《一种2氟3氯苯甲酸的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种2氟3氯苯甲酸的制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103073418 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073418 A *CN103073418A* (21)申请号 201110374496.5 (22)申请日 2011.11.23 C07C 63/70(2006.01) C07C 51/04(2006.01) C07C 51/62(2006.01) (71)申请人 宁波九胜创新医药科技有限公司 地址 315800 浙江省宁波市开发区新碶明州 西路 501 号天鹰座 A1-2 申请人 海门市新港医药科技有限公司 (72)发明人 楼科侠 李昌龙 张达 施金普 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利。
2、事务所有限公 司 33109 代理人 俞润体 (54) 发明名称 一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种反应条件友好、 成本相对低 廉、 适于工业化生产的 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备 方法， 解决了现有技术中反应条件苛刻、 反应试剂 昂贵且难以工业化生产的缺陷。 一种 2- 氟-3- 氯 苯甲酸的制备方法， 该方法以 2， 3- 二氯苯甲酰氯 为起始原料， 在有机溶剂和相转移催化剂存在下 与氟代试剂发生氟取代反应， 反应液浓缩后在碱 性条件下水解， 反应充分后调节体系 pH 值至酸 性， 析出的固相为产品。本发明选择性高， 可以制 得高纯度的 2- 氟。
3、 -3- 氯苯甲酰氟中间体， 单杂小 于 0.3%， 纯度大于 99.5%。中间体 2- 氟 -3- 氯苯 甲酰氟用于制备 2- 氟 -3- 氯苯甲酸， 可以芳香氟 取代反应后结束后浓缩反应液直接水解， 一锅法 制备， 操作简单。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103073418 A CN 103073418 A *CN103073418A* 1/1 页 2 1. 一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 该方法以 2， 3- 二氯。
4、苯甲酰氯为 起始原料， 在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应， 反应液浓缩后 在碱性条件下水解， 反应充分后调节体系 pH 值至酸性， 析出的固相为产品。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述有机 溶剂选自二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 环丁砜、 六 甲基磷酰胺、 取代芳香烃中的一种或几种。 3. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述氟代 试剂与 2， 3- 二氯苯甲酰氯的摩尔比为 2.0-5.0 ： 1。 4。
5、. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述水解 反应的 pH 值 8.0。 5. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述水解 反应充分后调节体系 pH 值 3.0。 6. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述的水 解反应结束后用有机溶剂萃取 1-3 次， 该有机溶剂选自二氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 正丁醇、 甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种。 7. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备。
