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1、(10)申请公布号 CN 103086913 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103086913 A *CN103086913A* (21)申请号 201310031047.X (22)申请日 2013.01.12 C07C 237/06(2006.01) C07C 231/12(2006.01) (71)申请人 浙江华海药业股份有限公司 地址 317024 浙江省临海市汛桥开发区 (72)发明人 林炎鑫 葛建峰 周燕宝 颜峰峰 张席妮 (54) 发明名称 一种制备 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备高纯度 2- 氨基丁酰 胺盐酸盐的方法， 。
2、包括以下步骤 ： 2- 氨基丁腈在 碱性水溶液中与芳香醛反应， 生成相应的希夫碱 ； 得到的希夫碱在酸性条件下水解即可生成 2- 氨 基丁酰胺盐酸盐。根据本发明的方法所得产品质 量好， 并且方法操作简单， 后处理方便， 工艺绿色 环保， 有利于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103086913 A CN 103086913 A *CN103086913A* 1/1 页 2 1. 一种制备 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的方法， 包括以下步骤 ： a。
3、)2- 氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应得到希夫碱中间体 I， 过滤分离得到中间 体 I 的固体， 上述式中 Ar 为芳香基 ； 所述芳香醛结构式为 Ar-CHO ； b) 中间体 I 溶于有机溶剂中， 加入一定量的水， 然后通入氯化氢气体或滴加氯化氢溶 液反应得到 2- 氨基丁酰胺盐酸盐。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的碱为无机碱， 优选氢氧化钠或氢氧 化钾。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的碱的用量为 2- 氨基丁腈摩尔量的 0.001 1 倍， 优选为 0.05 0.3 倍。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的芳香醛为苯。
4、甲醛。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于所述的芳香醛的用量为2-氨基丁腈摩尔量 的 0.8 1.5 倍， 优选为 0.9 1.1 倍。 6.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于步骤b)所述的有机溶剂选自C2C4的醇、 酯或酮。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于步骤 b) 所述的有机溶剂为乙醇或乙酸乙 酯。 8.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于步骤b)所述的水的摩尔用量为中间体I的 摩尔量的 1 6 倍， 优选为 2 4 倍。 9.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于步骤b)所述的氯化氢的用量为中间体I的 摩尔量的 1 5 倍， 优选为 1.5 2.5 倍。 。
5、权 利 要 求 书 CN 103086913 A 2 1/3 页 3 一种制备 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的方法 技术领域 0001 本发明涉及抗癫痫药物左乙拉西坦的中间体 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。 技术背景 0002 2- 氨基丁酰胺盐酸盐是制备抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体。 0003 CN1583721 提到以正丙醛为起始原料， 经 Strecker 反应生成 2- 氨基丁腈， 然后在 盐酸异丙醇中反应水解合成 2- 氨基丁酰胺盐酸盐。合成路线如下所示 ： 0004 0005 由于 2- 氨基丁腈稳定性差， 在上述的 Strecker 反应及后处理过程中极易产生杂 质， 导致 2。
