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1、(10)申请公布号 CN 103145692 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145692 A *CN103145692A* (21)申请号 201310077662.4 (22)申请日 2013.03.12 C07D 333/78(2006.01) (71)申请人 盐城工学院 地址 224051 江苏省盐城市迎宾大道 9 号盐 城工学院 (72)发明人 王伟 方海林 高金荣 马玉涛 (74)专利代理机构 绍兴市越兴专利事务所 33220 代理人 王余粮 (54) 发明名称 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并b噻吩-6-酮 的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种4,。
2、5-二氢-6H-环戊烷并b 噻吩 -6- 酮的合成工艺。以 3- 噻吩甲醛为起始 原料， 经 Knoevenagel 缩合反应， 酯化， 加氢还原 以及在 PPA 作用下成环得到目标产物。本发明采 用 3- 噻吩甲醛为起始原料， 原料便宜易得， 生产 成本低。合成工艺更为简单、 合理。转化率高， 提 高了总产率至 50%。后处理方便、 可行， 部分中间 体无需提纯， 可直接用于下一步反应， 减少了后处 理过程， 同时降低了工艺难度和污染的排放， 使整 个反应适合大规模工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (。
3、12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103145692 A CN 103145692 A *CN103145692A* 1/2 页 2 1.一种4,5-二氢-6H-环戊烷并b噻吩-6-酮的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： （1） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸的合成 ： 将 3- 噻吩甲醛、 丙二酸和吡啶加入反应瓶中， 加热到 90， 反应完后降温， 将反应液倒 入冰水中， 加入盐酸调节pH至2-3， 加入石油醚， 搅拌15-30分钟， 过滤， 用水冲洗， 得到白色 固体， 直接用于下一步反应 ； （2） 、 3 (3 - 噻吩。
4、基 ) 丙烯酸甲酯的合成 ： 将步骤 1 反应得到的固体溶于甲醇， 搅拌至溶解， 加入浓硫酸， 加热回流过夜 ； 浓缩除 去甲醇， 加入乙酸乙酯溶解， 用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性， 硫酸钠干燥， 过滤浓缩冷却 后为固体 ； （3） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯的合成 ： 将步骤2合成的固体溶于甲醇中， 降温至0度， 加入六水和氯化镍， 再在0加入硼氢化 钠， 反应溶液颜色变黑， 加入盐酸调节 pH 至 6-7， 垫硅藻土过滤， 用甲醇冲洗， 浓缩得到黄色 液体 ； （4） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸的合成 ： 将 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯溶解于甲醇中， 将氢氧化钠。
5、溶解于水中， 慢慢加入反应 液中， 控制温度低于 20， 反应完全， 加入盐酸调节 pH 至 2， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓 缩得到固体 ； （5） 、 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的合成 ： 在反应瓶中加入PPA， 加热至90， 加入3 (3 -噻吩基)丙酸， 反应完全， 趁热倒入冰 水中， 加乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩， 得到 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： （1） 、 3 (3 -。
6、 噻吩基 ) 丙烯酸的合成 ： 将 45g 3- 噻吩甲醛、 50g 丙二酸和 48ml 吡啶加入反应瓶中， 加热到 90， TLC（PE/ EA=3/1） 跟踪 ； 反应完后降温， 将反应液倒入冰水中， 加入 2N 盐酸调节 Ph=2-3， 加入 10ml 石油醚， 搅 拌 15-30 分钟， 过滤， 用水冲洗， 得到白色固体， 直接用于下一步反应 ； （2） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯的合成 ： 将上述反应得到的全部固体溶于400ml甲醇， 搅拌至溶解， 加入25ml浓硫酸， 加热回流 过夜 ； TLC 跟踪至原料消失， 浓缩除去甲醇， 加入 200mL 乙酸乙酯溶解， 用饱。