6、方法， 其特征在于 ： 所述的氟 取代反应温度为 120-220。 8. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 所述的反 应液浓缩后经减压蒸馏精制再在碱性条件下进行水解反应。 9. 根据权利要求 1 所述的一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于。 10. 一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 采用 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟为起 始原料， 在碱性条件下发生水解反应， 反应充分后调节体系 pH 值为酸性， 析出的固相为产 品 ； 所述氟代试剂选自碱金属氟化物或碱土金属氟化物中的一种或几种， 所述相转移催化。
7、 剂选自冠醚类、 开链聚醚类、 季铵盐类、 季膦盐类中的一种或几种。 权 利 要 求 书 CN 103073418 A 2 1/5 页 3 一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机化学技术领域， 涉及一种制备 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的方法。 背景技术 0002 2- 氟 -3 氯苯甲酸是一种重要的药物中间体， 可用来修饰氨基嘧啶结构化合物， 治 疗艾滋病 （如阿库尔公司美国专利 US20110217300 公开文件中的结构） 。其文献制备方法主 要为氟氯取代的苯环羰基化法 （文献 1 ： TL 1996 36 p551-554, 文献 2 ： Bull。
8、 Soc Chim Fr 1996 133 p133-141） ， 此方法存在明显缺点， 反应条件苛刻(-78反应)， 反应试剂昂贵 （使 用 t-BuLi， 正己烷或环己烷为溶剂） ， 不适用于工业化生产。 0003 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟文献报道很少， 曾被报道用于制备 2- 氟 -3- 氯苯甲醛 ： 氯代 再经罗森孟德 （Rosenmund） 还原制备 （Bayer 1983 US4420433） 。 0004 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟实际上也可作为其他衍生物的重要中间体， 如本发明涉及的 2- 氟 -3- 氯苯甲酸， 还有 2- 氟 -3- 氯苯甲酸叔丁酯、 2- 氟 -3-。
9、 氯苯甲酰胺。 0005 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟的制备工艺未见文献报道。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种反应条件友好、 成本相对低廉、 适于工业化生产的 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 解决了现有技术中反应条件苛刻、 反应试剂昂贵且难以工 业化生产的缺陷。 0007 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 ： 一种 2- 氟 -3- 氯苯甲酸的制备方法， 其特征在于 ： 该方法以 2， 3- 二氯苯甲酰氯为起 始原料， 在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应， 反应液浓缩后在 碱性条件下水解， 反应充分后调节体系 pH 值至酸性， 析出的固相为产品。。
10、所述氟代试剂选 自碱金属氟化物、 碱土金属氟化物、 氟化铵或烷基氟化铵中的一种或几种， 优选为氟化钾、 氟化钠、 氟化钙中的一种或几种。所述相转移催化剂为常规试剂， 选自冠醚类、 开链聚醚 类、 季铵盐类、 季膦盐类中的一种或几种 ； 优选为 18- 冠醚 -6， 聚乙二醇二甲醚， 多聚乙二醇 (PEG400,PEG600)， 四甲基溴化铵， 四丁基溴化铵， 四甲基溴化膦。 0008 芳香氟化物可以通过芳香环上的卤素交换反应制备， 例如通过 2- 氯硝基苯与碱 土金属氟化物在环丁砜中制备 2- 氟硝基苯， 反应温度 230 -250 -（BP1469700） ； 通过 2- 氯硝基苯与碱土金属。
11、氟化物在相转移催化剂作用下反应制备 2- 氟硝基苯， 反应温度可 以降低到 200以下， 有效避免了长时间高温卤素交换反应对设备的腐蚀 （US4287374） 。芳 香环上的卤素交换反应实际是亲核取代反应， 芳香环上无强吸电子基团时反应不发生或者 条件苛刻。 0009 本发明通过 2， 3- 二氯苯甲酰氯直接氟取代制备 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟进而水解制 备 2- 氟 -3- 氯苯甲酸。 0010 本发明以酰氯取代的二氯苯作为原料， 利用了酰氯的吸电子作用， 使酰氯邻位的 说 明 书 CN 103073418 A 3 2/5 页 4 芳香氟取代反应在不高于 200进行完全。 0011 本发。
