突变雄激素受体拮抗剂.pdf

本发明的课题是提供一种对于伴随雄激素受体突变的前列腺癌的治疗有用的新型抗癌药。本申请发明人对于传统的抗雄激素药无效的与突变雄激素相关的疾病进行了专心研究，结果发现，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物在人类突变雄激素受体（AR）中表现出转录激活抑制作用，另外在人类前列腺癌细胞荷瘤小鼠中具有优异的抗肿瘤作用，从而完成本发明。因此，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物对以前列腺癌为代表的一系列与雄激素受体相关的疾病是有用的。

权利要求书
1.   一种去势抵抗性前列腺癌的治疗用药物组合物，其以下述化合物或其可药用盐为有效成分，所述化合物或其可药用盐选自由
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。

2.   权利要求1所述的药物组合物，其中所述去势抵抗性前列腺癌为比卡鲁胺抗性的去势抵抗性前列腺癌。

3.   权利要求1所述的药物组合物，其中所述去势抵抗性前列腺癌为氟他胺抗性的去势抵抗性前列腺癌。

4.   一种化合物或其可药用盐，选自由
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺一水合物、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。

5.   权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺一水合物。

6.   一种用于去势抵抗性前列腺癌的治疗的化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐选自由
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。

7.   一种化合物或其可药用盐在制备去势抵抗性前列腺癌的治疗用药物组合物中的用途，所述化合物或其可药用盐选自由
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。

8.   一种化合物或其可药用盐在去势抵抗性前列腺癌的治疗中的用途，所述化合物或其可药用盐选自由
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。

9.   一种去势抵抗性前列腺癌的治疗方法，包括给对象施予有效量的下述化合物或其可药用盐给药，所述化合物或其可药用盐选自由
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。

说明书突变雄激素受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及药物组合物，特别是涉及对伴随雄激素受体突变（AR突变）的前列腺癌的治疗有用的抗癌剂。
背景技术
前列腺是男性特有的器官，在前列腺疾病中前列腺癌已经成为社会性的重大问题。前列腺癌在欧美等国的男性恶性肿瘤中是发病频率最高的恶性肿瘤之一，约占男性癌症死亡原因的20%。另外，年龄越大前列腺癌的发病频率越高，因此年龄的增加是重要的发病因素。据认为对于今后进一步老龄化的社会来说，前列腺癌研究的意义重大。
由于大多数前列腺癌（约80%以上）显示出雄激素依赖性增殖，因此在进展性前列腺癌患者中，可以使用GnRH（Gonadotropin releasing hormone，促性腺激素释放激素）类似物或雄激素受体（Androgen receptor，以下简称为“AR”）拮抗剂对其进行治疗。给药初期强烈地抑制了前列腺癌的增殖，然而，在几年中该治疗复发成为此疾病的重大问题。作为复发的表现之一，可以确认到被称为AWS（Anti‑androgen withdrawal syndrome，抗雄激素撤除综合征）的现象（AR拮抗剂起到激动剂作用的现象）（J.Cell.Biochem2007,91,3‑12）。即，在共同使用GnRH类似物和AR拮抗剂的前列腺患者中，从给药开始的一定时期内，作为前列腺癌的指标的血中PSA（Prostate Specific Antigen，前列腺特异性抗原）值降低，但是持续给药时PSA值可能增加。此时，由于中止AR拮抗剂的给药而使PSA值降低的现象即为AWS。在大约30%的AR拮抗剂给药患者中确认到AWS，据认为AR突变为其主要原因。目前，几乎垄断使用的AR拮抗剂为Bicalutamide（以下称为比卡鲁胺）。已经报道了：在比卡鲁胺变得无效的前列腺癌患者中，检测出W741C突变AR，另外，在没有AR的前列腺癌细胞PC‑3中，通过导入W741C突变AR，比卡鲁胺起到激动剂作用。这些事实暗示了比卡鲁胺的AWS与W741C突变AR有关。另外，作为比卡鲁胺之外的AR拮抗剂，有Flutamide（以下称为氟他胺），然而由于肝脏和消化道障碍、以及1天3次给药的依从性差，目前几乎不再使用。已知这种氟他胺的活性代谢产物Hydroxyflutamide（羟基氟他胺）在T877A突变AR中起到激动剂作用。
由以上可知，强烈需求不仅对野生型AR（正常AR）、还对突变AR（特别是W741C突变AR，即比卡鲁胺抗性突变AR；以及T877A突变AR，即氟他胺抗性突变AR）也强力拮抗的新型AR拮抗剂。
顺带提及，根据病况的发展以及对应的治疗方法，可以将前列腺癌区分为以下阶段（1）～（5）。
（1）进展性前列腺癌与诊断
（2）开始激素疗法：可以使用GnRH类似物和AR拮抗剂（通常为比卡鲁胺）。
（3）对AR拮抗剂（通常为比卡鲁胺）表现出抗性，该AR拮抗剂变无效。
（4）开始使用化学治疗剂多西他赛。
（5）对多西他赛也表现出抗性，变无效。
在以上阶段中，（1）中的前列腺癌被称为“激素治疗剂未处理前列腺癌（Hormone‑naive prostate cancer）”，（2）中的前列腺癌被称为“激素治疗敏感性前列腺癌（Hormone sensitive prostate cancer（HSPC））”。
此外，（3）～（5）各阶段中的前列腺癌被称为“去势抵抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer（CRPC））”。在去势抵抗性前列腺癌中，（3）对应于“化学治疗剂未处理CRPC（chemo‑naive CRPC）”，（5）对应于“化学治疗剂抵抗性CRPC（chemo‑failure CRPC）”。
此外，根据编码AR受体蛋白的氨基酸序列的突变部位以及氨基酸的种类，突变AR区别为各个类型。对于这一点，例如，可以参照非专利文献1～4，至少报导了44个种类的AR突变（非专利文献3）。其中，由于AR拮抗剂的第一选择药比卡鲁胺的给药而产生的AR突变为W741C突变AR。
顺便提及，作为对突变AR有效的AR拮抗剂，报导了以下化合物（a）。（专利文献1）
【化学式1】

