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1、(10)申请公布号 CN 103145571 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145571 A *CN103145571A* (21)申请号 201310106118.8 (22)申请日 2013.03.27 C07C 229/08(2006.01) C07C 227/42(2006.01) A61K 31/197(2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 25/02(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 25/08(2006.01) (71)申请人 李兴惠 地址 0610。
2、00 河北省沧州市兴齐镇 300 号 (72)发明人 李兴惠 (54) 发明名称 氨甲基己酸衍生物的晶型 (57) 摘要 本发明公开了氨甲基己酸衍生物的晶型， 具体地说， 本发明公开了以下的结构式化合物 ： 其使用 X- 射线衍射仪测定， 在衍射图谱中， 在 约 9.05等处有衍射峰。本发明化合物可用 于广泛性焦虑障碍、 糖尿病性外周神经病、 疱疹 后神经痛、 纤维肌痛综合征、 癫痫的辅助治疗。 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页 说明书 14 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书4页 说明书14页 附图1页 (10)申请公布号 CN。
3、 103145571 A CN 103145571 A *CN103145571A* 1/4 页 2 1. 下式化合物 ： 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50和约 19.04处有衍射峰。 2.根据权利要求1的化合物， 其使用Cu-K辐射， 在以2角度表示的粉末X-射线衍 射图谱中 ： 在约 9.50、 约 19.04、 约 38.64处有衍射峰 ； 或者 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64处有衍射峰 ； 或者 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64、 约 48.86处有衍射峰。
4、 ； 或者 在约9.50、 约19.04、 约22.12、 约23.12、 约35.58、 约38.64、 约40.38、 约 48.86处有衍射峰。 3.根据权利要求1的化合物， 其使用Cu-K辐射， 在以2角度表示的粉末X-射线衍 射图谱中 ： 在约 9.50、 约 19.04处有衍射峰， 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92) ； 或者 在约 9.50、 约 19.04、 约 38.64处有衍射峰。
5、， 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/ Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之 间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29) ； 或者 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰 的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/。
6、Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92)， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值 在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29) ； 或者 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64、 约 48.86处有。
7、衍射峰， 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例 如I/Io值为85100， 例如I/Io值为8797之间， 例如I/Io值为约92)， 约35.58处衍 射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例 如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29)， 约 48.86处衍射峰的。
8、 I/Io 值在 10 29 之间 ( 例如 I/Io 值为 15 23， 例如 I/Io 值为 17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19) ； 或者 在约9.50、 约19.04、 约22.12、 约23.12、 约35.58、 约38.64、 约40.38、 约 48.86处有衍射峰， 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 权 利 要 求 书 CN 103145571 A 2 2/4 页 3 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/ Io 值为约 9。
9、2)， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例 如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29)， 约 48.86处衍射峰的I/Io值在1029之间(例如I/Io值为1523， 例如I/Io值为17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19)， 约 22.12、 约 23.12和约 40.38处衍射峰的 I/Io 值小 于 20(I/I。
10、o 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 )。 4.根据权利要求1的化合物， 其使用Cu-K辐射， 在以2角度表示的粉末X-射线衍 射图谱中 ： 在 9.50和 19.04各角度处的 0.20、 0.10或 0.05的范围有衍射峰 ； 或 者 在9.50、 19.04和38.64各角度处的0.20、 0.10或0.05的范围有衍 射峰 ； 或者 在9.50、 19.04、 35.58和38.64各角度处的0.20、 0.10或0.05的 范围有衍射峰 ； 或者 在 9.50、 19.04、 35.58、 38.64和 48.86各角度处的 0.20、 0.10或 0.05的范。
