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1、(10)申请公布号 CN 103145569 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145569 A *CN103145569A* (21)申请号 201110372715.6 (22)申请日 2011.11.22 C07C 217/48(2006.01) C07C 213/10(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 15/00(2006.01) (71)申请人 重庆医药工业研究院有限责任公司 地址 400061 重庆市南岸区涂山路 565 号 (72)发明人 邹益品 吴科 罗杰 蔡中文 (54) 发明。
2、名称 一种盐酸达泊西汀晶型 B 及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗男性早泄药物盐酸达 泊西汀的晶型 B 及其制备方法， 其特征在于其 X- 射线粉末衍射图谱在 2 值为 9.2、 14.7、 16.2、 16.9、 18.0、 21.8、 23.2、 24.9、 27.1的位置对应有特征衍射峰。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103145569 A CN 103145569 A *CN103145569A* 1/1。
3、 页 2 1. 一种盐酸达泊西汀晶型 B， 其特征在于 ： 其 X- 射线粉末衍射图谱在 2 值为 9.2、 14.7、 16.2、 16.9、 18.0、 21.8、 23.2、 24.9、 27.1的位置对应有特征衍射 峰。 2. 一种盐酸达泊西汀晶型 B 的制备方法， 其特征在于将盐酸达泊西汀与水或混溶于水 的有机溶剂和水组成的混合溶剂接触。 3. 如权利要求 2 所述的方法， 其中混溶于水的有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 丙酮、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲亚砜等中的一种或多 种。 4. 一种药物组合物， 包含达盐酸泊西汀晶型 B 。
4、和药用辅料。 5. 盐酸达泊西汀晶型 B 在用于制造治疗男性早泄、 射精延迟、 性要求低下、 性高潮受压 抑疾病药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103145569 A 2 1/6 页 3 一种盐酸达泊西汀晶型 B 及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机化学领域和药学领域， 具体涉及一种治疗男性早泄药物盐酸达泊 西汀的新晶型 B 及其制备方法， 含有这种新晶型的药物组合物， 以及这种晶型在用于制造 治疗男性早泄药物中的应用。 技术背景 0002 盐酸达泊西汀 （Dapoxetine Hydrochloride） ， 化学名称S- （+） -N,N-二甲基-1-苯 基 -3-（。
5、1- 萘氧基） 丙胺盐酸盐 （S-(+)-N,N-dimethyl-3-(naphthalene-1-yloxy)-1- phenylpropan-1-amine Hydrochloride） ， 化 学 结 构 式 如 下 （I）所 示， 可 按 专 利 EP0288188 中公开的方法进行制备。 0003 盐酸达泊西汀是一种选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI） ， 用于治疗成人男性 早泄和勃起功能障碍， 是全球首个用于治疗此适应症的药物。盐酸达泊西汀能够选择性抑 制突触前神经元对血清素再吸收功能， 增加和突触后神经元受体结合的血清素水平， 从而 达到治疗早泄的作用。 盐酸达泊西汀。
6、属短效型SSRI， 与传统长效型SSRI相比， 具有药效快， 半衰期短， 副作用低等特点。 0004 盐 酸 达 泊 西 汀 的 制 备 方 法 已 在 EP0288188、 WO2008035358、 US5292962、 CN101012147、 CN1821212、 CN101875666 等专利中公开， 但其晶型与晶型制备方法无文献报 道。 0005 盐酸达泊西汀在制剂中一般以固体形式使用， 因此对其晶型的研究具有十分重要 的意义。本发明人在对盐酸达泊西汀晶型的研究过程中， 惊喜的制备出另一种盐酸达泊西 汀的新晶型， 该晶型稳定性好， 纯度高， 制备方法简单， 有利于其制剂过程中的操作。
7、， 适用于 多种制剂， 适合规模化生产。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种盐酸达泊西汀的新晶型， 适于用于多种制剂的制造、 且制备方法简单、 工业实用性强。 0007 为实现本发明的目的， 本发明提供了盐酸达泊西汀的一种新晶型， 定义为盐酸达 迫西汀晶型 B。 0008 在一具体实施方案中， 本发明所述盐酸达泊西汀晶型B的X-射线粉末衍射图谱在 2 值约为 9.2、 14.7、 16.2、 16.9、 18.0、 21.8、 23.2、 24.9、 27.1的位置 说 明 书 CN 103145569 A 3 2/6 页 4 对应有特征衍射峰。 0009 上述的实施方案中， 所述的。