（式中，G为双环或三环的芳基或杂芳基、五元杂芳基、吡啶基、或者具有与本发明化合物不同的取代基的取代苯基。详情参照该公报）
专利文献1公开了式（a）的化合物对于T877A突变、L701H突变和H874Y突变AR的有效性，但是没有公开和暗示该化合物对于其它类型的突变AR的有效性。
此外，作为AR拮抗剂，报导了下式（b）所示的化合物（专利文献2）。
【化学式2】

（式中，R表示氰基或硝基，Z1和Z2相同或彼此不同，表示CH或氮原子，X表示‑C(=O)‑、‑C(=S)‑或‑S(O)2‑。详情参照该公报。）
专利文献2涉及AR拮抗剂以及AR成为恶化因子的前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症等的治疗剂，但是没有关于突变AR拮抗作用的公开和暗示。
此外，作为AR拮抗剂，报导了下式（c）所示的化合物（专利文献3）。
【化学式3】

（式中，Cy表示各种取代芳基或取代杂芳基。详情参照该公报。）本专利文献公开了具有上图化学结构的实施例3‑9（Ex3‑9）的化合物，以下将此化合物称为化合物A（Compound A）。
专利文献3涉及AR拮抗剂以及AR成为恶化因子的前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症等的治疗药，但是没有关于突变AR拮抗作用的公开和暗示。
另外，除此之外，作为伴随突变AR的前列腺癌的治疗剂，例如，报导了下式所示的化合物（d）～（h）（专利文献4～8）。
【化学式4】