11、围有衍射峰 ； 或者 在 9.50、 19.04、 22.12、 23.12、 35.58、 38.64、 40.38和 48.86各角度 处的 0.20、 0.10或 0.05的范围有衍射峰。 5.根据权利要求1的化合物， 其使用Cu-K辐射， 在以2角度表示的粉末X-射线衍 射图谱中 ： 在约 19.04和约 22.12处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 22.12处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 ) ； 或者 在约 19.04和约 23.12处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射。
12、峰的 I/Io 值为 100 计， 约 23.12处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 ) ； 或者 在约 19.04和约 35.58处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16) ； 或者 在约 19.04和约 38.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 38.64处衍射峰的I/Io值在15。
13、43之间(例如I/Io值为2335， 例如I/Io值为26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29) ； 或者 在约 19.04和约 40.38处有衍射峰 ； 以约19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 40.38处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 ) ； 或者 在约 19.04和约 48.86处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 48.86处衍射峰的I/Io值在1029之间(例如I/Io值为1523， 例如I/Io值为17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19)。
14、。 6. 根据权利要求 1 的化合物， 其使用 Cu-K 辐射 ： 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱 ； 或者 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其中在约 9.50、 约 19.04处有衍 权 利 要 求 书 CN 103145571 A 3 3/4 页 4 射峰 ； 以约19.04处衍射峰的I/Io值为100计， 约9.50处衍射峰的I/Io值在80105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92) ； 或者 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其中在约 9.。
15、50、 约 19.04、 约 38.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/ Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/ Io 值为约 92)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29) ； 或者 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其中在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38。
16、.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处 衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之 间， 例如 I/Io 值为约 92)， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为 。
17、约 29) ； 或者 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其中在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64、 约 48.86处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92)， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38。
18、.64处衍射 峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例 如 I/Io 值为约 29)， 约 48.86处衍射峰的 I/Io 值在 10 29 之间 ( 例如 I/Io 值为 15 23， 例如 I/Io 值为 17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19) ； 或者 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其中在约 9.50、 约 19.04、 约 22.12、 约 23.12、 约 35.58、 约 38.64、 约 40.38、 约 48.86处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的 I。
19、/Io 值为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例 如I/Io值为85100， 例如I/Io值为8797之间， 例如I/Io值为约92)， 约35.58处衍 射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例 如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29)， 约 48.86处衍射峰的 I/Io 值在 10 29 之间 ( 。
