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1、(10)申请公布号 CN 103435435 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103435435 A *CN103435435A* (21)申请号 201310362839.5 (22)申请日 2013.08.20 C07C 13/48(2006.01) C07C 1/32(2006.01) (71)申请人 金华恒利康化工有限公司 地址 321083 浙江省金华市婺城区洋埠镇工 业区 申请人 浙江师范大学 (72)发明人 朱钢国 李英龙 金雅丽 金发根 吴平 楼益义 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (54) 发明名称 一种替。
2、马罗汀的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种皮肤类药物替马罗汀 的合成方法， 采用廉价易得的镍催化剂， 促使 式 I 结构的化合物先后与式 II 结构的化合物 和式 III 结构的化合物发生反应， 从而一锅法 合成了替马罗汀， 产率最高达到了 78%。这是目 前步骤最短和收率最高的替马罗汀合成路线， 显著降低了合成成本， 为替马罗汀及类似药物 的研发与应用奠定了基础。此外， 本发明采取 “一锅法”合成替马罗汀， 避免了中间体的分离， 减少了三废排放， 更为环境友好 ； 而且， 反应在 室温下进行， 操作简单， 更加适合于工业生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 。
3、页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103435435 A CN 103435435 A *CN103435435A* 1/1 页 2 1. 一种替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将式I结构的化合物和式II结构的化合物在镍催化剂的作用下先进行第一步反应， 再 加入式 III 结构的化合物进行第二步反应， 经后处理得到替马罗汀 ； 其中， Et 为乙基， Ph 为苯基， Me 为甲基。 2. 根据权利要求 1 所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的第一步反应和第 二步反应均在反应溶剂中。
4、进行， 所述的反应溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 1,4- 二氧六烷中的一种 或两种以上。 3. 根据权利要求 1 所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的镍催化剂为双 （三 苯基膦） 氯化镍、 双 （三苯基膦） 溴化镍或者 1,2- 双 ( 二苯基膦 ) 乙烷氯化镍。 4.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的式III结构的化合 物的加入形式为式 III 结构的化合物溶液， 该式 III 结构的化合物溶液由式 III 结构的化 合物与部分反应溶剂组成。 5. 根据权利要求 1 所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的式 II 结构的化合 物与式 I 结构的化。
5、合物的摩尔比为 0.9 1.1 ： 1。 6.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的式III结构的化合 物与式 I 结构的化合物的摩尔比为 0.9 1.5 ： 1。 7.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的镍催化剂与式I结 构的化合物的摩尔比为 0.02 0.1 ： 1。 8. 根据权利要求 1 所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的第一步反应和第 二步反应的反应温度为 25 60。 9. 根据权利要求 1 所述的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的后处理包括淬灭、 萃取、 洗涤、 干燥和柱层析。 10. 根据权利要求 9 所述。
6、的替马罗汀的合成方法， 其特征在于， 所述的淬灭采用饱和 氯化胺水溶液 ； 所述的萃取采用乙酸乙酯作为萃取剂 ； 所述的洗涤采用饱和食盐水洗 ； 所 述的柱层析分离的条件为 ： 硅胶 300 400 目， 洗脱液采用乙酸乙酯 - 石油醚体系， 乙酸乙 酯 - 石油醚体系中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 10 100 ： 1。 权 利 要 求 书 CN 103435435 A 2 1/7 页 3 一种替马罗汀的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及化学合成领域， 具体涉及一种皮肤类药物替马罗汀的合成方法。 背景技术 0002 替马罗汀又称台马罗坦， 英文名称为 temarotene， 其化学结构式。