作为对突变AR有效的化合物，在专利文献1和专利文献4～8中公开了各种化合物，但是，关于以下问题既没有公开也没有启示，该问题为：在对野生型AR有效的AR拮抗剂由于某些特定的AR突变而无效的情况下，对于成为无效的AR拮抗剂，如何进行化学结构的变换从而能够获得对该特定的突变AR具有有效抗癌作用的化合物，即突变AR拮抗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2005/040136号小册子
专利文献2：国际公开第WO2000/017163号小册子
专利文献3：国际公开第WO2004/007471号小册子
专利文献4：美国公开公报US2005/0159468 A1
专利文献5：国际公开第WO2006/064944号小册子
专利文献6：国际公开第WO2009/028543号小册子
专利文献7：国际公开第WO2009/059077号小册子
专利文献8：国际公开第WO2009/003077号小册子
非专利文献1：癌症研究杂志（Cancer Research)，2003年，63卷，149～153页
非专利文献2：细胞生物化学杂志（Journal of Cellular Biochemistry），2004年，91卷，3～12页
非专利文献3：癌症研究杂志（Cancer Research)，2002年，62卷，1496～1502页
非专利文献4：科学杂志（Science），2009年，324卷，787～790页
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供一种伴随AR突变的前列腺癌、特别是比卡鲁胺抗性或氟他胺抗性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的新型治疗药。
解决课题的手段
本发明人对于各种N‑苯基‑(2R,5S)‑二甲基哌嗪化合物对突变AR的效果进行了专心研究，结果发现某些特定的N‑苯基‑(2R,5S)‑二甲基哌嗪化合物对于突变AR具有优异的受体拮抗作用。另外，还发现该化合物对于伴随AR突变的前列腺癌显示出优异的抗肿瘤效果，并且还发现其能够成为优异的去势抵抗性前列腺癌的预防或治疗药，从而完成了本发明。
即，发现了专利文献2和专利文献3所示化合物中的一部分对伴随AR突变的前列腺癌的治疗有效，而另一部分对伴随AR突变的前列腺癌的治疗无效。因此，本发明涉及仅在一部分的化合物（该部分化合物对伴随AR突变的前列腺癌的治疗有效）中新发现的、伴随AR突变的前列腺癌的治疗用途，特别是比卡鲁胺抗性及氟他胺抗性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗用途。
即，本发明包括以下内容。
（1）一种去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗用药物组合物，其以下述化合物或其可药用盐为有效成分，所述化合物或其可药用盐选自
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。
（2）上述（1）所述的药物组合物，其中所述去势抵抗性前列腺癌（CRPC）为比卡鲁胺抗性的去势抵抗性前列腺癌。
（3）上述（1）所述的药物组合物，其中所述去势抵抗性前列腺癌（CRPC）为氟他胺抗性的去势抵抗性前列腺癌。
（4）一种化合物或其可药用盐，其选自
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺一水合物、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。
（5）上述（4）所述的化合物或其可药用盐，其为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺一水合物。
（6）一种用于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗的化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐选自
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。
（7）一种化合物或其可药用盐在制备去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗用药物组合物中的用途，所述化合物或其可药用盐选自
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。
（8）一种化合物或其可药用盐在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗中的用途，所述化合物或其可药用盐选自
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。
（9）一种去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗方法，包括给对象施予有效量的化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐选自
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、
(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺、和
(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺、
以及它们的可药用盐所构成的组。
需要说明的是，“对象”是指需要所述预防或治疗的人类或其它动物，在某些实施方案中为需要所述预防或治疗的人类。
作为本发明药物组合物的有效成分的化合物，例如为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺一水合物。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(4‑氰基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(2,6‑二甲基嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(3‑溴‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺。
另一实施方案为(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑[2‑(哌啶‑1‑基)嘧啶‑5‑基]哌嗪‑1‑甲酰胺。
发明效果