8、盐酸达泊西汀新晶型 B， 还进一步包括在 2 值约为 12.5、 13.9、 15.9、 19.8、 20.8、 21.0、 22.4、 25.7、 27.5、 29.0、 29.5、 29.7、 30.0、 30.3、 31.3、 34.1、 36.8等的位置也对应有衍射峰。 0010 本发明的盐酸达泊西汀新晶型 B 还可具有如图一所示的 X- 射线粉末衍射图谱所 代表的特征。 0011 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型 B 为盐酸达泊西汀的一种水合物晶体。 0012 优选地， 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图谱在 2 值约 为 2.5、 9.2、 13.9、 14.7。
9、、 15.9、 16.2、 16.9、 18.0、 19.8、 20.8、 21.0、 21.8、 22.4、 23.2、 24.9、 25.7、 27.1、 27.5、 29.0、 29.5、 29.7、 30.0、 30.3、 31.3、 34.1、 36.8的位置对应有特征衍射峰。 0013 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型 B 的 X- 射线粉末衍射测试是在环境温度及环境 湿度下， 经日本岛津 XRD-6000 型 X- 射线衍射仪的 CuK 源 ( = 1.5406) 测定完成的。 “环境温度” 一般是 0 40 ；“环境湿度” 一般是 30% 80% 的相对湿度。 0014 本发明所述。
10、盐酸达泊西汀晶型 B 代表性的 X- 射线粉末衍射图谱列于附图中。 “代 表性的X-射线粉末衍射图谱” 是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体 形貌， 可以理解的是在测试过程中， 由于受到多种因素的影响， 如测试样品的粒度、 测试时 样品的处理方法、 仪器、 测试参数、 测试操作等， 同一种晶型所测得的 X- 射线粉末衍射图谱 的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此， 本发明所述盐酸达泊西汀晶型 B 的 X- 射线粉 末衍射图谱， 其衍射峰 2 值的实验误差一般为 0.2。 0015 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型 B， 其纯度大于或等于 97.0%， 包括大于或等于 97.5%、。
11、 98.0%、 98.5%、 99.0%、 99.5%、 99.6%、 99.7%、 99.8%、 99.9%。这里所说的纯度是以高效 液相色谱(HPLC)百分面积来标识， 是用HPLC面积归一化法测定的。 纯度的数值是经测量数 据四舍五入所得。检测方法可采用 ： 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 检测波长为 210nm， 选择适宜流动相使测试满足常规要求， 记录色谱图， 用面积归一化法计算纯度。 0016 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型B， 其光学纯度ee值大于或等于98.0%， 包括大于 或等于 98.5%、 99.0%、 99.5%、 99.6%、 99.7%、 99.8%、 99.9%。这。
12、里所说的光学纯度是以高效液 相色谱 (HPLC) 百分面积来标识， 是用 HPLC 面积归一化法测定的。纯度的数值是经测量数 据四舍五入所得。检测方法可采用 ： 纤维素 - 三 （3,5- 二甲苯基氨基甲酸酯） 键合硅胶为填 充剂， 检测波长为 290nm， 选择适宜流动相使测试满足常规要求， 记录色谱图， 用面积归一化 法计算纯度。 0017 本发明所述的盐酸达泊西汀晶型 B 的晶型含量 （质量含量） 一般等于或大于 80%， 优选等于或大于 90%。 0018 本发明的另一目的在于提供了盐酸达泊西汀晶型 B 的制备方法， 该方法包括将盐 酸达泊西汀与水或混溶于水的有机溶剂和水组成的混合溶剂。
13、接触。 优选的， 所述的 “混溶于 水的有机溶剂” 包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 丙酮、 乙 腈、 四氢呋喃、 二甲亚砜等中的一种或多种。 0019 在一具体实施方案中， 本发明的盐酸达泊西汀晶型 B 的制备方法， 包括以下步骤 ： (a) 将盐酸达泊西汀与水或混溶于水的有机溶剂和水组成的混合溶剂进行混合， 得浆 说 明 书 CN 103145569 A 4 3/6 页 5 状混合物 ； 其中， 所述 “混溶于水的有机溶剂” 包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 丙酮、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲亚砜。