20、例如 I/Io 值为 15 23， 例如 I/Io 值为 17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19)， 约 22.12、 约 23.12和约 40.38处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例 如 I/Io 值为 8 18 之间 )。 7. 根据权利要求 1 的化合物， 其使用 Cu-K 辐射 ： 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其在 0 18.0的 2 角范围内， 除了约 9.50的衍射峰外， 无 I/Io 值大于 20 的衍射峰 ； 或者 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱， 其在 20.0 35.0的 2 角范围 内。
21、， 无 I/Io 值大于 30 的衍射峰， 或者无 I/Io 值大于 20 的衍射峰。 8. 制备权利要求 1-7 任一项所述化合物的方法， 其包括如下步骤 ： 将普瑞巴林加至异 丙醇和乙腈的混合溶液中， 加热使溶解， 向混合溶液中加入 0.5-5%(v/v) 的冰乙酸， 搅拌均 权 利 要 求 书 CN 103145571 A 4 4/4 页 5 匀， 缓缓冷却至约5C以析出沉淀， 滤出沉淀， 用异丙醇洗涤， 40C真空干燥， 即得。 进一 步地， 其中所述异丙醇和乙腈二者的体积比为100 ： (3050)， 优选的体积比为100 ： (35 45)。 9. 一种药物组合物， 其中包含权利要。
22、求 1-7 任一项所述化合物和药学可接受的载体。 10.权利要求9的药物组合物， 其是口服制剂或者注射制剂。 进一步地， 其是片剂、 胶囊 剂、 颗粒剂、 注射剂、 注射液、 冷冻干燥粉针剂、 混悬剂、 丸剂。 权 利 要 求 书 CN 103145571 A 5 1/14 页 6 氨甲基己酸衍生物的晶型 技术领域 0001 本发明涉及可用于广泛性焦虑障碍、 糖尿病性外周神经病、 疱疹后神经痛、 纤维肌 痛综合征、 癫痫的辅助治疗的氨甲基己酸衍生物特别是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸的新 晶型。 背景技术 0002 (S)-3-( 氨甲基 )-5- 甲基己酸， 通用名为普瑞巴林 (pre。
23、gabalin)， 其分子式为 C8H17NO2， 分子量为 159.23。其与加巴喷丁一样， 普瑞巴林是一种 - 氨基丁酸 (GABA) 的 3 位取代类似物， 它们的化学结构式如下 ： 0003 0004 由辉瑞公司开发的普瑞巴林 (pregabalin， 商品名乐瑞卡， Lyrica) 是一种 - 氨 基丁酸的 3 位取代类似物， 它作为该公司业已获得巨大商业成功的抗癫痫药加巴喷丁 (gabapentin) 的相关化合物及其预期承继者。普瑞巴林是新一代神经痛治疗药物， 钙离子 通道调节剂。 通过调节过度兴奋的神经元， 减少兴奋性神经递质的过度释放， 用于治疗带状 疱疹后神经痛等神经病理性。
24、疼痛， 被众多国际指南推荐为一线治疗药物。 0005 具体而言， 普瑞巴林的药理作用机理为 ： 普瑞巴林与中枢神经系统中 2- 位点 ( 电压门控钙通道的一个辅助性亚基 ) 有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确， 但 是转基因小鼠和结构相关化合物 ( 例如加巴喷丁 ) 的研究结果提示， 在动物模型中的镇痛 及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与 2- 亚基的结合有关。体外研究显示， 普瑞巴林可能通 过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。 虽然普瑞巴林是抑制性神经递质 - 氨基丁酸 (GABA) 的结构衍生物， 但它并不直接与 GABAA、 GABAB 或苯二氮类受体结合， 不增加体外培养。
25、神经元的 GABAA 反应， 不改变大鼠脑中 GABA 浓度， 对 GABA 摄取或降解无急 性作用。但是研究发现， 体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林， GABA 转运蛋白密度和 功能性 GABA 转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道， 对阿片类受体无活性， 不改变环加氧 酶活性， 对多巴胺及 5- 羟色胺受体无活性， 不抑制多巴胺、 5- 羟色胺或去甲肾上腺素的再 摄取。 0006 乐瑞卡 ( 普瑞巴林胶囊 )2004 年在美国上市， 已被美国 FDA 批准用于带状疱疹后 神经痛、 糖尿病外周神经痛、 癫痫、 纤维肌痛， 并在全球 80 多个国家和地区上市， 并已经获 得 SFDA 批准在。
26、中国上市， 首个适应症为带状疱疹后神经痛。 0007 普瑞巴林于 2004 年 7 月已获欧盟批准用于治疗外周神经病性疼痛及用作部分癫 痈发作治疗的附加疗法药物。普瑞巴林也已于 2004 年 12 月底在美获得了批准， 用于缓解 说 明 书 CN 103145571 A 6 2/14 页 7 糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛和带状疱疹后神经痛， 从而成为美国迄今第一个正 式获准能够同时治疗这两种神经病性疼痛的治疗药物， 2005 年又获得 FDA 批准用于成年癫 痫患者部分性发作辅助治疗。2007 年 6 月美国 FDA 批准了 Lyrica 用于治疗纤维肌痛， 这是 FDA 批准的第一个用。
27、于治疗纤维肌痛的药物。 0008 2006 年欧洲神经病学学会联盟 (EFNS) 指南推荐乐瑞卡为痛性多发性神经病、 带 状疱疹后神经痛、 中枢性疼痛的一线用药。 2007年国际疼痛学会(IASP)专家共识推荐乐瑞 卡为治疗带状疱疹后神经痛一线用药物。2007 年， 乐瑞卡 ( 普瑞巴林胶囊 ) 被 时代周刊 评为年度十大医学突破之一。 2010年英国NICE指南推荐乐瑞卡为唯一同时具有中枢、 外周 神经病理性疼痛适应症的药物。乐瑞卡 ( 普瑞巴林胶囊 ) 的作用特点 ： 可抑制中枢神经系 统电压依赖性钙通道的 2- 亚基， 减少钙离子内流， 随之减少谷氨酸盐、 去甲肾上腺素、 P 物质等兴奋。
28、性神经递质的释放， 从而有效控制神经病理性疼痛， 并具有抗焦虑、 抗惊厥的 作用。 0009 普瑞巴林的优势 ： 快速、 持久、 强效缓解带状疱疹后神经痛， 显著改善带状疱疹后 神经痛患者睡眠障碍和疼痛总体印象， 严重不良反应罕见， 暂未发现药物药代动力学相互 作用， 服药方便， 利于调整， 吸收与剂量呈线性相关， 且呈剂量依赖型。 0010 普瑞巴林常规制剂胶囊剂推荐剂量为每次 75 或 150mg， 每日 2 次 ； 或者每次 50mg 或 100mg， 每日 3 次。起始剂量可为每次 75mg， 每日 2 次 ； 或者每次 50mg， 每日 3 次。可在 1 周内根据疗效及耐受性增加至每。