某些特定的N‑苯基‑(2R,5S)‑二甲基哌嗪化合物对于突变AR显示出优异的拮抗作用，并且在表现出该AR突变的前列腺癌细胞中，确认了优异的抗肿瘤作用。由此，本发明提供一种伴随AR突变的前列腺癌、特别是比卡鲁胺抗性和氟他胺抗性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的优异的治疗用药物组合物。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
在本说明书中，“AR”表示雄激素受体。
“雄激素受体突变”、“AR突变”是指这样的现象：由于以给药为代表的各种因素，产生了由编码雄激素受体蛋白的基因突变而引起的氨基酸序列的突变，使得该雄激素受体表现出与天然雄激素受体不同的性质。“AR突变”（例如）为通过使用抗癌剂而引发的“AR突变”，在某一实施方案中，为通过使用比卡鲁胺或氟他胺而引发的“AR突变”，在另一实施方案中为“W741突变”或“T877突变”，在又一实施方案中为“W741突变”，在又另一实施方案中为“W741C突变”或“T877A突变”，在又另一实施方案中为“W741C突变”，在又另一实施方案中为“T877突变”，在又另一实施方案中为“T877A突变”。
“W741突变”是指比卡鲁胺给药患者达到AWS时所发现的雄激素受体突变的一种、是在天然AR基因的密码子741中出现突变的AR突变。“W741突变”的某一实施方案为“W741C突变”或“W741L突变”，在另一实施方案中为“W741C突变”。
“W741C突变”是指这样的AR突变：在上述“W741突变”中天然AR基因的密码子741中，编码色氨酸的密码子TGG突变为编码半胱氨酸的TGT。
“W741L突变”是指这样的AR突变：在上述“W741突变”中天然AR基因的密码子741中，编码色氨酸的密码子TGG突变为编码亮氨酸的TTG。
“T877突变”是指比卡鲁胺给药患者达到AWS时所表现出的雄激素受体突变的一种、是在天然AR基因的密码子877处出现突变的AR突变。“T877突变”的某一实施方案为“T877A突变”。
“T877A突变”是指这样的T877突变AR：在上述“T877突变”中天然AR基因的密码子877中，编码苏氨酸的密码子ACT突变为编码丙氨酸的密码子GCT。
“比卡鲁胺抗性”是指确认到由比卡鲁胺的给药而引起的AWS（Anti‑androgen withdrawal syndrome，抗雄激素撤除综合症），为该药剂变为无效的前列腺癌。比卡鲁胺抗性的主要原因是W741C突变。
“氟他胺抗性”是指确认到由氟他胺的给药而引起的AWS（Anti‑androgen withdrawal syndrome，抗雄激素撤除综合症），为该药剂变为无效的前列腺癌。氟他胺抗性的主要原因是T877A突变。
“去势抵抗性前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）”是指即使在由于激素疗法等血中睾酮值降至去势（精巢摘除）水平的状态下仍然表现出病况发展的前列腺癌，其包括chemo‑naive CRPC和chemo‑failure CRPC。
“chemo‑naive CRPC”是指未经多西他赛处理的去势抵抗性前列腺癌。
“chemo‑failure CRPC”是指多西他赛无效的例子，或者在多西他赛处理后表现出病况发展的去势抵抗性前列腺癌。
在作为本发明药物组合物的有效成分的化合物中，根据取代基的种类，有时也存在其它互变异构体或光学异构体。在本说明书中，虽然仅记载了这些异构体中的一种形态，然而，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物也包含这些异构体，并且也包含异构体分离后的物质或混合物。作为本发明药物组合物的有效成分的化合物包含所有这些异构体。
此外，在作为本发明药物组合物的有效成分的化合物中，还包含这些化合物的可药用前药。可药用前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够变换为氨基、OH、CO2H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如，可以列举在Prog.Med.,5,2157‑2161(1985)或者“医薬品の開発”（廣川書店，1990年）第7卷、分子设计第163‑198页中记载的基团。
另外，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物有时形成酸加成盐、或者根据取代基的种类与碱形成盐，只要这些盐是可药用盐，就包含在本发明内。具体可列举：与无机酸（例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成盐，与有机酸（例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、或谷氨酸等）形成的酸加成盐，与无机碱（例如钠、钾、镁、钙、铝等）形成的盐，与有机碱（例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等）形成的盐，以及铵盐等。
此外，在作为本发明药物组合物的有效成分的化合物以及它们的可药用盐中，包括各种水合物、溶剂化物以及多晶型物质。另外，在作为本发明药物组合物的有效成分的化合物以及它们的可药用盐中，还包括各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
（制备方法）
作为本发明药物组合物有效成分的化合物以及它们的可药用盐可以利用基于其基本骨架或取代基类型的特征、并采用各种公知的合成方法进行制造。此时，根据官能团的种类，在从原料至中间体的阶段预先将该官能团转换为合适的保护基团（可容易地转化成为该官能团的基团）在制备技术上有时是有效的。这种官能团的例子（例如）为氨基、羟基、羧基等，它们的保护基团（例如）可以列举Wuts（P.G.M.Wuts）和Greene（T.W.Greene）编辑的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第4版，2006年）”中记载的保护基团等，根据反应条件来适当选择使用这些保护基团即可。在这种方法中，导入该保护基团并进行反应后，根据需要除去保护基团，由此能够得到所需的化合物。
另外，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物的前药与上述保护基团一样，也可以在从原料至中间体的阶段中导入特定的基团、或者采用所得化合物并进一步进行反应来制得。反应可以通过采用本领域公知的方法（如常规的酯化、酰胺化、脱水等）来进行。
下面对作为本发明药物组合物的有效成分的化合物的代表性制备方法进行说明。各制备方法也可以参照该说明随附的参考文献来进行。需要说明的是，制备方法并不局限于以下所示的例子。
（一般制法）
（制备方法1）
作为本发明药物组合物的有效成分的化合物可以通过化合物(II)、化合物(III)以及化合物(IV)（即成为C=O来源的活化的碳酸衍生物）的反应来进行制备。此处，作为合适的碳酸衍生物，可以使用（例如）以三光气、氯甲酸苯酯、N,N’‑羰基二咪唑（CDI）为代表的对于本领域技术人员显而易见的碳酸衍生物。
【化学式5】

