一种莫西沙星盐酸盐的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310017021.X	申请日：	2013.01.17
公开号：	CN103159759A	公开日：	2013.06.19
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 471/04申请公布日:20130619\|\|\|专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 471/04变更事项:申请人变更前权利人:浙江普洛康裕制药有限公司变更后权利人:浙江普洛康裕制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:322118 浙江省金华市东阳市横店江南路333号变更后权利人:322118 浙江省金华市东阳市横店江南路333号变更事项:申请人变更前权利人:上海普洛康裕药物研究院有限公司变更后权利人:上海裕缘生物医药研发有限公司登记生效日:20131205\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 471/04申请日:20130117\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D471/04	主分类号：	C07D471/04
申请人：	浙江普洛康裕制药有限公司; 上海普洛康裕药物研究院有限公司
发明人：	张柯华; 张柏林; 陈喆; 方国苏; 冯立春; 余方苗; 张继旭; 朱航昌; 朱晓燕; 郭振荣
地址：	322118 浙江省金华市东阳市横店江南路333号
优先权：
专利代理机构：	杭州杭诚专利事务所有限公司 33109	代理人：	尉伟敏
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内容摘要

本发明涉及莫西沙星合成领域，具体涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物为起始原料，生成1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐或1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二丙酸酐，然后分别水解和脱保护得到莫西沙星游离碱，最后与盐酸成莫西沙星盐酸盐，，。本发明起始原料性质稳定，所用溶剂可直接回收套用，采用“一锅法”制备式V化合物的总收率高，产品质量符合欧美药典标准，具有生产应用前景。

权利要求书

权利要求书一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物为起始原料，按摩尔比式Ⅰ化合物：式Ⅱ化合物=1：0.9‑1.5投料，在碱性条件下在反应溶剂中反应，反应温度为0‑100℃，反应时间为1‑30小时，生成式Ⅲ化合物，
（2）式Ⅲ化合物在酸性条件下，在反应溶剂中进行水解和脱保护基反应，反应温度为20‑100℃，反应时间为1‑7小时，得到式Ⅳ化合物，然后成盐转化为式V所示的莫西沙星盐酸盐，
，，，，。
根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应溶剂为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、甲苯、二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇或异丙醇，反应溶剂的用量，相对于式I化合物1克计，通常为1‑10毫升。
根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中碱性条件采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠，碱的用量，相对于式I化合物1摩尔计，通常为1‑3摩尔。
根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或氢溴酸，酸的用量，相对于式III化合物1摩尔计，通常为3.5‑5摩尔。
根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）中的反应溶剂为水、丙酮、2‑丁酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，溶剂的用量，相对于式III化合物 1克计，通常为1‑10毫升。
根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度为25‑30ºC。
根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）中的反应温度为70‑80ºC，反应时间为4‑6小时。

说明书

说明书一种莫西沙星盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于莫西沙星合成领域，涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法。
背景技术
莫西沙星是8‑甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，用于治疗急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮肤和软组织感染，由德国拜尔公司研发，1999年分别在德国和美国上市，2002年在中国上市。莫西沙星游离碱的化学名称为1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸，药用形式是莫西沙星盐酸盐（化合物V）。

拜尔公司在专利 (EP550903、US7115744)报道的合成方法如下:
，
以1‑环丙基‑6,7,8‑三氟‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸VI为原料，在乙腈和DMF混合溶剂中，DABCO存在下，与(4aS,7aS)‑八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶VII进行缩合反应，所得产物VIII溶于四氢呋喃，在甲醇和叔丁醇钾存在下，进行甲氧基取代反应得到莫西沙星钾盐，经酸化后，转化为莫西沙星盐酸盐一水化合物IX。该合成路线总收率不高，而且化合物VIII的8位氟转化为甲氧基, 反应条件较苛刻，操作繁琐。
1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯由于8位甲氧基存在，7位氟和有机胺进行取代反应活性差，但与硼酸和乙酸酐制备混合酸酐反应，转化为硼螯合物可增加7位氟取代反应活性。文献(中国医药工业杂志2004年3期129‑130页)和专利(US2006264635)报道了化合物Ia和侧链VII进行缩合反应，水解制备莫西沙星游离碱和盐酸盐的方法。