12、明的优点在于， 首先， 选择活性高的底物芳环酰氯， 使邻位氯有被氟取代的能 力 ； 另一方面， 本发明同时使用氟代试剂与相转移催化剂， 使芳香氟取代能够在温和条件下 进行， 适合工业化生产 ； 此外， 本发明所描述的工艺能够使原料转化完全， 有效避免了原料 残留水解时可能引入的杂质 2， 3- 二氯苯甲酸 （该杂质与产物的性质接近， 很难通过常规的 后处理方法精制去除） ， 不必经过复杂的后处理方法， 即可制得高质量的 2- 氟 -3- 氯苯甲 酸， 纯度大于 99.5%， 单杂小于 0.3%。 0012 作为优选， 所述有机溶剂选自高沸点极性非质子类溶剂， 如二甲亚砜、 N,N- 二甲基 甲。
13、酰胺 （DMF） 、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 环丁砜、 六甲基磷酰胺或取代芳香烃 中的一种或几种。其中， 取代芳香烃优选苯乙腈。选择高沸点极性非质子类溶剂， 可以保证 反应进行完全。 0013 作为优选， 所述氟代试剂与 2， 3- 二氯苯甲酰氯的摩尔比为 2.0-5.0 ： 1。优选为 2.25-3.5:1。氟代试剂用量低， 会导致原料转化不完全， 最终使收率低， 且质量不合格。用 量高， 导致氟代试剂不必要消耗， 成本高。 0014 作为优选， 所述水解反应的 pH 值 8.0。pH 低， 会导致酰氟水解不完全， 导致收率 低。 0015 作为优选， 所述水解反应充。
14、分后调节体系pH值3.0。 pH高于3.0， 会导致产品中 和不完全， 部分还是氟氯苯甲酸钠盐， 降低水解反应收率。 0016 作为优选， 所述的水解反应结束后用有机溶剂萃取 1-3 次， 该有机溶剂选自二氯 甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 正丁醇、 甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几 种。 0017 作为优选， 所述的氟取代反应温度为 120-220， 优选 140-170。温度太低， 氟化 反应很难进行， 温度太高， 副产物增加， 需要增加复杂的后处理操作 ； 而且长时间的高温反 应， 工业生产上对设备要求苛刻。 0018 作为优选， 所述的反应液浓缩后经减压蒸馏精制再在。
15、碱性条件下进行水解反应。 0019 本发明的有益效果是 ： 本发明涉及的芳香环氟取代工艺， 选择性高， 可以制得高纯 度的 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟中间体， 单杂小于 0.3%， 纯度大于 99.5%。中间体 2- 氟 -3- 氯苯 甲酰氟用于制备 2- 氟 -3- 氯苯甲酸， 可以芳香氟取代反应后结束后浓缩反应液直接水解， 一锅法制备， 操作简单 ； 也可以将浓缩反应液进一步纯化后使用， 比如通过真空蒸馏方法提 纯， 该方法适合制备高质量的 2- 氟 -3- 氯苯甲酸 （单杂小于 0.1%） 。 具体实施方式 0020 下面通过具体实施例， 对本发明的技术方案作进一步的具体说明。 002。
16、1 实施例 1 芳环氟取代 在 250ml 四口瓶中， 投入 50 克 2， 3- 二氯苯甲酰氯 （1eq） ， 41.6 克无水氟化钾 （3.0eq） ， 3 克 18- 冠醚 -6（相转移催化剂） 和 100mlDMF， 搅拌， 140反应， GC 监控反应， 12 小时反应 完全， 停止加热， 反应液冷却至室温， 过滤， 滤液蒸馏回收 DMF， 然后再减压蒸馏， 得到中间体 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟 34.5 克， 收率 82%， GC 纯度 99.5%。 说 明 书 CN 103073418 A 4 3/5 页 5 0022 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟 C7H3ClF2O(176。