（式中，式中符号的含义如下。
X：Cl、Br、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
L：键或亚甲基；
环A：苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基或喹喔啉基；
R5和R6：相同或彼此不同，为‑CO‑N(CH3)2、F、甲氧基、甲基、乙基或环丙基、
然而，化合物(I)表示后述实施例化合物Ex1～22和参考例化合物Ref1‑1～1‑3中的任意化合物。
L1和L2表示离去基团。）
在本反应中，使用等量或一方过量的化合物(II)和化合物(III)，在反应惰性的溶剂中，在冷却至加热条件下、优选在‑20℃～60℃下将它们的混合物通常搅拌0.1小时～5天。对于此处使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类：二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷（DCE）或氯仿等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃（THF）、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水；以及它们的混合物。
（制备方法2）
另外，作为本发明药物组合物的有效成分的化合物可以通过使化合物(II)与以化合物(V)为原料而制得的化合物(VI)反应来制备。
【化学式6】

在本制备方法中，可以通过使化合物(II)和化合物(VI)缩合来进行制备。此处，先使用叠氮磷酸二苯酯（DPPA）或其它叠氮化剂使化合物(V)叠氮化，然后通过反应系中的重排反应制得化合物(VI)。
本制备方法中在重排反应后继续进行的缩合反应是本领域技术人员所熟知的方法，关于反应溶剂、温度等，可以与上述制备方法1一样来进行。具体可以参照后述实施例或专利文献7的第一制法。
（原料合成）
【化学式7】

