《一种对甲苯磺酰脲的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种对甲苯磺酰脲的制备方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102964280 A (43)申请公布日 2013.03.13 CN 102964280 A *CN102964280A* (21)申请号 201210491824.4 (22)申请日 2012.11.27 C07C 311/58(2006.01) C07C 303/40(2006.01) (71)申请人 广东逸舒制药有限公司 地址 526070 广东省肇庆市鼎湖区城区工业 区广东逸舒制药有限公司 (72)发明人 黄庆文 黄庆雄 邓军 (74)专利代理机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 孙立冰 (54) 发明名称 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 (。
2、57) 摘要 本发明涉及有机合成技术领域， 具体涉及一 种药物中间体对甲苯磺酰脲的制备方法， 其特征 是 ： 以对 - 甲苯磺酰胺 （也称 4- 甲基苯磺酰胺） 为 起始原料， 与 NaOH 和尿素经一步反应， 不添加任 何反应溶剂， 采用熔融法即俗称干法， 合成对甲苯 磺酰脲。它是合成磺脲类口服降糖药甲苯磺丁脲 及格列齐特的重要中间体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种对甲苯磺酰脲的制备方法， 包括 ： 将对甲苯磺酰胺、 NaOH 和尿素加热熔。
3、融反应， 反应结束后加水溶解， 再加入酸酸化， 即得。 2. 权利要求 1 的制备方法， 其中对甲苯磺酰胺 ： NaOH ： 尿素的摩尔比为 1 ： 1 1.3 ： 1.4 1.5。 3. 权利要求 1 的制备方法， 其中加热熔融反应的温度为 130 135。 4. 权利要求 1 的制备方法， 其中酸化的酸为硫酸。 5. 权利要求 1 的制备方法， 其中加入酸酸化至 pH 小于 5。 6. 权利要求 5 的制备方法， 其中加入酸酸化至 pH=4。 7. 权利要求 1 的制备方法， 其中酸化后还包括 ： 过滤， 滤饼用水洗涤至 pH=5 6， 再干 燥。 权 利 要 求 书 CN 1029642。
4、80 A 2 1/3 页 3 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成技术领域， 具体涉及一种药物中间体对甲苯磺酰脲的制备方 法， 该中间体是用于合成磺脲类口服降糖药甲苯磺丁脲及格列齐特的重要中间体。 背景技术 0002 全球现有糖尿病患者超过 1.5 亿， 而且会逐步增加， 我国现约有 5 千万糖尿病患 者， 居世界第二位。目前临床常用的口服降糖药主要有 - 葡萄糖苷酶抑制剂、 磺酰胺类和 双胍等几类， 其中磺酰脲类降糖药是应用最广泛的一类。 0003 格列齐特、 甲苯磺丁脲是国内外降糖主流药， 用量大， 国内各大医药生产企业均有 生产， 对甲苯磺酰脲作为格列齐特、。
5、 甲苯磺丁脲生产的中间体， 用量逐步攀升， 产品供不应 求， 市场前景十分广， 因此对甲苯磺酰脲的合成工艺受到各国的重视。 0004 常用对甲苯磺酰脲生产方法主要依靠化学合成。 文献报道主要以对甲苯磺酰胺和 对甲苯磺酰氯为起始原料， 目前国内外生产厂商主要采用对甲苯磺酰胺和尿素为原料， 以 碳酸钠为碱， 氯苯为溶剂， 高温得到对甲苯磺酰脲粗品， 经醇洗干燥得最终产品， 其收率在 80左右。但该方法反应用温度高、 压力大， 对设备要求苛刻， 危险系数高。也有以对苯磺 酰胺和尿素为原料， 无机碱溶于二甲苯或苯中加热反应， 反应结束后酸化， 纯水或醇洗得对 甲苯磺酰脲。 两种合成线路都使用了有机溶剂。
6、， 其中氯苯、 苯、 二甲苯对环境和人体危害大， 劳动强度大， 生产周期长达 16 小时左右， 而且产品的质量一般。近年来国内外对甲苯磺酰 脲合成工艺路线研究较为活跃， 但进展缓慢， 至今见到的报道不多。 发明内容 0005 本发明针对目前对甲苯磺酰脲生产中存在的问题提供了一种对甲苯磺酰脲的制 备方法， 本方法工艺简单， 反应周期短， 产品收率高， 制得产品能够做为甲苯磺丁脲、 格列齐 特的中间体， 适用于工业化大生产。 0006 本发明以对-甲苯磺酰胺 （也称4-甲基苯磺酰胺） 为起始原料， 与NaOH和尿素经一 步反应， 不添加任何反应溶剂， 采用熔融法即俗称干法， 合成对甲苯磺酰脲。反应。
