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1、(10)申请公布号 CN 103073491 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073491 A *CN103073491A* (21)申请号 201310027415.3 (22)申请日 2013.01.25 C07D 215/18(2006.01) (71)申请人 桑迪亚医药技术 （上海） 有限责任公 司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园 区爱迪生路 332 号 (72)发明人 王静丽 (74)专利代理机构 上海浦东良风专利代理有限 责任公司 31113 代理人 张劲风 (54) 发明名称 一种 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 。
2、（酯） 的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯） ， 具体的是涉及 2-（5,7- 二氟 -6- 喹 啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯） 的合成方法， 主要解决现 有合成方法存在路线长、 合成周期长、 效率低的问 题。本发明技术方案 ： 一种 2-（5,7- 二氟 -6- 喹 啉基） 乙酸/丙酸 （酯） 的合成方法， 包括以下步骤 ： 以 3,5- 二氟苯胺为原料通过思克劳普 （Skraup） 关环得到5,7-二氟喹啉， 5,7-二氟喹啉加强碱去 质子后， 与亲电试剂 （SM1） 反应得到 2-（5,7- 二 氟-6-喹啉基） 乙酸/丙。
3、酸酯， 2- （5,7-二氟-6-喹 啉基）乙酸 / 丙酸酯水解后得到 2-（5,7- 二 氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸。这类化合物在药物 研究领域是很重要的中间体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103073491 A CN 103073491 A *CN103073491A* 1/2 页 2 1. 一种 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸酯的合成方法， 其特征在于包括以下步 骤 ： 1） 以 3,5- 二氟苯胺为原料， 。
4、思克劳普关环后得到 5,7- 二氟喹啉， 2） 5,7- 二氟喹啉强碱去质子后， 与亲电试剂反应得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸酯， R1为氢或甲基 ； R2为甲基、 乙基、 异丙基或叔丁基 ； X 为氯或溴。 2. 一种 2- （5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸的合成方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 1） 以 3,5- 二氟苯胺为原料， 思克劳普关环后得到 5,7- 二氟喹啉， 2） 5,7- 二氟喹啉强碱去质子后， 与亲电试剂反应得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸酯， 3) 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸。
5、 / 丙酸酯水解后得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸， 式中 ： R1为氢或甲基 ； R2为甲基、 乙基、 异丙基或叔丁基 ； X 为氯或溴。 权 利 要 求 书 CN 103073491 A 2 2/2 页 3 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的合成方法， 其特征在于 ： 所述强碱为二异丙胺锂、 正丁基 锂、 六甲基硅胺锂、 N,N,N ,N - 四甲基乙二胺锂或 1,4- 二氮二环 2,2,2 辛烷 / 正定基 锂中的一种。 权 利 要 求 书 CN 103073491 A 3 1/3 页 4 一种 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯。
6、） 的合成方 法 技术领域 0001 本发明涉及 2- （5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯） ， 具体的是涉及 2- （5,7- 二 氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯） 的合成方法， 这类化合物在药物研究领域是很重要的中间 体。 背景技术 0002 酶是一类具有生物催化功能的高分子物质， 它存在于所有活的动植物体内， 是维 持机体正常功能、 消化食物、 修复组织等生命活动的一种必需物质。 近年来随着人们对酶的 结构和功能的深入研究， 发现它与生物体的多种疾病有密切联系。 因此围绕控制酶的活性， 从而达到治疗疾病目的的研究广泛展开。目前有研究表明， 结构式类似如化。
7、合物 1 和 2 都 有酶抑制活性， 而 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸是合成这类新药重要的中间体。 0003 US20110281865A1 和 US20030225107 公开了一种合成 2-(5,7- 二氟 -6- 喹啉基 ) 乙酸 ( 酯 ) 的方法 （式 1） ： 以 3,5- 二氟硝基苯为原料， 与丙二酸二乙酯反应后， 经过水解、 脱缩、 还原、 关环， 共 5 步得到 2-(5,7- 二氟 -6- 喹啉基 ) 乙酸。 0004 式 1 ： WO2011018454A1 公开了一种合成 2-(5,7- 二氟 -6- 喹啉基 ) 丙酸 ( 酯 ) 的方法 （式。
8、 2） ： 在 2-(5,7- 二氟 -6- 喹啉基 ) 乙酸的基础上， 经过酯化和甲基化， 得到 2-(5,7- 二氟 -6- 喹 啉基)丙酸甲酯。 WO2010138673A1公开了另一种合成2-(5,7-二氟-6-喹啉基)丙酸(酯) 的方法 （式 3） ： 以 3,4,5- 三氟硝基苯为原料与甲基丙二酸二乙酯反应后， 经过还原、 水解、 脱羧和关环， 总共 7 步得到最终产品 2-(5,7- 二氟 -6- 喹啉基 ) 丙酸。两种制备方法均有 不利因素 ： 反应路线长， 效率低 ； 反应中需要用到钠氢， 易着火， 使用和后处理都容易发生 说 明 书 CN 103073491 A 4 2/3。