（式中，X1表示离去基团，P表示氨基的保护基团。）
化合物(II)可以通过在化合物(VII)与化合物(VIII)的取代反应之后进行脱保护来进行制备。
此处，离去基团X1的例子包括卤素、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基等，在某些实施方案中为F。另外，氨基的保护基团P例如为苄基或叔丁氧基羰基。
在此反应中，使用等量或一方过量的化合物(VII)和化合物(VIII)，将它们的混合物在反应惰性的溶剂中、或者在没有溶剂的情况下，在冷却至加热回流条件下、优选在0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。对于此处使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类：二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈；以及它们的混合物。在三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺或N‑甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时是有利的。
作为本发明药物组合物的有效成分的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物质的形式被分离纯化。该化合物的盐也可以通过进行常规方法的成盐反应来制备。
分离纯化可以采用萃取、分步结晶、各种制备色谱等常规的化学操作来进行。
可通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体，或者可利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，光学异构体可以通过外消旋体的一般光学拆分法（例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的色谱法等）获得，另外，也可以由适当的光学活性原料化合物制得。
本发明的药物组合物采用1种以上的有效成分、以及通常制剂所用的载体或赋形剂、以及其它添加剂进行配制。
给药可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等经口给药，或者静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、经皮剂、经鼻剂、吸入剂等非经口给药的任意形态。给药量要考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据每个患者的情况来适当确定，通常，在经口给药的情况下，成年人为1天0.001mg/kg至100mg/kg左右、以一次或分2～4次进行给药。另外，在根据症状采用静脉内给药的情况下，通常，成年人以1次0.0001mg/kg至10mg/kg的范围、1天进行一次至多次给药。另外，在吸入的情况下，通常，成年人以1次0.0001mg/kg至1mg/kg的范围、1天进行一次至多次给药。
作为根据本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂（例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸镁铝等）混合。根据常规方法，组合物中可含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、溶解剂、助溶剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性包覆剂进行包衣。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、液体制剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，并且可含有常用的惰性溶剂，例如纯化水、乙醇。除了惰性溶剂以外，该组合物还可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂之类的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性液体制剂、悬浮剂、乳剂。水性溶剂（例如）包括注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶剂例如包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、以及聚山梨醇酯80（商品名）等。这种组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解剂、助溶剂。这些组合物（例如）可以采用通过截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或照射而被灭菌。另外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解或悬浮而使用。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体、半固体状的经粘膜剂，并且可以按照以往公知的方法来制备。例如，可以适当地添加乳糖或淀粉之类的赋形剂，还可以适当地添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等已知的装置或喷雾器，将化合物单独地或以配制后的混合物粉末的形式来给药，或者可以将化合物与可药用载体组合后以溶液或悬浮液的形式来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，其使用了适当的抛射剂，例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等合适的气体。
通常经口给药时，1天的给药量根据体重大约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，这些量以1次或分2次～4次进行给药。静脉内给药时，1天的给药量根据体重适当地为大约0.0001～10mg/kg，以1天1次～分多次进行给药。另外，作为经粘膜剂，根据体重大约为0.001～100mg/kg，以1天1次～分多次进行给药。给药量需要考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况适当确定。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而有所不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量%、在某些实施方案中为0.01～50重量%的作为有效成分的化合物或其盐（即1种或1种以上的本发明药物组合物的有效成分）。
本发明的药物组合物可以与对突变AR前列腺癌有效的其它治疗剂或预防剂共同使用。此处，所述药剂不包括导致AR突变的药剂。共同使用时，可以同时给药，或者分别连续地给药、或者按照所希望的时间间隔进行给药。同时给药时的制剂可以是复方制剂，也可以是分别制备的制剂。
实施例
下面基于实施例对作为本发明药物组合物的有效成分的化合物的制造方法进行更详细的说明。需要说明的是，化合物并不局限于下述实施例中所记载的化合物。另外，原料化合物的制备方法分别在制备例中示出，另外，用于与实施例化合物进行比较的化合物以参考例化合物表示。虽然参考例化合物与作为本发明药物组合物的有效成分的化合物均为具有N‑苯基‑(2R,5S)‑二甲基哌嗪结构的化合物，但是参考例化合物是对突变AR的拮抗作用大幅减弱的化合物。化合物的制备方法并不仅仅局限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以由这些制备方法的组合或者本领域技术人员显而易见的方法来制备。需要说明的是，M表示[mol/L]，ESI+表示质量分析中的m/z値（电离法ESI，若无特别说明则为(M+H)+），EI+表示EI[M]+。
制备例1
在冰冷却下，向叔丁醇钾（505mg）和THF（5ml）的混合物中滴加乙醇（0.264ml），并在室温下搅拌30分钟。将反应液冰冷却，滴加4‑[(2S,5R)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]‑2‑氟苯甲腈（350mg）和THF（3ml）的混合物，并在室温下搅拌16小时。向反应液中加入醋酸乙酯（20ml）和水（10ml）以进行分液，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱层析（氯仿/甲醇=100/0‑96/4）纯化，得到4‑[(2S,5R)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]‑2‑乙氧基苯甲腈315mg（81%）。ESI+：260
制备例2
向哌嗪‑2‑酮（5.06g）和DMF（50ml）的混合物中添加三乙胺（8ml）和2‑氯‑4‑氟苯甲腈（8.1g），并在80℃下搅拌1天。向反应液中加水，过滤得到析出的固体，然后用水和二异丙醚洗涤，得到2‑氯‑4‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)苯甲腈11.2g（94%）。EI+：235
制备例3
向2‑氯‑4‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)苯甲腈（11.2g）和DMF（160ml）的混合物中添加氢化钠（2.2g，55%液体石蜡分散物），在室温下搅拌10分钟后，添加苄基溴（6ml），并在室温下搅拌1小时。向反应液中加水，过滤得到析出的固体，然后用水和二异丙醚洗涤，得到4‑(4‑苄基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑2‑氯苯甲腈12.74g（82%）。EI+：325
