ar-H),7.80-7.81(m,1H,Ar-H),7.96-7.99(m,1H,Ar-H),8.38-8.41(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:570[M+Na]+
(3)2-(4-(2,4,6-三甲氧基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(17-3)
将化合物20-2(890.0mg,1.63mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(449.2mg,3.3mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(180.8μL，2.0mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，抽滤烘干得褐色固体600.0mg,产率为59.6％，m.p.227-229℃，。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38-1.41(m,6H,-CH(CH3)2),2.20-2.28(m,9H,-CH3),3.66-3.68(m,6H,-COOCH3),4.34-4.39(m,1H,-NCH2-),4.56-4.62(m,1H,-CH(CH3)2),4.87-4.95(m,1H,-NCH2-),5.70-5.71(m,1H,-OCH-),6.55-6.59(m,1H,Ar-H),6.74-6.76(m,2H,Ar-H),6.91-6.96(m,1H,Ar-H),7.37-7.50(m,5H,Ar-H),7.70-7.76(m,2H,Ar-H),8.32-8.40(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:642[M+Na]+
(4)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲氧基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)-(4-异丙氧基苯基)乙酸(I-17)
将化合物20-3(600.0mg,968.2μmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,20.9mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体325.0mg,产率为56.7％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33-1.35(m,6H,-CH(CH3)2),2.12(s,3H,-CH3),2.20(s,6H,-CH3),4.10-4.16(m,1H,-NCH2-),4.53-4.59(m,1H,-CH(CH3)2),5.15-5.21(m,1H,-NCH2-),5.55(s,1H,-OCH-),6.45-6.47(m,1H,Ar-H),6.69(s,2H,Ar-H),6.90-6.93(m,1H,Ar-H),7.32-7.37(m,3H,Ar-H),7.51-7.53(m,3H,Ar-H),7.82-7.84(m,1H,Ar-H),8.22-8.25(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC32H34NO8S.[M+H]+592.1923,found592.1931
实施例18
(1)2-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-(4-氟基苯基)乙酸甲酯(18-1)
将1-羟基-4-硝基萘(2.8g,14.8mmol)溶于甲醇中，加入5％钯碳(78.0mg,0.8mmol)，上接氢气球，于室温下反应。点板检测反应完全，抽滤除去钯碳，向滤液中加入(Boc)2O(6.5g.29.7mmol),三乙胺(4.1ml,29.7mmol),N2保护，于室温下搅拌。点板显示反应完全,旋干甲醇,用乙酸乙酯溶解，pH3-4的稀盐酸溶液洗3次，合并有机层，旋干得灰黑色固体,不经处理，将其溶于10mlDMF中，加入4-氟-α-溴苯乙酸甲酯(4.39g,17.8mmol)和碳酸钾(3.07g,22.2mmol)于室温下反应。点板显示反应完全(约2h)，加水，EA萃取3次,合并有机层，用饱和氯化铵洗3次，饱和氯化钠洗3次，旋干制沙用PE:EA＝8:1过硅胶柱分离纯化得橘黄色固体1.3g.产率为20.7％,m.p.189-192℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56(s,9H,-Boc),3.75(s,3H,-COOCH3),5.79(s,1H,-OCH-),6.67-6.69(m,2H,Ar-H),7.04-7.06(m,2H,Ar-H),7.39-7.55(m,4H,Ar-H),7.82–7.85(m,1H,Ar-H),8.43–8.45(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:443[M+NH4]+
(2)2-((4-(2,4,6-三甲氧基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-氟苯基)乙酸甲酯(18-2)
将21-1((1.3g,5.7mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.5mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.3g,6.1mmol)，最后加入吡啶(492.3μL，6.1mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量甲醇使油状物溶解，加入少量稀盐酸溶液，剧烈刮擦瓶壁，有固体粘附于刮刀，后加入大量稀盐酸，有固体析出，抽滤后与粘附于刮刀上的固体用乙醚打浆，有固体析出，抽滤的紫色固体723.0mg.产率为46.6％,m.p.209-211℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.18(s,3H,-CH3)，2.27(s,3H,-CH3)，2.35(s,3H,-CH3),3.73(s,3H,-COOCH3),5.76(s,1H,-OCH-),6.49-6.55(m,2H,Ar-H),6.89(s,2H,Ar-H),7.09-7.16(m,2H,Ar-H),7.51-7.65(m,4H,Ar-H),7.95-8.00(m,1H,Ar-H),8.38-8.43(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:525[M+NH4]+。