7、和碳酸钠水溶液 洗涤至中性， 硫酸钠干燥， 过滤浓缩， 得到 57g 液体， 冷却后为固体， 两步收率为 85% ； （3） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯的合成 将 52g 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯溶于 1L 甲醇中， 降温至 0 度， 加入 78g 六水和 氯化镍， 再分批在 0加入 103g 硼氢化钠， 反应溶液颜色变黑， TLC（PE/EA=10/1） 跟踪至 反应完全， 加入 3N 盐酸调节 Ph=6-7， 垫硅藻土过滤， 用甲醇冲洗， 浓缩得到 46g 黄色液体， 收率 90% ； （4） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸的合成 ： 将 45g3 (3 - 噻。
8、吩基 ) 丙酸甲酯溶解于 200ml 甲醇中， 将 20g 氢氧化钠溶解于 70ml 权 利 要 求 书 CN 103145692 A 2 2/2 页 3 水中， 慢慢加入反应液中， 控制温度低于 20， TLC（PE/EA=3/1） 反应至完全， 加入 2N 盐酸 调节 ph=2， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩得到 46g 固体， 收率 100% ； （5） 、 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的合成 ： 在反应瓶中加入 20g PPA， 加热至 90， 加入 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸 5g， TLC 跟踪至反 应完全， 趁热倒入冰水中， 加乙酸乙酯萃取，。
9、 硫酸钠干燥， 浓缩， 得到 2.9g4,5- 二氢 -6H- 环 戊烷并 b 噻吩 -6- 酮， 收率 66 %。 权 利 要 求 书 CN 103145692 A 3 1/4 页 4 一种 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的制备方法 0001 技术领域 ： 本发明涉及一种化合物的制备方法， 具体是指一种 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的制备方法。 0002 背景技术 ： 环戊酮并噻吩环因其具有很强的生物活性而广泛应用于药物化学中， 然后对于这类化 合物的合成由于噻吩环的张力而变得困难。 0003 目前， 根据文献报到主要有以下几条可供参考合。
10、成 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的路线， 但都存在一些不足。 0004 例如文献 （Europen Journal of Organic Chemistry. 2004, 4442-4451） 以 3 -(3- 噻吩基 ) - 丙烯酸为起始原料， 在 Pd/C 催化下， 通过微波反应还原得到 3-(3 - 噻 吩基 )- 丙酸， 然后在五氧化二磷的作用下关环， 两步反应总的产率为 50%, 反应中需要 贵金属催化的高压反应， 因此路线不适宜放大生产。Yamabe 等 （Journal of Americal Chemical. Society. 2005, 127:。
11、 3248-3249） 用三甲基硅基丙炔醇衍生物为起始原料在 过渡金属钌配合物的催化下环合， 然后脱去三甲基硅基得到目标产物， 产率为 32%， 产率不 高， 且原料比较昂贵。 0005 Baraznenok 等 （Synthesis. 1997, 465-468.） 报道了使用二甲基丙烯酰胺 / 三 氟甲磺酸酐复合物一锅法合成了目标产物， 产率为 45%， 该反应的产物比较复杂， 这样对产 品的后处理就产生了一定的难度。 0006 又 如 文 献 （Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1994, 22492250。
12、 ；Journal of Organic Chemistry. 1967, 32(4): 1226-1229） 报导了 廉价的 3- 噻吩甲醛为其实原料通过 4 步反应得到目标产物， 最后一步产率很低为 28%。 0007 发明内容 ： 针对现有技术存在的上述问题， 本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单， 合理， 转化率高， 后处理可行， 生产成本低的合成 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的新技 术方案。 0008 本发明采取的技术方案如下 ： 一种 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： （1） 、 。
13、3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸的合成 ： 将 3- 噻吩甲醛、 丙二酸和吡啶加入反应瓶中， 加热到 90， 反应完后降温， 将反应液倒 入冰水中， 加入盐酸调节pH至2-3， 加入石油醚， 搅拌15-30分钟， 过滤， 用水冲洗， 得到白色 固体， 直接用于下一步反应 ； （2） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯的合成 ： 说 明 书 CN 103145692 A 4 2/4 页 5 将步骤 1 反应得到的固体溶于甲醇， 搅拌至溶解， 加入浓硫酸， 加热回流过夜 ； 浓缩除 去甲醇， 加入乙酸乙酯溶解， 用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性， 硫酸钠干燥， 过滤浓缩冷却 后为固体 ； （3）。