制备例4
将4‑(4‑苄基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑2‑氯苯甲腈（12.7g）、碘甲烷（7ml）和THF（100ml）的混合物冷却至‑78℃。另外，在‑78℃下，向二异丙胺（16ml）和THF（100ml）的混合物中滴加正丁基锂（40ml，2.77M己烷溶液），制得二异丙基氨基锂（LDA）溶液。用插管向刚才的混合液中花费40分钟添加LDA溶液，再搅拌2小时。向反应液中添加少量的水，恢复至室温，加入水和醋酸乙酯进行分液操作。向水层中添加醋酸乙酯进行分液操作。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱层析（己烷/醋酸乙酯=10/0‑5/5）纯化，得到4‑(4‑苄基‑2,2‑二甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑2‑氯苯甲腈6.14g（44%）。EI+：353
制备例5
向4‑(4‑苄基‑2,2‑二甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑2‑氯苯甲腈（6.13g）和THF（10ml）的混合物中添加1,1,3,3‑四甲基二硅氧烷（9.12g）和六氯铂(IV)酸六水合物（0.8g），并在50℃下搅拌2天。除去反应液中的不溶物质后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱层析（己烷/醋酸乙酯=10/0‑5/5）纯化2次，得到4‑(4‑苄基‑2,2‑二甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑氯苯甲腈1.87g（32%）。EI+：339
制备例6
向4‑(4‑苄基‑2,2‑二甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑氯苯甲腈（1.87g）和DCE（20ml）的混合物中添加氯甲酸1‑氯乙酯（1ml），在加热回流条件下搅拌1小时。将反应液放冷后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中添加甲醇（20ml），在加热回流条件下再搅拌1小时。将反应液放冷后在减压条件下浓缩，添加水和少量1M的盐酸。用醋酸乙酯洗涤水溶液，并用1M的氢氧化钠水溶液使水层变为碱性。添加醋酸乙酯进行分液操作。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到2‑氯‑4‑(2,2‑二甲基哌嗪‑1‑基)苯甲腈1.31g（95%）。EI+：250
制备例7
在冰冷却下，向二(三氯甲基)碳酸酯（178mg）和THF（6ml）的混合物中添加2‑氯‑4‑[(2S,5R)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]苯甲腈（375mg）、三乙胺（0.314ml）和THF（3ml）的混合物，在室温下搅拌1小时，然后将反应液冰冷却，添加4‑(氨甲基)苯甲酸甲酯（273mg）、三乙胺（0.23ml）和THF（3ml）的混合物，在室温下再搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液（10ml）、水（15ml）和醋酸乙酯（15ml）进行分液操作，用无水硫酸钠对有机层进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱层析（氯仿/甲醇=100/0‑98/2）纯化，得到4‑[({[(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯582mg（88%）。EI+：441
制备例8
向4‑[({[(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯（582mg）和甲醇/THF（1/1，6ml）的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液（3.3ml），在室温下搅拌14小时。在减压条件下浓缩反应液，并在冰冷却下，添加1M盐酸（3.3ml）和水（10ml），过滤取得析出的固体，得到4‑[({[(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸512mg（91%）。EI+：428
上述制备例化合物的结构式在后述的表中示出。
实施例1
在冰冷却下，向4‑[({[(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸（256mg）和DMF（3ml）的混合物中添加二甲胺盐酸盐（147mg）、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐（WSC·HCl）（173mg）、1‑羟基‑1H‑苯并三唑（HOBt）（41mg）和三乙胺（0.251ml），并在室温下搅拌18小时。向反应液中加水（10ml）和醋酸乙酯（10ml），进行分液操作。再次向水层中添加醋酸乙酯进行分液操作。用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱层析（氯仿/甲醇=100/0‑96/4）纯化，得到(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑[4‑(二甲基氨基甲酰基)苄基]‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺160mg（59%）。
实施例6
在冰冷却下，向2‑甲氧基嘧啶‑5‑胺（120mg）和吡啶（4ml）的混合物中添加氯甲酸苯酯（0.132ml），并在室温下搅拌1.5小时。接下来，添加2‑氯‑4‑[(2S,5R)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]苯甲腈（200mg）和吡啶（3ml）的混合物，并在100℃下搅拌1小时。将反应液放冷后，在减压条件下浓缩，向残渣中加入甲苯（15ml×2）使它们共沸。向残渣中加入醋酸乙酯（20ml），用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。再用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱层析（氯仿/甲醇=100/0‑96/4）纯化，得到(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑甲氧基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺258mg（81%）。
实施例16
向2‑氯‑6‑甲基异烟酸（151mg）和醋酸乙酯（3ml）的混合物中添加三乙胺（0.184ml）和DPPA（0.208ml），并在室温下搅拌2.5小时。向反应液中添加甲苯（15ml），用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于甲苯（5ml）中，在加热回流下搅拌40分钟，然后放冷至室温，添加2‑氯‑4‑[(2S,5R)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]苯甲腈（200mg）和乙腈（3ml）的混合液，在室温下搅拌1小时。过滤得到析出的固体，用乙腈洗涤，得到(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺235mg（70%）。
实施例22
在室温下，用50%的乙腈水（6ml）使专利文献3的实施例3‑9的化合物(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺（化合物A）（250mg）结晶，得到(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑N‑(2‑环丙基嘧啶‑5‑基)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑甲酰胺一水合物的结晶（111mg）（44%）。
参考例1‑3
向2‑氯‑4‑[(2S,5R)‑2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基]苯甲腈（100mg）、甲基喹喔啉‑2‑基氨基甲酸酯（72mg）和甲苯（2ml）的悬浊液中添加氧化铝（80mg），在加热回流条件下搅拌1天。将反应液放冷后，在减压条件下浓缩，将残留物用硅胶柱层析（氯仿/甲醇=100/0‑95/5）纯化。向所得纯化物中添加醋酸乙酯和二异丙基醚，以固体形式得到(2R,5S)‑4‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑2,5‑二甲基‑N‑(喹喔啉‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酰胺34mg（23%）。
分别使用相对应的原料，按照与上述实施例相同的方法制备后述表中所示的实施例化合物和参考例化合物。另外，实施例化合物和参考例化合物的结构式、物理化学数据以及制备方法在后述表中示出。
在实施例、制备例、参考例和后述表中，有时使用以下缩略语。Ex：实施例编号；PEx：制备例编号；Ref：参考例编号；Str：结构式；Syn：制备方法（数字表示该实施例化合物是采用与其实施例编号或制备例编号的化合物相同的制备方法制备的。）；Dat：物理化学数据；ESI+：质量分析中的m/z值（电离法ESI，若无特别说明则为(M+H)+）；EI+：EI[M]+；NMR：若无特别说明，则表示1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)；Me：甲基；Et：乙基；iPr：异丙基。