7、如下 ： 0003 0004 一方面， 替马罗汀是一种皮肤类药物， 主要用于抗皮脂外溢、 油质性头皮分泌、 痤疮和粉刺等， 是一种外用抗菌剂。研究表明， 它还可用于癌症的化学预防 ( 见文献 ： a、 Bollag,W.;Ott,F.Eur.J.Cancer Clin.Oncol.1987,23,131;b、 Halliday,G.M.;Ho,K. K.-L.;Barnetson,R.S.C.J.Invest.Dermatol1992,99,835)。替马罗汀的另一个优点是尽 管它也是一种类维生素 A 类药物， 但却不会引发维生素 A 过多症， 即过量摄取维生素 A 引发 的中毒等症状， 因此。
8、， 替马罗汀可以作为一种新型的类维生素 A 药物使用。 0005 另一方面， 替马罗汀的类似物芳维 A 酸及其衍生物已经广泛用于治疗银屑病、 角化病、 癌前期病、 癌症、 白血病和淋巴瘤等疾病。但是， 由于研究表明芳维 A 酸具有明 显的致畸性， 因此， 尽管芳维 A 酸具有很好的抗癌活性， 但却难以在化疗时大剂量的使用 （Flanagan,J.L.;Willhite,C.C.;Ferm,V.H.J.Natl.Cancer Inst.1987,78,533） 。 0006 0007 与此相对应的是， 替马罗汀因为在其化学结构中去除了芳维 A 酸中的极性基团 羧酸， 所以， 它并不存在类似芳维A。
9、酸的致畸性， 因此， 替马罗汀及其衍生物将有可能成为一 种新的化疗药物 （Willhite,C.C.;Dawson,M.I.Toxicol.Appl.Pharmacol.1990,103,324） 。 0008 遗憾的是， 尽管替马罗汀有着显著的生理活性， 它的合成 （特别是立体选择性合 成） 还较少见， 这极大地限制了替马罗汀及相关药物的开发和应用。早期化学家是通过 Wittig反应来合成替马罗汀的， 但是， 这样的合成路线往往得到顺式和反式的异构体。 1995 年， 化学家报道了一条替马罗汀的立体选择性合成路线 （Deloux,L.;Srebnik,M.J.Org. Chem.1995,6。
10、0,3276） ， 需要4步， 总产率26%， 不仅所用试剂比较昂贵 （例如HZrCp2Cl价格超 过 200 元 / 克， 百灵威试剂 )， 而且正丁基锂及 HZrCp2Cl 都对水汽和空气不稳定， 因此， 难以 合成推广应用。 0009 说 明 书 CN 103435435 A 3 2/7 页 4 0010 2012 年， Guerrero Jr. 等人 （Guerrero Jr.R.G.;de Oliveira,P.R.;et al.Tetrahedron Lett.2012,53,5302） 通过如下的路线合成了替马罗汀 ： 0011 0012 可见， 该法步骤较长， 需要 6 步化学。
11、反应， 产率也不够理想， 仅有 21%， 特别是使用 了剧毒的硫酸二甲酯引入甲基， 环境不友好。同样， 钠氢、 丁基锂等强碱的使用也限制了该 合成路线的应用。 0013 综上所述， 目前的替马罗汀合成路线都存在着步骤较长、 产率较低和使用了比较 昂贵或剧毒试剂等缺点， 因此， 进一步发展简单、 高效的替马罗汀合成路线是一个迫切需要 解决的问题。 发明内容 0014 本发明提供了一种替马罗汀的合成方法， 实现了替马罗汀的 “一锅法” 合成， 合成 步骤简单， 产率高。 0015 一种替马罗汀的合成方法， 包括以下步骤 ： 0016 将式 I 结构的化合物和式 II 结构的化合物在镍催化剂的作用下。
12、先进行第一步反 应， 再加入式 III 结构的化合物进行第二步反应， 经后处理得到替马罗汀 ； 0017 说 明 书 CN 103435435 A 4 3/7 页 5 0018 其中， Et 为乙基， Ph 为苯基， Me 为甲基。 0019 本发明中， 具体反应过程如下 ： 0020 0021 镍催化剂先催化式I结构的化合物的碳-溴键与格氏试剂 （即式II结构的化合物） 进行第一步反应， 再催化式 I 结构的化合物中的碳 - 硫键与甲基氯化镁或甲基溴化镁进行 第二步反应， 从而实现了替马罗汀的 “一锅法” 合成。 0022 式 I 结构的化合物可采用现有技术， 具体可参照文献 “An ope。