14、中的一种或多种 ； 所述盐酸达泊西汀 与水或混溶于水的有机溶剂和水组成的混合溶剂的质量体积比一般为 1 ： 0.55 ； (b) 将步骤 (a) 中的混合物进行分离， 或进一步冷却后分离 ； 分离方式包括过滤或离 心 ； 所述 “进一步冷却的温度” 一般低于混合温度 10以上， 优选低于 20以上 ； 所述的冷 却可以是静止的， 也可以在搅拌的条件下进行 ； (c) 可选的， 将所分离所得的固体进行干燥。 0020 在另一具体实施方案中， 本发明的盐酸达泊西汀晶型 B 的制备方法， 包括以下步 骤 ： (a) 将盐酸达泊西汀溶于水或混溶于水的有机溶剂和水组成的混合溶剂 ； 其中， 所述 “混溶。
15、于水的有机溶剂” 包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 丙酮、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲亚砜中的一种或多种 ； 盐酸达泊西汀与水或混溶于水的有机溶 剂和水组成的混合溶剂的质量体积比一般为 1 ： 115， 优选 1 ： 110 ； (b) 将步骤 (a) 中的溶液冷却析晶 ； 所述析晶的温度一般低于混合温度 10以上， 优 选低于 20以上 ； 析晶可以是静止的， 也可以在搅拌的条件下进行 ； (c) 分离， 包括过滤或离心收集析出的固体 ； (d) 可选的， 将所分离所得的固体进行干燥。 0021 本发明的又一目的在于提供了将盐酸达泊西汀晶型 B 。
16、用于制造治疗男性早泄、 射 精延迟、 性要求低下、 性高潮受压抑等男性性功能障碍疾病药物的应用。 0022 本发明的再一目的在于提供含有盐酸达泊西汀的晶型 B 的药物组合物。 0023 为了实现该目的， 本发明的药物组合物， 含有有效治疗量的盐酸达泊西汀晶型 B 和药用辅料。其制备方法一般是将有效治疗量的盐酸达泊西汀晶型 B 与一种或多种药用辅 料混合或接触， 该药物组合物是采用本领域中熟知的方式进行制备的。所述的药用辅料均 是本领域常规的药用辅料。 0024 上述本发明的盐酸达泊西汀晶型 B 的药物组合物， 其剂型形式包括 ： 片剂、 包衣 片、 胶囊、 丸剂、 颗粒剂、 溶液剂、 糖浆剂、。
17、 混悬剂、 散剂、 缓释制剂或控释制剂等。 其中优选胶 囊、 片剂、 颗粒剂、 可饮用混悬剂等固体口服制剂， 其中更优选片剂和胶囊。 可以按照制备固 体口服制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明优选的药物组合物。 如片剂可采用湿 法制粒压片、 粉末直接压片等方式制备， 胶囊可采用粉末直接装胶囊、 湿法制粒装胶囊等方 式制备。 0025 本发明的盐酸达泊西汀晶型 B 的药物组合物， 所述的常规药用辅料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂等， 为片剂时， 可选的， 对片剂进行包衣。 0026 所述的填充剂一般包括乳糖、 微粉硅胶、 微晶纤维素、 二氧化硅、 麦芽糖糊精合剂、 预胶化淀粉、 淀。
18、粉、 甘露醇、 木糖醇、 山梨醇、 葡萄糖等， 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选乳糖、 微粉硅胶、 微晶纤维素。 0027 所述的崩解剂一般包括交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷 酮、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 琼脂、 碳酸钙和碳酸氢钠等， 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选为交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联 聚乙烯吡咯烷酮。 说 明 书 CN 103145569 A 5 4/6 页 6 0028 所述的粘合剂一般包括羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 聚维酮、 淀粉浆、 聚乙烯醇、 藻酸盐、 水。
19、、 各种浓度的乙醇溶液， 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 羟丙基甲基纤维素。 0029 所述的润滑剂一般包括硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 棕榈酸、 硅酸铝、 硬脂酰胺、 滑石粉、 固体聚乙二醇。 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 硬脂酸。 0030 如果需要的话， 还可以向本发明的药物组合物中添加其他适宜的活性成份或其他 辅料， 如甜味剂、 着色剂、 掩味剂、 稳定剂等。 0031 综上所述， 本发明的盐酸达泊西汀晶型 B 制备方法简便， 具有良好的制剂适应性 等优点， 具有工业化实用性。 附图说明 0032 图 1 。