17、.55) HPLC(99%), 1H-NMR(CDCl3) : 7.91(m,1H), 7.85(m,1H), 7.37(m,1H) 13C NMR (CDCl 3, 400 MHz) 164.5,158.0,155.4,133.8,130.0,123.7, 121.0 m/Z: 176 芳环酰氟水解制备芳环甲酸 在一 500ml 反应瓶中， 加入 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟 34.5g， 水浴控温在室温以下， 加入 5% 的氢氧化水溶液搅拌水解， 随水解进行， 反应液 pH 值逐渐降低， 不断补加 5% 的氢氧化钠水 溶液， 使 pH 值不低于 8.0， 跟踪 pH 至不再变化， 取样检测。
18、， TLC 分析酰氟基本反应完全。用 50ml二氯甲烷萃取两次， 静置分层， 水层转移至另一反应瓶中， 用30%浓盐酸调节pH不高于 3.0， 有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用 100ml*2 的水洗涤， 抽滤干燥、 60烘干 12h 以上， 得白色固体 24.2 克， 收率 58%( 以 2， 3- 二氯苯甲酰氯计， 以下同 )， HPLC 纯度 99.5%， 单一 杂质小于 0.1%。 0023 本实施例制备的 2- 氟 -3- 氯苯甲酸结构鉴定数据如下 ： 2- 氟 -3- 氯苯甲酸 C7H4ClFO2(174): mp ： 178.6-178.9 1H-NMR(d6-DMSO,50。
19、0MHz): 13.6(m,1H), 7.9(m,1H), 7.8(m,1H ), 7.3(m,1H) 13C NMR (d6-DMSO,500MHz): 164.2,157.4,155.3,134.6,130.7,125.2, 121.2 m/Z (relative density):173(80), 129(100) ， ESI- IR(KBr):3000-2000, 1699, 1307, 759, 717cm-1 文献 1 数据 mp 174 - 176 C; 1H-NMR : 8.08 (1H, ddd, J 8.1,6.5, 1.8), 7.80 (1 H, ddd, J8.2, 。
20、6.7, 1.7), 7.33 (1 H, td, J8.1, 1.3). 文献 2 数据 RMN 1H(DMSO-d6) : 13.45(s,1H); 7.65-7.85 (m,2H);7.26(t, J=7.9 Hz 1H) RMN 13C(DMSO-d6): : 164.1(d,J=3.1Hz);156.3(d, J=259.3Hz); 134.4; 130.5; 125.0(d, J=5.0Hz); 121.8(d, J=5.9Hz); 121.0(d, J=1.5Hz) RMN 19F(DMSO-d6:-113.0) m/z (relative intensity ): 174(90。
21、), 157(100), 129(48) IR(KBr):3000-2000, 1699, 1308, 758, 716cm-1: 实施例 2 芳环氟取代 在 200ml 四口瓶中， 投入 50 克 2， 3- 二氯苯甲酰氯 （1eq） ， 50.2 克无水氟化钠 （5.0eq） ， 1ml 聚乙二醇二甲醚， 8g 四甲基溴化膦 （0.1eq） 和 150ml 二甲亚砜， 搅拌， 160反应， GC 监 控反应， 10 小时反应完全， 停止加热， 反应液冷却至室温， 过滤， 滤液蒸馏回收 DMF， 然后再 减压蒸馏， 得到中间体 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟 36.5 克， 收率 86.6%，。
22、 GC 纯度 99.5%。 0024 芳环酰氟水解制备芳环甲酸 在一500ml反应瓶中， 加入2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5g， 水浴控温在室温以下， 加入15% 的氢氧化水溶液约 150g， 搅拌水解， 随水解进行， 反应液 pH 值逐渐降低， 不断补加 15% 的氢 氧化钠水溶液， 使 pH 值不低于 10.0， 跟踪 pH 至不再变化， 取样检测， TLC 分析酰氟基本反 应完全。用 200ml 甲基叔丁基酮萃取 1 次， 乙酸乙酯萃取 1-2 次， 静置分层， 水层转移至另 说 明 书 CN 103073418 A 5 4/5 页 6 一反应瓶中， 用冰醋酸酸调节pH不高于2.6， 有。