表1
表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10
RefSynDat1‑1Ex16ESI+:4351‑2Ex6ESI+:3971‑3Ref1‑3ESI+:423,421
作为本发明药物组合物的有效成分的化合物的药理活性由以下试验确认。
试验例1：人类W741C和T877A突变AR转录激活抑制作用
通过将W741C或T877A突变AR表达载体（pSG5‑W741C‑hAR或pcDNA3.1‑T877A‑hAR）转染到CHO‑K1细胞中，得到了人类W741C和T877A突变AR稳定表达细胞。另外，以AR被激活时表达荧光素酶的方式，将荧光素酶报告载体也转染到这些细胞中，从而获得了人类W741C和T877A突变AR稳定表达细胞。
将2×104个W741C或T877A突变AR稳定表达CHO‑K1细胞分别接种到96孔细胞培养用荧光板上，在37℃下培养一晚上，然后在添加DHT（终浓度为0.3nM）的同时添加各种浓度的被测化合物。之后进一步在37℃下培养一晚上，然后使用化学发光酶标仪(Luminometer)对经荧光素酶检测系统处理过的细胞的发光量进行测定，作为由W741C或T877A突变AR转录激活引起的荧光素酶活性。
作为荧光素酶抑制活性，对作为本发明药物组合物的有效成分的化合物的转录激活抑制作用进行评价。IC50值由Sigmoid‑Emax模型非线性回归分析算出。
作为上述试验的被测化合物，采用了比卡鲁胺(Bicalutamide)、羟基氟他胺(Hydroxyflutamide)、作为本发明有效成分的化合物(化合物A(Compound A，专利文献3、实施例3‑9)以及实施例7、8、11、16、18、19和22的化合物)、以及参考例1‑1～1‑3，评价了对野生型AR(Wild)、W741C突变AR及T877A突变AR的各自受体的转录激活抑制作用。将各被测化合物的受体抑制作用以IC50值的形式算得，并将该值示于下表中。需要说明的是，“‑”表示未实施。
表11
 野生型W741CT877A比卡鲁胺230nM＞1000nM600nM羟基氟他胺32nM61nM＞1000nM化合物A23nM56nM20nMEx776nM32nM‑Ex817nM66nM‑Ex1126nM120nM23nMEx1645nM96nM24nMEx1810nM17nM15nMEx1911nM26nM19nMEx2235nM87nM39nMRef 1‑1140nM＞1000nM350nMRef 1‑258nM650nM89nMRef 1‑351nM560nM680nM
下面对上表中的内容进行说明。
表中的IC50值＞1000nM表示未发现转录激活抑制作用，AR拮抗活性几乎无效。
比卡鲁胺为现有的AR拮抗药，可以确认，未发现具有作为比卡鲁胺抗性特征的W741C突变的转录激活抑制作用，对于W741C突变AR受体的拮抗活性几乎无效。
羟基氟他胺为氟他胺的活性代谢物质，可以确认，对于具有作为氟他胺抗性特征的A877A突变的AR受体的拮抗活性几乎无效。
观察到作为本发明药物组合物的有效成分的化合物即化合物A（Compound A）以及实施例7、8、11、16、18、19和22的化合物对于野生型AR、W741C突变AR及T877A突变AR中的任意AR的转录激活抑制作用，确认它们具有AR拮抗活性。
关于参考例1‑1、1‑2和1‑3的化合物，虽然观察到了对于野生型AR具有转录激活抑制作用、观察到了野生型AR拮抗活性，然而与化合物A（Compound A）以及实施例7、8、11、16、18、19和22的化合物相比，其对于W741C或T877A突变AR、或者它们两者的转录激活抑制作用大幅减弱，因此确认了突变AR拮抗活性大幅减弱。
需要说明的是，实施例22（Ex22）是化合物A的一水合物，这在专利文献3中既没有公开也没有暗示。
如上表11所示，即使是化学结构相似的对野生型AR有效的AR拮抗化合物，也可以确认到对突变AR有效的AR拮抗化合物和对突变AR无效的AR拮抗化合物。换言之，即使在对野生型AR有效的N‑苯基‑(2R,5S)‑二甲基哌嗪衍生物中，由于各个取代基而使其对突变AR的活性具有很大的差异，这是非常意外的。
试验例2：KUCaP荷瘤小鼠中的抗肿瘤作用
KUCaP是由京都大学确立的人类前列腺癌细胞（Cancer Res2005;65:9611‑9616），是具有W741C突变AR、并且可在体内（小鼠）继代的细胞。将此细胞片移植到雄性SCID小鼠的背部皮下，在肿瘤体积变为大约200～400mm3时，以各组的肿瘤体积相同的形式分组（1组5只），开始施予被测化合物。将被测化合物溶于25%丙二醇/25%Tween80/50%纯化水中，以5mg/kg/10mL、1天2次（10mg/kg/天）进行14天经口给药。需要说明的是，对于对照组，以5mL/kg的量给予25%丙二醇/25%Tween80/50%纯化水。关于肿瘤直径，利用测径器测量肿瘤的长径（mm）和短径（mm），根据“长径×短径2×0.5”的计算式算出肿瘤体积（mm3）。另外，被测药物的抑制率[%]由下式算得。抑制率[%]=100×{1‑[(被测化合物组第14天的肿瘤体积‑被检化合物组给药开始日的肿瘤体积)]/[(对照组第14天的肿瘤体积‑对照组给药开始日的肿瘤体积)]}
作为试验例2的参考文献，可以参照以下文献。
Yoshida T,Kinoshita H,Segawa T et al.“Antiandrogen bicalutamide promotes tumor growth in a novel androgen‑dependent prostate cancer xenograft model derived from bicalutamide‑treated patient”Cancer Res2005;65:9611‑9616.
根据上述试验例2，对几个作为本发明药物组合物的有效成分的化合物进行了评价。抑制率[%]在下表中示出。需要说明的是，表中的Ex表示实施例化合物编号。
表12
化合物抑制作用(％)A100Ex750Ex832Ex1195Ex1683Ex1973Ex1873Ex22100
试验例3：人类W741C和T877A突变雄激素受体（AR）结合活性的评价
通过将W741C或T877A突变AR表达载体（pSG5‑W741C‑hAR或pcDNA3.1‑T877A‑hAR）转染到CHO‑K1细胞中，得到人类W741C和T877A突变AR瞬时强制表达细胞。将本细胞以5×104个细胞/孔接种到24孔板上，在37℃下培养一晚上。除去培养基，添加由培养基（其中加入有DCC‑FBS）稀释的被测化合物和[3H]DHT，在37℃下培养4小时。除去培养基后，添加裂解液使细胞溶解，测量上清液的放射活性。由该放射活性值求得与[3H]DHT特异性结合的被测化合物的抑制活性IC50。
试验例4：对于W741C突变AR表达人类前列腺癌细胞株LNCaP（W741C‑hAR‑LNCaP）增殖的作用
1）W741C‑hAR‑LNCaP的获得
通过将W741C突变AR表达载体（pSG5‑W741C‑hAR）转染到作为人类前列腺癌细胞株的LNCaP细胞中，获得W741C‑hAR‑LNCaP。
2）W741C‑hAR‑LNCaP增殖促进作用
在多聚赖氨酸（Poly‑L‑lysine）覆盖的96孔板中，以5×103个细胞/孔接种W741C‑hAR‑LNCaP细胞，培养一天，添加被含有DCC‑FBS的培养基所稀释的化合物、DHT或溶剂（DMSO），并进一步培养。7天后，使用磺酰罗丹明B法（参照后述文献）测定各孔的蛋白质量。与仅有溶剂（没有被测化合物）的孔的蛋白质量相比，将该蛋白质量以上的蛋白质增加量作为化合物的增殖促进作用来进行评价。
3）W741C‑hAR‑LNCaP增殖抑制作用
在多聚赖氨酸（Poly‑L‑lysine）覆盖的96孔板中，以5×103个细胞/孔接种W741C‑hAR‑LNCaP细胞，培养一天，添加被含有DCC‑FBS的培养基所稀释的被测化合物（或溶剂）以及DHT（1nM）这两者，并进一步培养。7天后，使用磺酰罗丹明B法测定各孔的蛋白质量。抑制率(%)由下式算出。
抑制率(%)=100[(I‑B)‑(X‑B)]/(I‑B)
I：仅添加1nM DHT时的蛋白质量
B：仅添加溶剂时的蛋白质量
X：同时添加本化合物和1nM DHT时的蛋白质量
作为与上述试验例4中的磺酰罗丹明B法有关的参考文献，可以参照以下参考文献1和参考文献2。
参考文献1：Skehan P,Storeng R,Scudiero D et al.New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer‑drug screening.J Natl Cancer Inst1990;82:1107‑1112.
参考文献2：Papazisis KT,Geromichalos GD,Dimitriadis KA et al.Optimization of the sulforhodamine B colorimetric assay.J Immunol Methods1997;208:151‑158.
由上述试验例1和试验例2的结果可以确认：作为本发明药物组合物的有效成分的化合物具有W741C和T877A突变AR转录激活抑制作用，另外，在移植了具有W741C突变AR的人类前列腺癌细胞的小鼠中具有抗肿瘤作用。因此，表明了作为本发明药物组合物的有效成分的化合物对于伴随AR突变的AR相关疾病有用，特别是对于伴随AR突变的前列腺癌的治疗有用。
工业实用性
由于作为本发明药物组合物的有效成分的化合物或其可药用盐对于突变AR显示出优异的拮抗活性，并且在伴随该AR突变的前列腺癌动物模型中观察到优异的抗肿瘤作用，因此本发明作为伴随AR突变的前列腺癌的治疗药是有用的。