将1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯转化为1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二乙酸酐Ia，7位氟反应活性增加，与化合物VII反应制备莫西沙星游离碱，反应条件温和，副产物减少，两步总收率高(80%)。该方法不足之处是，化合物VII在保存过程中颜色逐渐加深，如不进行减压蒸馏纯化，将直接影响成品莫西沙星盐酸盐的质量。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种以1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二乙酸酐(化合物Ia)或1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二丙酸酐(化合物Ib)分别和(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶(式II化合物)反应，制备中间体1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二乙酸酐(化合物IIIa)或1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二丙酸酐(化合物IIIb)，然后分别水解和脱保护得到莫西沙星游离碱1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸(式IV化合物)，最后与盐酸成莫西沙星盐酸盐(式V化合物)的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：
一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物为起始原料，按摩尔比式Ⅰ化合物：式Ⅱ化合物=1：0.9‑1.5投料，在碱性条件下在反应溶剂中反应，反应温度为0‑100℃，反应时间为1‑30小时，生成式Ⅲ化合物，
（2）式Ⅲ化合物在酸性条件下，在反应溶剂中进行水解和脱保护基反应，反应温度为20‑100℃，反应时间为1‑7小时，得到式Ⅳ化合物，然后成盐转化为式V所示的莫西沙星盐酸盐，
，，，，。
    本发明合成路线如下：

式I所示为1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二乙酸酐（化合物Ia）或1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二丙酸酐（化合物Ib）。式II所示为(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶。式III所示为1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二乙酸酐（化合物IIIa）或1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二丙酸酐（化合物IIIb）。式IV所示为莫西沙星游离碱，化学名称：1‑环丙基‑6‑氟‑8‑甲氧基‑7‑[(4aS,7aS)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基]‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸。
本发明中式I化合物与式II化合物反应制备式III化合物，式II化合物的用量，相对于式I化合物1摩尔计，通常为0.9‑1.5摩尔，增加式II化合物的用量，反应收率无变化，只是增加原材料成本。
作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（1）中的反应溶剂为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、甲苯、二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇或异丙醇等，反应溶剂的用量，相对于式I化合物1克计，通常为1‑10毫升，溶剂可回收使用。
作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（1）中碱性条件采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠等，用到的碱能与反应中产生的HF作用，使反应进行完全，碱的用量，相对于式I化合物1摩尔计，通常为1‑3摩尔。
作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（2）酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或氢溴酸等，酸的用量，相对于式III化合物1摩尔计，通常为3.5‑5摩尔。
作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（2）中的反应溶剂为水、丙酮、2‑丁酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等，溶剂的用量，相对于式III化合物 1克计，通常为1‑10毫升。
作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（1）中的反应温度为25‑30ºC。原料化合物Ia和化合物Ib在该温度下，水解缓慢，有利于提高产物收率，降低产物杂质含量。
作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（2）中的反应温度为70‑80ºC，反应时间为4‑6小时。高温下反应液颜色变深，可能影响产品质量，而低温下反应时间会延长。
本发明中式IV化合物莫西沙星游离碱成盐可采用两种方法：
一种方法是，式VI化合物在含水乙醇中，加盐酸，室温搅拌，制备莫西沙星盐酸盐（式V化合物）。另一方法是，式IV化合物莫西沙星游离碱，在DMF中与L‑(+)‑酒石酸反应制备莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐，然后在含水乙醇中，与盐酸反应转化为式V化合物莫西沙星盐酸盐，具体为：式VI化合物于DMF中，升温至70‑80ºC，待式IV化合物溶解后，加L‑(+)‑酒石酸，于70‑80ºC反应1‑5小时，制备化合物IV·L‑(+)‑酒石酸盐，化合物IV与L‑(+)‑酒石酸摩尔比=1：0.5‑2；化合物IV·L‑(+)‑酒石酸盐在含水乙醇中，加盐酸，室温搅拌，制备式V化合物莫西沙星盐酸盐。
本发明所用原料1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二乙酸酐（化合物Ia）或1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸根‑硼‑二丙酸酐（化合物Ib）参考WO3014108和EP464823报道方法制备。乙酸酐或丙酸酐分别和硼酸反应制备混和酸酐，然后与1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯反应得到化合物Ia或化合物Ib。
本发明所用原料(4aS,7aS)‑1‑叔丁氧羰基‑八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶（式II化合物）参考US5654318报道方法制备，其光学纯度分析参考US5654318报道方法。
本发明制备式II化合物的原料(1S,6R)‑8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷‑5,7‑二酮（式ⅪV）的制备按下列方法：
。