29、次 150mg， 每日 2 次。由于普瑞巴林主要经肾脏排泄清除， 肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率 60 毫升 / 分的患者。 服用普瑞巴林 300mg/ 日， 2-4 周后疼痛未得到充分缓解的患者， 如可耐受本品， 可增至每次 300mg， 每日 2 次， 或每次 200mg， 每日 3 次 (600mg/ 日 )。由于不良反应呈剂量依赖性， 且不 良反应可导致更高的停药率， 剂量超过 300mg/ 日仅应用于耐受 300mg/ 日剂量的持续性疼 痛患。 0011 普瑞巴林在全球已获批准的临床适应症包括 ： 广泛性焦虑障碍、 糖尿病性外周神 经病、 疱疹后神经痛、 纤。
30、维肌痛综合征、 癫痫的辅助治疗。 0012 从异丙醇和水中结晶出的普瑞巴林为典型的结晶性物质。众所周知， 药物的结晶 性对药物的制剂制备甚至药物制剂的体外性能、 生物学特征等可产生重要的影响， 寻找具 有良好性能的药物结晶使用普瑞巴林结晶是一项本领域技术人员长期努力的工作。 发明内容 0013 本发明的目的是提供一种具有良好性能的普瑞巴林新晶型以便有利于制剂的制 备， 使所得制剂更有益的应用于临床。本发明是通过以下方式实现的。 0014 本发明第一方面提供了下式化合物 ： 0015 0016 其使用Cu-K辐射， 在以2角度表示的粉末X-射线衍射图谱中， 在约9.50和 约 19.04处有衍射。
31、峰。 说 明 书 CN 103145571 A 7 3/14 页 8 0017 根据本发明第一方面的化合物， 该化合物为普瑞巴林。 0018 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 38.64处有衍射峰。 0019 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64处有衍射峰。 0020 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末。
32、 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64、 约 48.86处有衍射 峰。 0021 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉 末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 22.12、 约 23.12、 约 35.58、 约 38.64、 约 40.38、 约 48.86处有衍射峰。 0022 本领域技术人员公知， 在表示衍射峰的强度时， 均可以用衍射相对强度或相对强 度(其缩写为I/Io)表示， 并且通常将最强峰的I/Io表示为100， 其它衍射峰的强度与最强 峰的强度的比值乘以。
33、 100 可算得其它衍射峰的相对强度。或者， 对于某一衍射图谱， 针对其 中的某一较强的衍射峰定义其相对强度 I/Io 值为 100， 其它衍射峰的强度与最峰的强度的 比值乘以 100 可算得其它衍射峰的相对强度。 0023 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对强 度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 。
34、例如 I/Io 值为约 92)。 0024 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 38.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射 峰的相对强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92)， 约 38.64处衍 射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 。
35、32 之间， 例 如 I/Io 值为约 29)。 0025 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为约 92)， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 。
36、例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29)。 0026 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 35.58、 约 38.64、 约 48.86处有衍射 峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值 在 80 105。
37、 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io 值为 87 97 之间， 例如 I/Io 值为 约 92)， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 说 明 书 CN 103145571 A 8 4/14 页 9 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29)， 约 48.86 处衍射峰的 I/Io 值在 10 29 之。
38、间 ( 例如 I/Io 值为 15 23， 例如 I/Io 值为 17 21 之 间， 例如 I/Io 值为约 19)。 0027 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉 末 X- 射线衍射图谱中， 在约 9.50、 约 19.04、 约 22.12、 约 23.12、 约 35.58、 约 38.64、 约40.38、 约48.86处有衍射峰 ； 以约19.04处衍射峰的相对强度(I/Io值) 为 100 计， 约 9.50处衍射峰的 I/Io 值在 80 105 之间 ( 例如 I/Io 值为 85 100， 例如 I/Io值为8797之间， 例如I。
39、/Io值为约92)， 约35.58处衍射峰的I/Io值在824之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 例如 I/Io 值为约 16)， 约 38.64 处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之 间， 例如 I/Io 值为约 29)， 约 48.86处衍射峰的 I/Io 值在 10 29 之间 ( 例如 I/Io 值为 15 23， 例如 I/Io 值为 17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19)， 约 22.12、 约 23.12和约 40.38处衍射峰的 。