20、为盐酸达泊西汀晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图谱。 具体实施方式 0033 下面将结合实施例对本发明作进一步说明， 可以使本领域的技术人员更全面的理 解本发明， 但不以任何方式限制本发明的范围。 0034 实施例 1 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备。 0035 将5g盐酸达泊西汀置于反应容器中， 搅拌下加入5ml水， 加毕， 冷却至510搅拌 约30min， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型B， 其X-射线粉末衍射图谱见图一， 主要测试数据值如 下表 （列出相对强度大于等于 5% 的测试数据） 。 2 角 （） 实测值d（） 实测值相对强度 （%） 9.170609.6355935 12.50687。
21、.071788 13.85616.386026 14.67496.0315035 15.89045.572769 16.21945.4604519 16.86575.2526417 17.97054.9321224 19.81034.4780314 20.75254.276808 21.01754.223477 21.83314.06750100 22.43133.960366 23.17393.8351118 24.93753.5677417 25.67663.466699 27.05153.2935420 27.53913.236328 28.99193.0773610 29.46003.。
22、0295211 29.660030095511 29.98022.9781312 说 明 书 CN 103145569 A 6 5/6 页 7 30.30002.947426 31.34972.851088 34.12952.6249611 36.77882.441735 0036 实施例 2 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备 将3g盐酸达泊西汀置于反应容器中， 搅拌下加入6ml 20%异丙醇水溶液， 加毕， 室温搅 拌约 50min， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型 B， X- 射线粉末衍射图在误差范围内与图 1 一致。 0037 实施例 3 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备 将 6g 盐酸达泊西汀置于。
23、反应容器中， 搅拌下加入 24ml 40% 四氢呋喃水溶液， 加毕， 静 置冷却至 05约 1.5h， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型 B， X- 射线粉末衍射图在误差范围内与 图 1 一致。 0038 实施例 4 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备 搅拌下， 将3.5g盐酸达泊西汀缓慢加至5ml 10%的甲醇水溶液中， 冷却至1015继续 搅拌约 45min， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型 B， X- 射线粉末衍射图在误差范围内与图 1 一致。 0039 实施例 5 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备 将 4g 盐酸达泊西汀溶于 10ml 15% N,N- 二甲基甲酰胺水溶液中， 加热至 80溶解澄 清， 冷。
24、却至510， 搅拌析晶约2h， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型B， X-射线粉末衍射图在误差 范围内与图 1 一致。 0040 实施例 6 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备 将 3g 盐酸达泊西汀溶于 20ml 60% 的丙酮水溶液中， 加热至回流溶解澄清， 冷却至室 温， 搅拌析晶约2h， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型B， X-射线粉末衍射图在误差范围内与图1一 致。 0041 实施例 7 盐酸达泊西汀晶型 B 的制备 将 2g 盐酸达泊西汀溶于 6ml 30% 乙腈水溶液中， 加热至回流溶解澄清， 冷却至 05， 静置析晶约 1.5h， 过滤， 得盐酸达泊西汀晶型 B， X- 射线粉末衍射图在误差范。
25、围内与图 1 一 致。 0042 实施例 8 盐酸达泊西汀晶型 B 药物组合物 制备 1000 片片剂的处方， 每片含有 60mg 的剂量 ： 盐酸达泊西汀晶型 B60g 乳糖155g 羟丙基纤维素8g 微晶纤维素35g 硬脂酸钙1.4g 说 明 书 CN 103145569 A 7 6/6 页 8 微粉硅胶2.8g 交联羧甲基纤维素钠9.5g 将上述处方按本领域技术人员熟知的片剂的制备方法制片即得盐酸达泊西汀晶型 B 片。 0043 前面已经详述了本发明， 包括其优选的实施方案。但是， 应当明白， 考虑到本发明 公开的内容， 本领域技术人员可在本发明实质范围内对本发明进行改变和 / 或改进， 这些 改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103145569 A 8 1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 103145569 A 9 。