(3)2-(4-(2,4,6-三甲氧基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-氟苯基)乙酸甲酯(18-3)
将化合物21-2(185.0mg,346.4μmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(295.3mg,2.1mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(158.5μL，1.7mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，抽滤烘干得褐色固体478mg,产率为57.9％，m.p.232-235℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21(s,3H,-CH3)，2.26(s,3H,-CH3),2.30(s,3H,-CH3),3.67-3.69(m,3H,-COOCH3),3.75-3.77(m,3H,-COOCH3),4.35-4.41(m,3H,-NCH2),4.87-4.98(m,1H,-NCH2-),5.80-5.81(m,1H,-OCH-),6.61-6.63(m,1H,Ar-H),6.76-6.78(m,2H,Ar-H),7.12-7.16(m,2H,Ar-H),7.37-7.56(m,3H,Ar-H),7.63-7.80(m,3H,Ar-H),8.37-8.40(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:580[M+H]+
(4)2-(4-(N-(羧甲基)-2,4,6-三甲氧基苯磺酰氨基))萘-1-氧基)-(4-氟苯基)乙酸(I-18)
将化合物21-3(478.0mg,824.7μmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,21.0mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至2，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体212.0mg,产率为44.4％,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.22(s,3H,-CH3),2.29(s,6H,-CH3),4.21-4.27(m,1H,-NCH2-),5.27-5.33(m,1H,-NCH2-),5.73(s,1H,-OCH-),6.56-6.59(m,1H,Ar-H),6.78(s,2H,Ar-H),7.18-7.24(m,2H,Ar-H),7.45-7.48(m,3H,Ar-H),7.59-7.62(m,1H,Ar-H),7.73-7.78(m,2H,Ar-H),8.31-8.35(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC29H26FNNaO7S.[M+Na]+574.1306,found574.1304
实施例19
14-2合成与实施例14相同
(1)2-(4-(2,4,6-三甲基-N-(氰甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(19-1)
将化合物14-2(931.0mg,1.8mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(371.4mg,2.7mmol)，最后加入溴乙腈(149.8μL，2.2mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，静置抽滤烘干得褐色固体720.0mg,产率为71.9％，m.p.234-235℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16-2.22(m,9H,-CH3),3.67-3.68(m,3H,-COOCH3),3.76-3.77(m,3H,-OCH3),4.34-4.41(m,1H,-NCH2-),4.97-5.06(m,1H,-NCH2-),5.70(s,1H,-OCH-),6.52-6.55(m,1H,Ar-H),6.73-6.75(m,2H,Ar-H),6.86-6.91(m,2H,Ar-H),7.21-7.25(m,2H,Ar-H),7.37-7.64(m,4H,Ar-H),8.34-8.37(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:581[M+Na]+。
(2)2-(4-((N-(2H-四唑-5-基)甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)乙酸(I-19)
将化合物24-1(720.0mg,1.4μmol)溶于5.0mlDMF中，加入叠氮化钠(269mg,4.1mmol)，最后加入氯化铵(275.8mg，5.2mmol)，加热至回流。点板反应完全(约5h),向溶液中加入水，有固体析出，抽滤，固体用EA溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液洗涤3次，分出水层，水层用少量EA洗2次，用盐酸调pH至2，有固体析出，抽滤烘干得淡黄色固体108mg.产率为13.9％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.05-2.14(m,9H,-CH3),5.07-5.12(m,2H,-NCH2-),5.81(s,1H,-OCH-),6.67-6.80(m,1H,Ar-H),6.87-6.90(m,2H,Ar-H),6.96-6.99(m,2H,Ar-H),7.03-7.06(m,1H,Ar-H),7.13-7.23(m,1H,Ar-H),7.31-7.33(m,1H,Ar-H),7.45-7.56(m,3H,Ar-H),8.06-8.11(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC30H30N5O6S.[M+H]+588.1807,found558.1801。
实施例20
(1)3-((4-叔丁氧羰基氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(20-1)