7、式如下 ： 0007 0008 本发明的技术方案如下 ： 0009 将对甲苯磺酰胺、 NaOH 和尿素加热熔融反应， 反应结束后加水溶解， 再加入酸酸 化， 即得。 0010 其中对甲苯磺酰胺 ： NaOH ： 尿素的摩尔比优选 1 ： 1 1.3 ： 1.5 1.7。 0011 加热熔融反应的温度优选 130 135。 0012 酸化的酸优选硫酸。更优选 30的硫酸， 为重量百分比。 说 明 书 CN 102964280 A 3 2/3 页 4 0013 优选加入酸酸化至 pH 小于 5。更优选加入酸酸化至 pH=4。 0014 酸化后进一步包括 ： 过滤， 滤饼用水洗涤至 pH=5 6， 。
8、再干燥。 0015 反应结束后加水的重量取适量能溶解即可， 优选反应物重量的 8 20 倍， 更优选 反应物重量的 8 12 倍。 0016 采用本发明制备方法， 反应周期短， 熔融反应 100 分钟即反应完全， 并且产品收率 高达 95以上， 经高效液相色谱 （HPLC） 检测， 样品纯度大于 99.9 。本发明不仅不用反应 溶剂， 避免对环境的污染， 同时降低生产成本， 而且产品收率高。 因此， 与现有方法相比具有 原料利用率高， 环境污染小， 生产能耗低， 产品收率高， 反应周期短， 生产成本低的优点， 更 适合于工业化大生产。 具体实施方式 0017 实施例 1 0018 安装 100。
9、0ml 三口瓶， 搅拌油浴加热装置。依次投入尿素 40g、 NaOH 20g 和对甲苯 磺酰胺 70g， 油浴加热升温。加热升温至 130以上， 物料部分熔化， 开启搅拌， 保温 130 135， 反应约 100min 时， 料液变稠至不能搅拌， 停止搅拌。抽 1 2min 的真空将反应生成 的氨气抽出， 撤掉油浴。加入 700ml 饮用水， 搅拌溶解， 滴加 30稀硫酸， 调 pH=4， 过滤， 滤 饼用饮用水淋洗至 pH=5 6， 出料， 碾碎， 100烘干， 得对甲苯磺酰脲 67.1g， 纯度 99.9。 0019 实施例 2 0020 安装 1000ml 三口瓶， 搅拌油浴加热装置。依。
10、次投入尿素 40g、 NaOH 20g 和对甲苯 磺酰胺 70g， 油浴加热升温。加热升温至 130以上， 物料部分熔化， 开启搅拌， 保温 135 140， 反应约 120min 时， 料液变稠至不能搅拌， 停止搅拌。抽 1 2min 的真空将反应生成 的氨气抽出， 撤掉油浴。 加入700ml饮用水， 搅拌溶解， 滴加30稀硫酸， 调pH=4.5， 过滤， 滤 饼用饮用水淋洗至 pH=5 6， 出料， 碾碎， 100烘干， 得对甲苯磺酰脲 66.9g， 纯度 99.0。 0021 实施例 3 0022 安装 1000ml 三口瓶， 搅拌油浴加热装置。依次投入尿素 40g、 NaOH 20g 。
11、和对甲苯 磺酰胺 70g， 油浴加热升温。加热升温至 130以上， 物料部分熔化， 开启搅拌， 保温 140 145， 反应约 95min 时， 料液变稠至不能搅拌， 停止搅拌。抽 1 2min 的真空将反应生成 的氨气抽出， 撤掉油浴。加入 700ml 饮用水， 搅拌溶解， 滴加 40稀硫酸， 调 pH=4， 过滤， 滤 饼用饮用水淋洗至 PH=5 6， 出料， 碾碎， 100烘干， 得对甲苯磺酰脲 66.5g， 纯度 98.9。 0023 实施例 4 0024 安装 1000ml 三口瓶， 搅拌油浴加热装置。依次投入尿素 50g、 NaOH 25g 和对甲苯 磺酰胺 70g， 油浴加热升温。
12、。加热升温至 130以上， 物料部分熔化， 开启搅拌， 保温 130 135， 反应约 100min 时， 料液变稠至不能搅拌， 停止搅拌。抽 1 2min 的真空将反应生成 的氨气抽出， 撤掉油浴。加入 700ml 饮用水， 搅拌溶解， 滴加 30稀硫酸， 调 pH=4， 过滤， 滤 饼用饮用水淋洗至 PH=5 6， 出料， 碾碎， 100烘干， 得对甲苯磺酰脲 66.8g， 纯度 99.5。 0025 实施例 5 0026 安装 1000ml 三口瓶， 搅拌油浴加热装置。依次投入尿素 35g、 NaOH 15g 和对甲苯 磺酰胺 70g， 油浴加热升温。加热升温至 130以上， 物料部分熔化， 开启搅拌， 保温 130 135， 反应约 100min 时， 料液变稠至不能搅拌， 停止搅拌。抽 1 2min 的真空将反应生成 说 明 书 CN 102964280 A 4 3/3 页 5 的氨气抽出， 撤掉油浴。加入 700ml 饮用水， 搅拌溶解， 滴加 30稀硫酸， 调 pH=4， 过滤， 滤 饼用饮用水淋洗至 PH=5 6， 出料， 碾碎， 100烘干， 得对甲苯磺酰脲 65.9g， 纯度 99.2。 说 明 书 CN 102964280 A 5 。