6、- 氨基丁酰胺盐酸盐的质量不稳定 ； 另外水解过程大量使用盐酸异丙醇， 环境不 友好。 发明内容 0006 本发明的目的是提供了一种高效地制备出高纯度 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的方法 0007 本发明的技术方案包括以下步骤 ： 0008 a)2- 氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应得到希夫碱中间体 I， 过滤分离得到 中间体 I 的固体， 0009 0010 上述式中 Ar 为芳香基 ； 所述芳香醛结构式为 Ar-CHO ； 0011 b) 中间体 I 溶于有机溶剂中， 加入一定量的水， 然后通入氯化氢气体或滴加氯化 氢溶液反应得到 2- 氨基丁酰胺盐酸盐。 0012 本发明所述的碱优选为无机碱。
7、， 例如氢氧化钠或氢氧化钾等 ； 所述的碱的用量为 2- 氨基丁腈摩尔量的 0.001 1 倍， 优选为 0.05 0.3 倍。 0013 本发明所述的芳香醛可以为苯甲醛或取代的苯甲醛， 优选为苯甲醛 ； 所述的芳香 醛的用量为 2- 氨基丁腈摩尔量的 0.8 1.5 倍， 优选为 0.9 1.1 倍。 0014 本发明所述的步骤b)中有机溶剂可选自C2C4的醇、 酯或酮， 进一步优选为乙醇 或乙酸乙酯。 0015 本发明所述的步骤 b) 中加入的水的摩尔用量为中间体 I 的摩尔量的 1 6 倍， 优 说 明 书 CN 103086913 A 3 2/3 页 4 选为 2 4 倍。 0016 。
8、本发明所述的步骤 b) 中氯化氢的用量为中间体 I 的摩尔量的 1 5 倍， 优选为 1.5 2.5 倍。 0017 如本发明的实施例所示， 当芳香醛为苯甲醛时， 本发明的具体合成路线如下 ： 0018 0019 发明人发现依据现有技术例如 CN1583721 中描述的在由正丙醛经 Strecker 反应 得到 2- 氨基丁腈的反应过程中， 以及 2- 氨基丁腈后处理和放置过程中容易生成如下式所 示的杂质 A ： 0020 0021 杂质A可溶于水中， 而2-氨基丁腈在碱性水溶液中与芳香醛反应生成的希夫碱中 间体 I 可直接从水相中析出， 因此只需固液分离即可有效除去杂质 A。另外， 希夫碱中。
9、间体 I 溶于有机溶剂， 加入一定量的水， 然后通入氯化氢气体或滴加相应的氯化氢溶液水解即可 得到高纯度的 2- 氨基丁酰胺盐酸盐， 操作简单， 后处理方便， 有利于工业化生产， 并且本发 明所涉及的有机溶剂及苯甲醛均可回收套用， 工艺绿色环保。 具体实施方式 0022 参考制备例 1 0023 于 2L 三口瓶中加入氰化钠 120.8g、 氯化铵 132g、 浓氨水 720g、 三乙基苄基氯化铵 2.2g， 搅拌溶清， 降温至-55， 滴加125g正丙醛， 滴毕保温搅拌0.5h， 升温至2030， 搅拌 2 小时。反应结束， 用二氯甲烷萃取 3 次， 合并有机层， 减压蒸干得 2- 氨基丁腈。
10、， 收率 为 80， GC 纯度为 92。 0024 实施例 1 0025 0026 于 1000ml 三口瓶中加入 700ml 水、 4g 氢氧化钠和 106g 苯甲醛， 室温下滴加 84g2- 氨基丁腈， 滴毕， 搅拌反应 4h， 过滤， 滤饼用 100ml 水淋洗。滤饼真空烘干， 得 158g 希 说 明 书 CN 103086913 A 4 3/3 页 5 夫碱中间体 I， 收率为 83。 0027 实施例 2 0028 于 1000ml 三口瓶中加入实施例 1 得到的 70g 希夫碱中间体 I、 250ml 乙酸乙酯和 13g 水， 加热至 45 50搅拌溶清， 滴加 100g20盐。
11、酸乙酸乙酯溶液。滴毕， 保温反应 2h， 冷却至室温， 过滤， 滤饼用 50ml 乙酸乙酯淋洗。滤饼真空烘干， 即得 2- 氨基丁酰胺盐酸盐 48.5g， 收率为 95， HPLC 纯度为 100， 含量 99.8。 0029 实施例 3 0030 于 1000ml 三口瓶中加入实施例 1 得到的 70g 希夫碱中间体 I、 150ml 乙醇和 14g 水， 加热至 40 50搅拌溶清， 滴加 68g30盐酸乙醇溶液。滴毕， 保温反应 2h， 冷却至室 温， 过滤， 滤饼用 30ml 乙醇淋洗。滤饼真空烘干， 即得 2- 氨基丁酰胺盐酸盐 46g， 收率为 90， HPLC 纯度为 100， 含量 100.5。 说 明 书 CN 103086913 A 5 。