14、 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯的合成 ： 将步骤2合成的固体溶于甲醇中， 降温至0度， 加入六水和氯化镍， 再在0加入硼氢化 钠， 反应溶液颜色变黑， 加入盐酸调节 pH 至 6-7， 垫硅藻土过滤， 用甲醇冲洗， 浓缩得到黄色 液体 ； （4） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸的合成 ： 将 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯溶解于甲醇中， 将氢氧化钠溶解于水中， 慢慢加入反应 液中， 控制温度低于 20， 反应完全， 加入盐酸调节 pH 至 2， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓 缩得到固体 ； （5） 、 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的合成 ： 在。
15、反应瓶中加入PPA， 加热至90， 加入3 (3 -噻吩基)丙酸， 反应完全， 趁热倒入冰 水中， 加乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩， 得到 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮。 0009 作为本发明更优选的一种技术方案， 在以下工艺参数下， 可以获得更佳的收率 ： 一种 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： （1） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸的合成 ： 将 45g 3- 噻吩甲醛、 50g 丙二酸和 48ml 吡啶加入反应瓶中， 加热到 90， TLC（PE/ EA=3/1） 跟踪。反应完后。
16、降温， 将反应液倒入冰水中， 加入 2N 盐酸调节 Ph=2-3， 加入 10ml 石油醚， 搅拌 15-30 分钟， 过滤， 用水冲洗， 得到白色固体， 直接用于下一步反应 ； （2） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯的合成 ： 将上述反应得到的全部固体溶于400ml甲醇， 搅拌至溶解， 加入25ml浓硫酸， 加热回流 过夜 ； TLC 跟踪至原料消失， 浓缩除去甲醇， 加入 200mL 乙酸乙酯溶解， 用饱和碳酸钠水溶液 洗涤至中性， 硫酸钠干燥， 过滤浓缩， 得到 57g 液体， 冷却后为固体， 两步收率为 85% ； （3） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯的合成 将 5。
17、2g 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯溶于 1L 甲醇中， 降温至 0 度， 加入 78g 六水和 氯化镍， 再分批在 0加入 103g 硼氢化钠， 反应溶液颜色变黑， TLC（PE/EA=10/1） 跟踪至 反应完全， 加入 3N 盐酸调节 Ph=6-7， 垫硅藻土过滤， 用甲醇冲洗， 浓缩得到 46g 黄色液体， 收率 90% ； （4） 、 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸的合成 ： 将 45g3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯溶解于 200ml 甲醇中， 将 20g 氢氧化钠溶解于 70ml 水中， 慢慢加入反应液中， 控制温度低于 20， TLC（PE/EA=3/1） 反应至完全，。
18、 加入 2N 盐酸 调节 ph=2， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩得到 46g 固体， 收率 100% ； （5） 、 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮的合成 ： 在反应瓶中加入 20g PPA， 加热至 90， 加入 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸 5g， TLC 跟踪至反 应完全， 趁热倒入冰水中， 加乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩， 得到 2.9g4,5- 二氢 -6H- 环 戊烷并 b 噻吩 -6- 酮， 收率 66 %。 说 明 书 CN 103145692 A 5 3/4 页 6 0010 本发明采用的合成路线如下 ： 上述式中 ： 式 1 为 3。
19、- 噻吩甲醛， 以下简称化合物 1 ； 式 2 为 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸， 以下简称化合物 2 ； 式 3 为 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯， 以下简称化合物 3 ； 式 4 为 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯， 以下简称化合物 4 ； 式 5 为 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸， 以下简称化合物 5 ； 式 6 为 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮， 以下简称化合物 6。 0011 本发明具有以下有益效果 ： 1、 本发明采用 3- 噻吩甲醛为起始原料， 原料便宜易得， 生产成本低。 0012 2、 通过原有的工艺路线进行优化， 调整了部分的工。