40、I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 )。 0028 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50和 19.04各角度处的 0.20、 0.10或 0.05的范 围有衍射峰。在一个实施方案中， 所述化合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50 0.20和 19.04 0.20处有衍射峰。 0029 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉 末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50、 1。
41、9.04和 38.64各角度处的 0.20、 0.10 或 0.05的范围有衍射峰。在一个实施方案中， 所述化合物使用 Cu-K 辐射， 在 以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50 0.20、 19.04 0.20和 38.64 0.20处有衍射峰。 0030 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉 末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50、 19.04、 35.58和 38.64各角度处的 0.20、 0.10或 0.05的范围有衍射峰。在一个实施方案中， 所述化合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射。
42、图谱中， 在 9.50 0.20、 19.04 0.20、 35.58 0.20和 38.64 0.20处有衍射峰。 0031 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的 粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50、 19.04、 35.58、 38.64和 48.86各角度处 的 0.20、 0.10或 0.05的范围有衍射峰。在一个实施方案中， 所述化合物 使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 9.50 0.20、 19.04 0.20、 35.58 0.20、 38.64 0.20和 48.86 0.20处有衍射峰。
43、。 0032 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的 粉 末 X- 射 线 衍 射 图 谱 中， 在 9.50 、 19.04 、 22.12 、 23.12 、 35.58 、 38.64 、 40.38和 48.86各角度处的 0.20、 0.10或 0.05的范围有衍射峰。在 一个实施方案中， 所述化合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射 图谱中， 在 9.50 0.20、 19.04 0.20、 22.12 0.20、 23.12 0.20、 35.58 0.20、 38.64 0.20、 40.38 0.20和 48。
44、.86 0.20处有衍射峰。 0033 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 说 明 书 CN 103145571 A 9 5/14 页 10 X- 射线衍射图谱中， 在约 19.04和约 22.12处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对 强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 22.12处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 )。 0034 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 19.04和约 23。
45、.12处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对 强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 23.12处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 )。 0035 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 19.04和约 35.58处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对 强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 35.58处衍射峰的 I/Io 值在 8 24 之间 ( 例如 I/Io 值为 13 19， 例如 I/Io 值为 14 18 之间， 。
46、例如 I/Io 值为约 16)。 0036 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 19.04和约 38.64处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对 强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 38.64处衍射峰的 I/Io 值在 15 43 之间 ( 例如 I/Io 值为 23 35， 例如 I/Io 值为 26 32 之间， 例如 I/Io 值为约 29)。 0037 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 19.04和约 40.38处。
47、有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对 强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 40.38处衍射峰的 I/Io 值小于 20(I/Io 值为 5 20， 例如 I/Io 值为 8 18 之间 )。 0038 根据本发明第一方面的化合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 19.04和约 48.86处有衍射峰 ； 以约 19.04处衍射峰的相对 强度 (I/Io 值 ) 为 100 计， 约 48.86处衍射峰的 I/Io 值在 10 29 之间 ( 例如 I/Io 值为 15 23， 例如 I/Io 值为 17 21 之间， 例如 I/Io 值为约 19)。 0039 根据本发明第一方面的化。