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1、(10)申请公布号 CN 103159725 A (43)申请公布日 2013.06.19 CN 103159725 A *CN103159725A* (21)申请号 201310061742.0 (22)申请日 2013.02.27 C07D 311/32(2006.01) C07H 3/08(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 李玉山 地址 710075 陕西省西安市高新路 25 号瑞 欣大厦 16D (72)发明人 李玉山 (54) 发明名称 一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺 (57) 摘要 一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 该工 艺主要包括以下步骤。
2、 ： 1) 橙皮苷水解得到橙皮 素 ； 2) 橙皮素反应液真空浓缩 ； 3) 橙皮素浓缩液 的沉淀 ； (4) 橙皮素的制备 ； (5) 压滤酸水液的处 理。该工艺通过一步反应， 特殊处理工艺， 得到含 量超过95(HPLC)的橙皮素， 比过去先水解得到 粗品， 粗品再精制得到精品的工艺明显简单， 成本 低， 收率高。水解产生的酸水得到很好的处理， 变 废为宝， 提取了其中的鼠李糖， 结晶母液制备了农 用核酸。整个生产过程做到了资源节约， 环境友 好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书。
3、3页 (10)申请公布号 CN 103159725 A CN 103159725 A *CN103159725A* 1/1 页 2 1. 一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 以橙皮苷为原料， 该工艺依次经 以下步骤 ： (1) 橙皮苷以酸性甲醇水解， 得到澄清透亮的橙皮素反应液。 (2) 橙皮素反应液的浓缩 ： 橙皮素反应液真空浓缩。 (3) 橙皮素浓缩液的沉淀 ： 将浓缩好的橙皮素反应液加入纯化水沉淀搅拌， 静置。 (4) 橙皮素的制备 ： 沉淀液以板框压滤机压滤， 纯化水洗涤， 真空干燥， 得到橙皮素。 (5) 压滤酸水液中和， 过滤， 发酵， 过滤， 浓缩， 结晶， 得到粗。
4、品鼠李糖。粗品鼠李糖以甲 醇溶解， 加入活性炭脱色， 趁热过滤， 滤液浓缩， 浓缩液结晶， 离心， 干燥， 得到精品鼠李糖。 2.根据权利1所述的一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 步骤(1)中以 橙皮苷为原料， 加入 6 8 倍 99甲醇， 以浓硫酸调甲醇液 pH 值 1 2， 加入 1.0 1.5 的维生素 C， 加压下在 80 90反应 5 7h。 3.根据权利1所述的一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 步骤(2)中橙 皮素反应液在 55下以双效浓缩器减压浓缩， 浓缩至酒精度 20 25。 4.根据权利1所述的一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 。
5、步骤(3)中加 入橙皮苷量 7 10 倍的纯化水沉淀， 充分搅拌， 静置， 抽去上清液。 5.根据权利1所述的一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 步骤(4)中以 板框压滤机压滤， 水洗至滤液 pH 值呈中性， 60 70下真空干燥得到橙皮素。 6.根据权利1所述的一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 步骤(5)中压 滤酸水液用固体氢氧化钡调 pH 值中性， 滤液加入 4 5的酵母发酵 96h， 压滤， 滤液 50 下减压浓缩， 浓缩液比重 1.05 1.10， 加入适量丙酮， 5 10结晶 96h， 50下真空干燥。 粗品用 99的甲醇加热溶解， 加入 5 8活性炭，。