23、大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用200ml*2的 水洗涤， 抽滤干燥、 60烘干 10h 以上， 得白色固体 25.0g， 收率 60%， HPLC 纯度 99.5%， 单一 杂质小于 0.1%。 0025 实施例 3 一锅法制备 在 500ml 四口瓶中， 投入 100 克 2， 3- 二氯苯甲酰氯 （1eq） ， 181 克无水氟化铯 （2.5eq） ， 7.7g 四丁基溴化铵 （0.05eq） 和 500ml 二甲基乙酰胺， 搅拌， 150反应， GC 监控反应， 10 小 时反应完全， 停止加热， 反应液冷却至室温， 过滤， 滤液平均分成两份， 分别蒸馏回收二甲基 乙酰胺。 0026。
24、 其中一份， 浓缩后所得残留， 水浴控温在室温以下， 加入 10% 的氢氧化钠水溶液搅 拌水解， 随水解进行， 反应液 pH 值逐渐降低， 不断补加 10% 的氢氧化钠水溶液， 使 pH 值不低 于 9.4， 跟踪 pH 至不再变化， 取样检测， TLC 分析酰氟基本反应完全。用 50ml 正丁醇萃取 1 次， 50ml 氯苯萃取 2 次， 静置分层， 水层转移至另一反应瓶中， 用浓盐酸调节 pH 不高于 2.8， 有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用 100ml*2 的水洗涤， 抽滤干燥、 65烘干 10h 以上， 得白 色固体 29g， 收率 69.6%， HPLC 纯度 99.5%， 单。
25、一杂质小于 0.3%。 0027 另一份， 减压蒸馏得中间体 2- 氟 -3- 氯苯甲酰氟 35.6 克， 收率 84.5%， GC 纯度 99.5%。在一 500ml 反应瓶中， 水浴控温在室温以下， 加入 10% 的氢氧化钠水溶液搅拌水解， 随水解进行， 反应液 pH 值逐渐降低， 不断补加 10% 的氢氧化钠水溶液， 使 pH 值不低于 9.4， 跟踪 pH 至不再变化， 取样检测， TLC 分析酰氟基本反应完全。用 50ml 正丁醇萃取 1 次， 50ml 氯苯萃取 2 次， 静置分层， 水层转移至另一反应瓶中， 用浓盐酸调节 pH 不高于 2.8， 有大量 白色固体析出， 过滤， 滤。
26、饼用 100ml*2 的水洗涤， 抽滤干燥、 65烘干 10h 以上， 得白色固体 27.2g， 收率 65.3%， HPLC 纯度， 单一杂质小于 0.1%。 0028 实施例 4 一锅法制备 在 100ml 四口瓶中， 投入 10 克 2， 3- 二氯苯甲酰氯 （1eq） ， 4.5 克无水氟化钠 （2.25eq） ， 2mlPEG400， 50ml 氯苯， 搅拌， 120反应， GC 监控反应， 10 小时反应完全， 停止加热， 反应液 冷却至室温， 过滤， 蒸馏回收氯苯。浓缩后所得残留， 水浴控温在室温以下， 加入 20% 的碳酸 钠水溶液搅拌水解， 随水解进行， 反应液 pH 值逐渐。
27、降低， 不断补加 20% 的碳酸钠水溶液， 使 pH 值不低于 8.4， 跟踪 pH 至不再变化， 取样检测， TLC 分析酰氟基本反应完全。用 20ml 甲 基叔丁基醚萃取1次， 20ml甲苯萃取1次， 静置分层， 水层转移至另一反应瓶中， 用浓盐酸调 节pH不高于2.4， 有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用30ml*2的水洗涤， 抽滤干燥、 55烘干 12h 以上， 得白色固体 5.6g， 收率 67.2%， HPLC 纯度 99.5%， 单一杂质小于 0.3%。 0029 实施例 5 一锅法制备 在100ml四口瓶中， 投入10克2， 3-二氯苯甲酰氯 （1.0eq） ， 5.6克无水。
28、氟化钙 （1.5eq） , 2ml 15- 冠 -5， 50ml 苯乙腈， 搅拌， 120反应 4 小时 ； 加入 1.5g 四丁基溴化铵 （0.01eq） ， 升 高到 220， 继续反应， GC 监控反应， 10 小时反应完全， 停止加热， 反应液冷却至室温， 过滤， 蒸馏回收苯乙腈。浓缩后所得残留， 水浴控温在室温以下， 加入 10% 的氢氧化钠水溶液搅拌 水解， 随水解进行， 反应液 pH 值逐渐降低， 不断补加 10% 的氢氧化钠水溶液， 使 pH 值不低于 8.4， 跟踪 pH 至不再变化， 取样检测， TLC 分析中间体酰氟基本反应完全。用 20ml 甲苯萃取 说 明 书 CN 103073418 A 6 5/5 页 7 2 次， 静置分层， 水层转移至另一反应瓶中， 用 30% 浓盐酸调节 pH 不高于 2.4， 有大量白色固 体析出， 过滤， 滤饼用 30ml*2 的水洗涤， 抽滤干燥、 55烘干 12h 以上， 得白色固体 5.4g， 收 率 64.8%， HPLC 纯度 99.5%， 单一杂质小于 0.3%。 说 明 书 CN 103073418 A 7 。