13、rationally simple approach to(E)-halo vinyl sulfides and their applications for accessing stereodefined trisubstituted alkenes.” （Yang,Z.;Chen,X.;et al.Org.Biomol. Chem.2013,11,2175） 。其中， 式 I 中 Et 为乙基， Ph 为苯基。 0023 式 II 结 构 的 化 合 物 可 采 用 现 有 技 术 制 备， 如 采 用 6- 溴 -1,1,4,4- 四 甲 基 -1,2,3,4- 四氢化萘和镁在四氢呋喃中。
14、回流反应即可制得。 0024 式 III 结构的化合物为甲基氯化镁或甲基溴化镁。式 III 中， Me 为甲基。 0025 为了得到更好的发明效果， 以下作为本发明的优选 ： 0026 所述的第一步反应和第二步反应均在反应溶剂中进行， 所述的反应溶剂为四氢呋 喃、 乙醚、 1,4- 二氧六烷中的一种或两种以上 （包括两种） ， 进一步优选为四氢呋喃， 反应溶 剂为第一步反应和第二步反应提供良好的反应环境。 所述的有机溶剂的用量没有严格的限 制， 可采用本领域技术人员知晓的常量， 一般以能够溶解反应物为准。 0027 所述的镍催化剂为双 （三苯基膦） 氯化镍、 双 （三苯基膦） 溴化镍或者 1,。
15、2- 双 ( 二 苯基膦 ) 乙烷氯化镍， 可采用市售产品， 进一步优选为双 （三苯基膦） 氯化镍。上述的镍催化 剂能够催化第一步反应和第二步反应快速有效地进行， 提高替马罗汀的合成效率。 0028 式II结构的化合物可以采用溶液的形式加入， 即采用式II结构的化合物溶液， 该 式 II 结构的化合物溶液由式 II 结构的化合物与部分反应溶剂组成。 0029 为方便式 III 结构的化合物加入， 式 III 结构的化合物的加入形式为式 III 结构 的化合物溶液， 该式III结构的化合物溶液由式III结构的化合物与部分反应溶剂组成， 采 用溶液的方式加入， 有利于式 III 结构的化合物的均匀。
16、分散， 从而有利于第二步反应快速 有效地进行， 式 III 结构的化合物溶液可采用市售试剂。进一步优选， 所述的式 III 结构的 化合物溶液中式 III 结构的化合物的浓度为 0.5mol/L 2mol/L， 进一步优选为 1mol/L。 0030 所述的式 II 结构的化合物与式 I 结构的化合物的摩尔比为 0.9 1.1 ： 1， 进一步 优选为 1.04 ： 1。上述摩尔比下， 式 II 结构的化合物与式 I 结构的化合物可以有效地进行 第一步反应， 提高产率。 0031 所述的式 III 结构的化合物与式 I 结构的化合物的摩尔比为 0.9 1.5 ： 1， 进一 步优选为 1.2 。
17、： 1。上述摩尔比下， 有利于第二步反应地有效地进行， 提高产率。 0032 所述镍催化剂的用量可采用本领域技术人员知晓的少量， 作为优选， 所述的镍催 说 明 书 CN 103435435 A 5 4/7 页 6 化剂与式 I 结构的化合物的摩尔比为 0.02 0.1 ： 1， 进一步优选为 0.05 ： 1， 上述用量的催 化剂能够很好地催化第一步反应和第二步反应的进行。 0033 所述的第一步反应和第二步反应的反应温度为 25 60， 可在环境温度下进 行， 上述的反应温度有利于反应的进行。优选为室温。 0034 所述的第一步反应和第二步反应的反应时间没有严格的限制， 通过定时取样， 采。
18、 用气相色谱法跟踪反应进程， 当其中一种原料或多种原料都反应完毕， 视为反应的终点即 可。经过试验， 为了使反应进行完全， 所述的第一步反应的反应时间为 2 5 小时， 进一步 优选为 4 小时 ； 所述的第二步反应的反应时间为 1 10 小时， 进一步优选为 5 小时。 0035 所述的后处理包括淬灭、 萃取、 洗涤、 干燥和柱层析， 经过上述后处理得到的替马 罗汀纯度较高， 替马罗汀产品的品质较好。 0036 第二步反应完全后， 加饱和氯化胺水溶液淬灭， 接着萃取、 洗涤和干燥， 然后采用 柱层析分离技术进行分离提纯， 以得到高纯度的替马罗汀产物。所述的淬灭可采用饱和氯 化胺水溶液。所述的。
19、萃取可采用乙酸乙酯作为萃取剂。所述的洗涤可采用饱和食盐水洗。 所述的柱层析分离的条件为 ： 硅胶 300 400 目， 洗脱液采用乙酸乙酯 - 石油醚体系， 乙酸 乙酯 - 石油醚体系中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 10 100 ： 1， 进一步优选为 50 ： 1。 0037 通过以上筛选， 以双 （二三苯基膦） 氯化镍为镍催化剂， 在一个反应容器中， 先催化 式 I 结构的化合物中的碳 - 溴键与格氏试剂 （即式 II 结构的化合物） 的反应， 再催化式 I 结 构的化合物中的碳 - 硫键与甲基氯化镁的反应， 从而实现了替马罗汀的 “一锅法” 合成， 最 优反应方程式如下 ： 0038 00。