6、 滤液 50下减压浓缩至酒精度 20 30， 室温结晶 48h， 45 50下真空干燥。 7. 根据权利 1， 2， 3， 4， 5 所述的一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺， 其特征在于， 以 橙皮苷为原料， 一步水解可得纯度超过 95的橙皮素， 酸水液中提取了鼠李糖， 整个过程做 到了资源节约， 环境友好。 权 利 要 求 书 CN 103159725 A 2 1/3 页 3 一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺 技术领域 0001 本发明涉及一种高纯度橙皮素的清洁化制备工艺。 背景技术 0002 橙皮素 (Hesperidin)， 为类白色精细粉末， 属于黄酮类化合物。别名 ： 5， 7， 3。
7、 - 三 羟基 -4 - 甲氧基黄烷酮、 圣草酚 4 - 甲基醚。分子式 C16H14O6； 分子量 302.29。熔点 226-228， 易溶于甲醇、 乙醇、 丙酮等有机溶剂， 溶于稀碱溶液， 部分溶于乙醚。难溶于 水 (273mg/L)。微溶于氯仿和苯。植物来源于芸香科柑桔属 (Citrus) 植物甜橙 Citrus sinensis， 柠檬 Citrus limon。还可能存在于茜草科植物栗猪殃殃地上部分 ； 芸香科植物 佛手果实， 蕉柑果实， 枸橘果实， 柠檬果实， 藜檬果皮， 枸橼成熟果实 ； 十字花科植物荠菜， 带 根全草。结构式如下 ： 0003 0004 橙皮素药理作用如下 ：。
8、 1) 抗氧化作用橙皮素可通过清除动物机体内的生物氧化 过程中伴随着电子的传递过程产生不完全氧化的自由基， 如过氧亚硝酸根离子， 避免破坏 细胞内的生物大分子如蛋白质， DNA， 低密度脂蛋白及膜磷脂等并最终导致细胞凋亡。2) 抗 炎作用橙皮素可以抑制炎性介质的介导作用， 从而间接抑制致炎因子通过炎性介质的介导 实现血管的扩张、 通透性升高、 白细胞渗出的炎症反应。 橙皮素的抗炎作用主要是由其干扰 了炎性介质的释放引起的。研究发现， 与橙皮苷相比， 橙皮素有更强的抗炎作用。3) 降血 脂作用橙皮素可以抑制胆固醇的生成酶及酯化酶的作用， 从而达到降血脂的作用。橙皮素 降低用于载体蛋白结合的脂蛋白。
9、的装配脂质的生物利用， 从而提高血液中胆固醇的转运能 力。橙皮素通过降低肝细胞， G2 细胞中 ACAT-2mRNA 的转录， 减少载体蛋白合成达到降血脂 的作用。4) 心血管的保护作用橙皮素具有降低血脂及血管渗透性的功效， 可以起到预防血 栓形成的作用。 橙皮素可以通过刺激某些线粒体酶如琥珀酸脱氢酶等起到保护内皮细胞组 织的缺氧作用， 预防由内皮细胞坏死引起的凝血而诱发血栓形成。Y.R.Jin 等发现， 橙皮素 的抗血小板凝血活性是通过抑制 PLC2 的磷酸化及其下游信号传导实现的， 可以预防血 栓的形成， 有利于心血管系统。 5)抗肿瘤作用橙皮素具有抗氧化作用， 从而可避免肿瘤是细 胞内染。
10、色体上基因的改变而形成的异常增生细胞组织。 产生肿瘤的诱因众多， 包括化学、 生 物、 物理等这些因素引起的基因变化导致的癌变。 6)促进P-糖蛋白介导的药物从肿瘤细胞 中流出。Yoshiharu Mitsunaga 通过实验证明， 橙皮素等可以改变血脑屏障对 vincristine 的通透性， 且还与其浓度有关。 低浓度橙皮素可以降低脑毛细血管内皮细胞对vincristine 说 明 书 CN 103159725 A 3 2/3 页 4 的摄取， 反之高浓度橙皮素有促进作用。 0005 在国外， 橙皮素主要用在医药和食品方面。 尤其是用于心血管保健药物， 如安利的 系列产品都添加了橙皮素。 。
11、橙皮素由于它的抗氧化作用， 还可作为一些化妆品的添加剂， 如 CLARINS娇韵诗的多元晚霜中就含有橙皮素。 美国热销保健品活力50是一种备受关注的营 养补充品， 提供优质的抗氧化保护， 其主要活性成分就是橙皮素。 在日本还被应用在食品方 面， 作为一种具有维生素 P 作用的添加剂使用。国内橙皮素作为一种药物原料使用， 相关的 药物主要疗效有健胃、 祛痰、 镇咳、 驱风、 利尿、 止逆和止胃痛等。 由此可见， 橙皮素有着广泛 的应用前景和广阔的市场空间， 是一种值得开发的植化中间体。我国对橙皮素生产工艺的 研究还相对滞后， 但这也意味着相关领域的研究有着广阔的前景， 是一个很有潜力的领域。 近。