20、艺路线， 使合成工艺更为简单、 合理。 0013 3、 本发明的合成路线转化率高， 提高了总产率至 50 %。 0014 4、 后处理方便、 可行， 部分中间体无需提纯， 可直接用于下一步反应， 减少了后处 理过程， 同时降低了工艺难度和污染的排放， 使整个反应适合大规模工业化生产。 0015 以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。 0016 附图说明 ： 图 1 为化合物 4 的 （1H NMR， 300M, 溶剂 DMSO） 核磁共振图谱 ； 图 2 为化合物 6 的 （1H NMR， 300M, 溶剂 DMSO） 核磁共振图谱。 0017 具体实施方式 ： 实施例 1 ： 3 。
21、(3 - 噻吩基 ) 丙烯酸 （化合物 2） 的合成。 0018 将 45g 3- 噻吩甲醛 （0.4mol） 、 50g 丙二酸 （0.48） 和 48ml 吡啶加入反应瓶中， 加 热到 90， TLC（PE/EA=3/1） 跟踪。反应完后降温， 将反应液倒入冰水中， 加入 2N 盐酸调 节 Ph=2-3， 加入 10ml 石油醚， 搅拌 15-30 分钟， 过滤， 用水冲洗， 得到白色固体 3 (3 - 噻 吩基)丙烯酸， 直接用于下一步反应。 1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.6, 2.8 H。
22、z, 1H), 7.52 (dd, J = 6.3, 5.7 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H)。 0019 实施例 2 ： 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯 （化合物 3） 的合成。 0020 将前述反应得到的全部固体溶于400ml甲醇， 搅拌至溶解， 加入25ml浓硫酸， 加热 回流过夜。 TLC跟踪至原料消失， 浓缩除去甲醇， 加入200mL乙酸乙酯溶解， 用饱和碳酸钠水 溶液洗涤至中性， 硫酸钠干燥， 过滤浓缩， 得到 57g 液体， 冷却后为固体 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯， 两步收率为 85%。 说 明 书。
23、 CN 103145692 A 6 4/4 页 7 0021 实施例 3 ： 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯 （化合物 4） 的合成。 0022 将 52g 3 (3 - 噻吩基 ) 丙烯酸甲酯 （0.3mol） 溶于 1L 甲醇中， 降温至 0 度， 加 入 78g 六水和氯化镍 （0.328mol） ， 再分批在 0加入 103g 硼氢化钠 （2.7mol） ， 反应溶液 颜色变黑， TLC（PE/EA=10/1） 跟踪至反应完全， 加入 3N 盐酸调节 Ph=6-7， 垫硅藻土过滤， 用甲醇冲洗， 浓缩得到 46g 黄色液体 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯， 收率 90%。1H 。
24、NMR (300 MHz, DMSO) 7.42 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.20 7.08 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H)。 0023 实施例 4 ： 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸 （化合物 5） 的合成。 0024 将 45g 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸甲酯 （0.26mol） 溶解于 200ml 甲醇中， 将 20g 氢氧 化钠 （0.5mol） 溶解于 70ml。
25、 水中， 慢慢加入反应液中， 控制温度低于 20， TLC（PE/EA=3/1） 反应至完全， 加入2N 盐酸调节ph=2， 乙酸乙酯萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩得到46g固体3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸， 收率 100%。 0025 实施例 5 ： 4,5- 二氢 -6H- 环戊烷并 b 噻吩 -6- 酮 （化合物 6） 的合成。 0026 在反应瓶中加入 20g PPA， 加热至 90， 加入 3 (3 - 噻吩基 ) 丙酸 （化合物 5） 5g， TLC 跟踪至反应完全， 趁热倒入冰水中， 加乙酸乙酯 （10mL4） 萃取， 硫酸钠干燥， 浓缩， 得到2.9g产品， 收率66 %。 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 21.5, 5.3 Hz, 4H)。 说 明 书 CN 103145692 A 7 1/2 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 103145692 A 8 2/2 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 103145692 A 9 。