20、39 即将式 I 结构的化合物和式 II 结构的化合物在双 （二三苯基膦） 氯化镍的作用下 先进行第一步反应， 反应溶剂为四氢呋喃， 在 25第一步反应 4 小时， 再加入浓度为 1mol/ L的甲基氯化镁四氢呋喃溶液进行第二步反应， 在25第二步反应5小时， 经后处理得到替 马罗汀。 0040 与现有技术相比， 该发明具有以下优点 ： 0041 一、 本发明的合成方法是目前步骤最短、 产率最高的替马罗汀合成路线。 与现有技 术的四步或六步的合成过程相比， 本发明通过 “一锅法” 合成技术的使用， 从已有式 I 结构 的化合物出发， 经第一步反应和第二步反应即可实现了替马罗汀的合成， 总产率从。
21、原先的 20%30%提高到了目前的78%， 合成效率大大提高， 成本明显下降， 有利于替马罗汀及类似 骨架药物的开发和应用。 0042 二、 本发明的合成方法生产工艺更为环境友好， 更容易实现工业化。Srebnik 和 Guerrero Jr. 等人的合成路线都用到了剧毒的化学试剂 （如硫酸二甲酯） 、 昂贵的化学试剂 或不稳定的化学试剂。本发明所采用的试剂更为廉价， 毒性较小 ； 同时，“一锅法” 合成过程 说 明 书 CN 103435435 A 6 5/7 页 7 的应用避免了中间体的分离， 减少了化学试剂或溶剂的使用， 有效降低了三废排放， 因此， 本发明的合成方法是一个更为环境友好、。
22、 更具有应用前景的合成方法。 0043 三、 本发明的合成方法为替马罗汀的合成提供了一个高度立体选择性的方法。通 过传统的 Wittig 等反应合成替马罗汀往往得到顺反异构体， 产物的纯度低， 本发明通过镍 催化剂催化的偶联反应合成替马罗汀， 立体选择性高， 得到了单一的替马罗汀产物， 可以减 少替马罗汀顺式异构体带来的药物副作用， 能够提高替马罗汀药物的品质。 具体实施方式 0044 实施例 1 0045 在 10mL 的反应瓶中加入式 I 结构的化合物 （121mg,0.5mmol） 、 双 （三苯基膦） 氯化 镍 （16.4mg,0.025mmol） 和 1mL 四氢呋喃， 搅拌 3 分。
23、钟后在氮气氛下加入 1mol/L 的式 II 结 构的化合物 （市售的 6- 溴 -1,1,4,4- 四甲基 -1,2,3,4- 四氢化萘和镁在四氢呋喃中回流 1 小时制得） 的四氢呋喃溶液 0.52mL( 式 II 结构的化合物 0.52mmol)， 25反应 4 小时后， 加入 1mol/L 的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液 （0.6mL,0.6mmol） ， 25继续反应 5 小时， 气相 检测反应完全， 停止反应， 加入 10mL 饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯 （每次 10mL） 萃取 3 次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 再旋转蒸发除去溶剂， 然后用硅胶 （3。
24、00 400 目）柱层析分离 （洗脱液 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =50/1， 体积比）得到 119mg（产 率 :78%） 黄色液体。 0046 黄色液体的核磁共振中氢谱 1H-NMR(CDCl 3,400MHz):7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.33 -7.38(m,4H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),7.26(m,1H),6.79(s,1H),2.27(s,3H),1.70(s,4H),1. 33(s,6H),1.29(s,6H);核磁共振碳谱 13C-NMR(CDCl 3,100MHz):144.8,144.1,141.0,138. 6,137.6,129.1,12。
25、8.1,127.0,126.7,126.4,124.1,123.5,35.2,34.1,40.1,31.9,17.4; 质 谱分析 HRMS(EI)calcd for C23H28(M+)304.2191,Found304.2187。表明黄色液体为替马罗 汀。 0047 实施例 2 0048 除用双 （三苯基膦） 溴化镍代替实施例 1 中的双 （三苯基膦） 氯化镍做催化剂外， 其 余操作步骤同实施例 1， 产率 68%， 产物表征数据同实施例 1。 0049 实施例 3 0050 除用 1,2- 双 ( 二苯基膦 ) 乙烷氯化镍代替实施例 1 中的双 （三苯基膦） 氯化镍做 催化剂外， 其余操。
26、作步骤同实施例 1， 产率 75%， 产物表征数据同实施例 1。 0051 实施例 4 0052 除 用 6.5mg（0.01mmol） 双 （三 苯 基 膦） 氯 化 镍 代 替 实 施 例 1 中 的 16.4mg(0.025mmol） 双 （三苯基膦） 氯化镍做催化剂外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 52%， 产物表征数据同实施例 1。 0053 实施例 5 0054 除 用 32.8mg（0.05mmol）双 （三 苯 基 膦）氯 化 镍 代 替 实 施 例 1 中 的 16.4mg(0.025mmol） 双 （三苯基膦） 氯化镍做催化剂外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 7。