将化合物1-1(1.8g,6.9mmol)溶于10mlDMF中，加入4-甲氧基-β-溴苯丙酸甲酯(2.0g,8.3mmol)和碳酸钾(959.4mg,6.9mmol)于室温下反应。点板显示反应完全(约2h)，加水，EA萃取3次,合并有机层，用饱和氯化铵洗3次，饱和氯化钠洗3次，旋干制沙用PE:EA＝8:1过硅胶柱分离纯化得白色固体1.7g.产率为54.2％.m.p.212-215℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ1.55(s,9H,-Boc),2.84-2.86(m,1H,-CHCH2CO-)，3.09-3.11(m,1H,-CHCH2CO-)，3.72(s,3H,-COOCH3),3.87(s,3H,-OCH3),5.65(s,1H,-OCH-),6.48-6.52(m,1H,Ar-H),6.92-6.95(m,3H,Ar-H),7.25-7.28(m,2H,Ar-H),7.59–7.61(m,2H,Ar-H),8.04-8.06(m,1H,Ar-H),8.25–8.28(m,1H,Ar-H)，9.18(s,1H,-NHCO-)；EI-MSm/z:469[M+NH4]+
(2)3-((2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(20-2)
将20-1((1.7g,3.8mmol)溶于10.0mlCH2Cl2中，加入CF3COOH(5.0ml,67.5mmol)，于室温下搅拌。点板反应完全(约1h)，用饱和Na2CO3溶液调节pH至7，用EA20ml×3提取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干后得的灰色固体,不经处理，直接溶于.THF中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.2g,5.7mmol)，最后加入吡啶(606.6μL，7.5mmol)于室温下搅拌。点板显示反应完全(约5h),旋干THF，加入少量甲醇使油状物溶解，加入少量稀盐酸溶液，剧烈刮擦瓶壁，有固体粘附于刮刀，后加入大量稀盐酸，有固体析出，抽滤后与粘附于刮刀上的固体用乙醚打浆，有固体析出，抽滤的紫色固体972mg,产率为48.4％.,m.p.221-223℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.34(s,3H,-CH3)，2.64(s,6H,-CH3)，2.84-2.86(m,1H,-CHCH2CO-),3.10-3.12(m,1H,-CHCH2CO-),3.70(s,3H,-COOCH3),3.85(s,3H,-OCH3),5.75(s,1H,-OCH-),6.55-6.57(m,1H,Ar-H),6.88-6.90(m,1H,Ar-H),6.93(s,2H,Ar-H),6.96-6.99(m,2H,Ar-H),7.51-7.61(m,4H,Ar-H),7.97-8.01(m,1H,Ar-H),8.41-8.44(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:556[M+Na]+
(3)3-((2,4,6-三甲基-N-(甲氧羰基甲基)苯磺酰氨基)萘-1-氧基)-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(20-3)
将化合物20-2(972.0mg,1.8mmol)溶于5.0mlDMF中，加入碳酸钾(377.6mg,2.7mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(202.7μL，2.2mmol)于室温下搅拌。点板反应完全(约2h),向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有固体析出，抽滤烘干得褐色固体684.0mg,产率为62.0％，m.p.231-232℃，1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.28(s,3H,-CH3)，2.58(s,6H,-CH3),2.84-2.88(m,1H,-CHCH2CO-),3.09-3.13(m,1H,-CHCH2CO-),3.55-3.58(m,3H,-COOCH3),3.65-3.68(m,3H,-COOCH3),3.81-3.87(m,3H,-OCH3),4.45-4.54(m,1H,-NCH2-),4.74-4.82(m,1H,-NCH2-),5.76(m,1H,-OCH-),6.47-6.50(m,1H,Ar-H),6.88-6.93(m,3H,Ar-H),7.18-7.26(m,4H,Ar-H),7.56-7.58(m,2H,Ar-H),8.06-8.08(m,1H,Ar-H),8.22-8.25(m,1H,Ar-H)；EI-MSm/z:606[M+H]+
(4)3-(4-((N-羧甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰氨基)萘-1-基氧基)-(4-甲氧基苯基)丙酸(I-20)
将化合物20-4(684.0mg,1.1mmol)溶解在10ml甲醇中,加入5ml水，最后加入LiOH(500.0mg,21.0mmol),于室温下搅拌，点板显示反应完全(约10h)，向体系中加入少量水至固体完全溶解，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊,有灰色固体析出，静置，抽滤、烘干得灰色固体348.0mg,产率为53.4％，m.p.240-242℃,
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ2.34(m,3H,-CH3),2.64(m,6H,-CH3),2.86-2.88(m,1H,-CHCH2CO-),3.11-3.13(m,1H,-CHCH2CO-),3.83-3.85(m,3H,-OCH3),4.28-4.36(m,1H,-NCH2-),4.66-4.74(m,1H,-NCH2-),6.02-6.05(m,1H,-OCH-),6.48-6.49(m,1H,Ar-H),6.89-6.92(m,3H,Ar-H),7.19-7.25(m,4H,Ar-H),7.56-7.58(m,2H,Ar-H),8.06-8.08(m,1H,Ar-H),8.23-8.25(m,1H,Ar-H)；EI-MSHRMS(ESI):calcd.forC30H29NNaO8S.[M+Na]+600.1806,found600.1801。