9、 页 5 危险 ； 成环反应温度高 170， 且时间长 16h。 0005 式 2 ： 式 3 ： 。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种合成路线短、 收率高、 操作简单、 产品易得的 2- （5,7- 二 氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯） 合成方法。主要解决现有合成方法存在路线长、 合成周期 长、 效率低的问题。 0007 本发明技术方案 ： 一种 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸 （酯） 的合成方法， 包括以下步骤 ： 以 3,5- 二氟苯胺为原料通过思克劳普 （Skraup） 关环得到 5,7- 二氟喹啉， 5,7- 二氟喹啉加强碱去质子后， 与。
10、亲电试剂 （SM1） 反应得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙 酸 / 丙酸酯， 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 / 丙酸酯水解后得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉 基） 乙酸 / 丙酸。 0008 反应式如下 ： R1为氢或甲基 ； R2为甲基、 乙基、 异丙基或叔丁基 ； X 为氯或溴。 0009 本发明在反应中使用的强碱为二异丙胺锂、 正丁基锂、 六甲基硅胺锂、 N， N， N ， N - 四甲基乙二胺锂或 1,4- 二氮二环 2,2,2 辛烷 / 正丁基锂中的一种。 0010 本发明在反应中使用的亲电试剂 SM1 为氯乙酸甲酯、 氯乙酸乙酯、 氯乙酸异丙。
11、酯、 氯乙酸叔丁酯、 2- 氯丙酸甲酯、 2- 氯丙酸乙酯、 2- 氯丙酸异丙酯、 2- 氯丙酸叔丁酯、 溴乙酸 甲酯、 溴乙酸乙酯、 溴乙酸异丙酯、 氯乙酸叔丁酯、 2- 溴丙酸甲酯、 2- 溴丙酸乙酯、 2- 溴丙酸 异丙酯或 2- 溴丙酸叔丁酯中的一种。 0011 本发明的有益效果是 ： 本发明三步合成产物， 合成路线短、 制备周期短、 总收率高 说 明 书 CN 103073491 A 5 3/3 页 6 达 98%、 反应环境友好。 具体实施方式 0012 实施例 1 1） 5,7- 二氟喹啉 在一个 100 mL 三口瓶中， 加入 60g 3,5- 二氟苯胺， 18g 硫酸亚铁， 。
12、86mL 丙三醇。然后 加入 18mL 硝基苯和 50mL 浓硫酸。 缓慢升温至剧烈反应， 维持反应温度反应 5 小时。 浓 缩除去硝基苯， 加入水， 用乙酸调节水溶液的 pH 值至酸性， 过滤得到棕黑色固体。固体干燥 后经快速柱层析分离， 得到 5,7- 二氟喹啉 58g， 收率 76%。 0013 2） 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸甲酯 制备 LDA ： 在一个干燥的 1000mL 三口瓶 1 中， 加入 400mL 四氢呋喃和 36.4g 二异丙 胺。将反应液冷却到 -60， 131mL 2.5M 的正丁基锂正己烷溶液缓慢滴加到反应液中。反 应液缓慢升温到 0， 搅拌 3。
13、0 分钟。 0014 在2000mL 三口瓶2中加入54g 5,7-二氟喹啉和400mL 四氢呋喃， 冷却至-78， 将三口瓶 1 中的 LDA 溶液缓慢滴加到三口瓶 2 中， 在 -78搅拌 1 小时。在氮气保护下加入 6.2g 碘化亚铜， 升温至 -5， 35.5g 氯乙酸甲酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加到三口瓶 2 中。 反应液在室温下搅拌 1 小时。将反应液倒入氯化铵饱和水溶液， 乙酸乙酯萃取， 浓缩后快速 柱层析分离， 得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸甲酯 53g， 收率 68%。 0015 3） 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 在 1000mL 三口瓶中，。
14、 加入 53g 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉） 乙酸甲酯和 500mL 甲醇， 将 26.8g 氢氧化钠溶解在 50mL 水中， 然后滴加入反应液中。反应液室温搅拌过夜。将反应 液浓缩除去溶剂， 加入水， 用 2N HCl 盐酸水溶解将水相 pH 值调至 1-2， 过滤， 将固体真空干 燥， 得到 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸 48.8g， 收率 98%。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.819(s, 1H), 8.992(m, 1H), 8.501 (d, 1H), 7.745(m, 2H), 3.86(s, 2H)。 0016 实施例 2 ：。
15、 强碱选用二异丙胺锂， 亲电试剂选用 2- 氯丙酸乙酯， 步骤 2）产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 丙酸乙酯， 步骤 3） 产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 丙酸， 其余 同实施例 1。 0017 实施例 3 ： 强碱选用六甲基硅胺锂， 亲电试剂选用溴乙酸异丙酯， 步骤 2）产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸异丙酯， 步骤 3） 产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸， 其 余同实施例 1。 0018 实施例 4 ： 强碱选用 N， N， N ， N - 四甲基乙二胺锂， 亲电试剂选用 2- 溴丙酸乙酯， 步骤 2） 产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 丙酸乙酯， 步骤 3） 产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉 基） 丙酸， 其余同实施例 1。 0019 实施例5 ： 强碱选用1,4-二氮二环2,2,2辛烷/正丁基锂， 亲电试剂选用氯乙酸 乙酯， 步骤 2） 产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹啉基） 乙酸乙酯， 步骤 3） 产物 2-（5,7- 二氟 -6- 喹 啉基） 乙酸， 其余同实施例 1。 说 明 书 CN 103073491 A 6 。