27、6%， 产物表征数据同实施例 1。 0055 实施例 6 说 明 书 CN 103435435 A 7 6/7 页 8 0056 除用 0.45mL(0.45mmol) 式 II 结构的化合物的四氢呋喃溶液代替实施例 1 中的 0.52mL(0.52mmol) 式 II 结构的化合物的四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 71%， 产物表征数据同实施例 1。 0057 实施例 7 0058 除用 0.55mL(0.55mmol) 式 II 结构的化合物的四氢呋喃溶液代替实施例 1 中的 0.52mL(0.52mmol) 式 II 结构的化合物的四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施。
28、例 1， 产率 76%， 产物表征数据同实施例 1。 0059 实施例 8 0060 除用 0.45mL（0.45mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液代替实施例 1 中的 0.60mL （0.6mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 65%， 产物表征数 据同实施例 1。 0061 实施例 9 0062 除用 0.75mL（0.75mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液代替实施例 1 中的 0.60mL （0.6mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 72%， 产物表征数 据同实施例 1。 0063 实施例 10 0064 。
29、除用 0.60mL（0.6mmol）的甲基氯化镁乙醚溶液代替实施例 1 中的 0.60mL （0.6mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 70%， 产物表征数 据同实施例 1。 0065 实施例 11 0066 除用 0.60mL（0.6mmol）的甲基溴化镁乙醚溶液代替实施例 1 中的 0.60mL （0.6mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 65%， 产物表征数 据同实施例 1。 0067 实施例 12 0068 除用 0.60mL（0.6mmol）的甲基溴化镁四氢呋喃溶液代替实施例 1 中的 0.60mL （0。
30、.6mmol） 的甲基氯化镁四氢呋喃溶液外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 76%， 产物表征数 据同实施例 1。 0069 实施例 13 0070 除加入式 II 结构的化合物的四氢呋喃溶液后 25反应 2 小时代替实施例 1 中的 4 小时外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 43%， 产物表征数据同实施例 1。 0071 实施例 14 0072 除加入式 II 结构的化合物的四氢呋喃溶液后 25反应 5 小时代替实施例 1 中的 4 小时外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 76%， 产物表征数据同实施例 1。 0073 实施例 15 0074 除加入甲基氯化镁后反应 1 小时代。
31、替实施例 1 中的 5 小时外， 其余操作步骤同实 施例 1， 产率 48%， 产物表征数据同实施例 1。 0075 实施例 16 0076 除加入甲基氯化镁后反应 10 小时代替实施例 1 中的 5 小时外， 其余操作步骤同实 施例 1， 产率 77%， 产物表征数据同实施例 1。 说 明 书 CN 103435435 A 8 7/7 页 9 0077 实施例 17 0078 除用 1mL 的乙醚代替实施例 1 中 1mL 的四氢呋喃外， 其余操作步骤同实施例 1， 产 率 68%， 产物表征数据同实施例 1。 0079 实施例 18 0080 除用 1mL 的二氧六烷代替实施例 1 中 1mL 的四氢呋喃外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 71%， 产物表征数据同实施例 1。 0081 实施例 19 0082 除用 60反应代替实施例 1 中的 25反应外， 其余操作步骤同实施例 1， 产率 75%， 产物表征数据同实施例 1。 说 明 书 CN 103435435 A 9 。