12、年来， 随着其药效学研究的深入， 证明其对人类生命的第一隐形杀手 - 心血管疾病有着 较好的预防和治疗作用。 0006 目前， 橙皮素的制备科通过橙皮苷水解法， 全合成法， 微生物转化法制得。胡昆等 人以 3， 4- 二甲基苯甲醛和 2， 4， 6- 三羟基苯乙酮为原料， 经 5 步合成， 得到橙皮素， 总收率 8.8。全合成收率低， 成本高， 步骤繁杂， 不适合工业化生产。沈竞等人以橙皮苷为原料， 用葡萄糖苷酶转化生成橙皮素， 也不具有产业化条件。 本发明以大量易得得橙皮苷为原料， 通过水解制得橙皮素和鼠李糖， 0007 具有操作简单， 收率高， 成本低， 环境友好的特点， 适合工业化生产。。
13、 发明内容 0008 第一橙皮苷水解 ： 橙皮苷以酸性甲醇水解， 得到橙皮素反应液。 0009 第二橙皮素反应液的浓缩 ： 橙皮素反应液真空浓缩。 0010 第三橙皮素浓缩液的沉淀 ： 将浓缩好的橙皮素反应液加入纯化水沉淀搅拌， 静置。 0011 第四橙皮素的制备 ： 沉淀液以板框压滤机压滤， 纯化水洗涤， 真空干燥， 得到橙皮 素。 0012 第五酸水处理 ： 压滤酸水液中和， 过滤， 发酵， 过滤， 浓缩， 结晶， 得到粗品鼠李糖。 粗品鼠李糖以甲醇溶解， 加入活性炭脱色， 趁热过滤， 滤液浓缩， 浓缩液结晶， 离心， 干燥， 得 到精品鼠李糖。 具体实施方式 0013 封闭好反应釜口， 。
14、将计量准确的 1300kg99甲醇用真空抽入反应釜， 打开反应釜 口， 开动搅拌， 以浓硫酸调甲醇液 pH1 2， 加入 1.0 1.5的维生素 C， 从反应釜口缓慢 加入橙皮苷 200.0kg， 密封反应釜口， 开启反应釜载热蒸汽阀门加热， 待反应釜上压力表指 示压力达到 0.22MPa 时关闭载热蒸汽阀门， 待压力升至 0.25MPa 开始计时， 保持釜内压力 在 0.22 0.25Mpa5 7h。反应完全后开始降压， 得到澄清透亮的橙皮素反应液。反应液 在 50下减压浓缩， 浓缩液酒精度达到 20 25后停止浓缩， 加入纯化水 1500kg， 充分 搅拌， 静置 24h。抽去上清液， 下。
15、层糊状物用板框压滤机压滤， 压滤液与抽取的上清液合并 处理。滤饼用纯化水洗涤， 直至滤液 pH 值呈中性。将压滤好的橙皮素湿品转移到干燥机 中， 在 -(0.06 0.08)Mpa， 温度 60 70条件下干燥 6 8h， 得到橙皮素 97.8kg， 含量 98.4。 说 明 书 CN 103159725 A 4 3/3 页 5 0014 将压滤的酸水液打入沉淀池， 加入氢氧化钡调成中性， 压滤， 滤液澄清透亮， 加入 4 5的酵母发酵 72h， 过滤， 滤液 50下减压浓缩， 浓缩液比重 1.05 1.10， 加入适量 丙酮， 5 10结晶 96h， 50下真空干燥， 得到鼠李糖粗品。封闭好。
16、反应釜釜口， 将准确计 量的 99甲醇用负压吸入反应釜， 打开釜口， 开启反应釜搅拌将粗品鼠李糖加入反应釜， 再 加入 5 8活性炭， 封闭釜口， 开启反应釜载热蒸汽阀门加热， 打开反应釜回流阀门， 待温 度升至 55时关闭反应釜载热蒸汽阀门， 开始计时， 保持温度 605搅拌回流溶解 30min 后关闭反应釜回流阀门， 开始升压， 调整反应釜载热蒸汽阀门， 观察釜上压力表， 待压力表 指示压力至 0.12MPa 时关闭反应釜上载热蒸汽阀门， 反应釜上压力继续上升， 当压力升至 0.12 0.14MPa 时通知洁净区结晶岗位做好接料准备， 开始过滤。在溶解的同时应安装好 过滤器， 保证过滤能及。
17、时正常进行。 0015 接收完溶解、 脱色、 过滤岗位的料液后， 关闭物流进料阀， 开启结晶罐搅拌， 打开结 晶罐冷却循环水阀门， 开启循环水开关， 搅拌结晶24h。 给离心机内铺好干净的滤布， 空转离 心机 1min 使滤袋紧贴离心机内壁， 将结晶好物料倒入离心机离心约 5min， 待离心机出液口 母液成滴时， 关闭离心机。将离心物料装入干净塑料袋内， 离心计量称重完后， 填写中间体 请验单， 申请取样检测。将离心好的鼠李糖湿品转移到干燥机中， 在 -(0.06 0.08)MPa 温 度 45 50条件下干燥 3.5 小时。检查干燥质量合格后， 放料称重， 交粉碎岗位。将干 燥好的鼠李糖用粉碎机粉碎， 粉碎完成后将物料交中间站， 申请取样检测。 按鼠李糖成品重 量为 500.0kg 计算， 确定混批批次将其加入到总混机， 以 2r/min 的转速旋转 30min， 混合完 成。 物料分装在聚乙烯包装袋中， 在内包装间调整每袋装量在25.00.1kg， 取样检测， 扎封 口， 套第 2 层包装袋扎封口， 从传递窗口转移到外包装间， 外包， 贴签入库。 说 明 书 CN 103159725 A 5 。