顺式消旋8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷‑7,9‑二酮（式XI化合物）和N‑保护‑L‑氨基酸（式XII化合物）在溶剂进行拆分，形成非对映体盐，析出结晶，过滤得到式XIII化合物。N‑保护‑L‑氨基酸（式XII化合物）结构中R1为H、甲基或乙基等1‑5碳烷基、3‑7碳环烷基、芳香环包括1或2位萘基、2或3或4位吡啶基、苯基、取代苯基、苄基、苯乙基等；R2为H、甲基或乙基等1‑5碳烷基、3‑7碳环烷基、芳香环包括1或2位萘基、2或3或4位吡啶基、苯基、取代苯基、苄基、苯乙基等。式XII化合物是L‑构型(S‑构型) N‑保护氨基酸。拆分溶剂是水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、2‑丁酮、3‑戊酮、甲基异丁基甲酮等。
上述拆分后滤液富含(1S,6R)‑8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷‑7,9‑二酮（式XIV化合物），回收溶剂后，与N‑乙酰‑L‑亮氨酸在乙腈中成盐，得化合物XIV·N‑乙酰‑L‑亮氨酸盐，再经过滤、洗涤、游离，得到光学纯度高的(1S,6R)‑8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷‑7,9‑二酮（式XIV化合物）。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
起始原料性质稳定，所用溶剂可直接回收套用，采用“一锅法”制备式V化合物的总收率高，产品质量符合欧美药典标准。本发明提供的合成工艺具有生产应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例中关键中间体化合物IIIa和化合物IIIb的确认：
ⅰ、化合物IIIa

化合物Ia (5.0g，11.82mmol) 溶于37.5ml乙腈中，加入式II化合物(2.8g，12.37mmol) 以及三乙胺 (2.15g，21.27mmol)，25‑30℃反应17h，减压蒸馏回收溶剂，加20ml二氯甲烷和20ml水，搅拌，水层用25ml×3二氯甲烷提取，合并有机层，10.0g无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色化合物粗品8.9g。取粗品2.0g进行硅胶柱层析(洗脱液为乙酸乙酯：石油醚/1：1)得到1.6g纯化产物，供结构分析，经验证，得到的黄色化合物粗品为化合物IIIa粗品。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.02(1H, s), 7.82‑7.86(1H, d), 4.80(1H, m), 4.16‑4.19(1H, s), 4.05‑4.14(1H, m), 3.87‑2.92(1H, m), 3.55(3H, s, OCH3), 3.43(1H, m), 3.28‑3.31(1H, d), 2.84‑2.90(1H, t), 2.25‑2.33(1H, m), 2.03(3H, s, COCH3), 2.02(3H, s, COCH3), 1.75‑1.84(2H, m), 1. 52‑1.55 (1H, m), 1.47(9H, s, C(CH3)), 1.35‑1.44(4H, m), 1.13‑1.21(1H, m), 0.89‑0.97(1H, m)。MS(ESI) m/z 652 [M+Na]+, 528[M‑(CH3CO)2+H]+。
ⅱ、化合物IIIb

化合物Ib (6.0g，13.29mmol)溶于25.0g乙腈中，加入式II化合物(3.0g, 13.27mmol)及三乙胺  (2.1g，20.75mmol)，25‑30ºC反应过夜。减压回收溶剂，加40mL二氯甲烷溶解反应产物，用40mL×5水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得产物粗品7.3g，收率83.5%。取粗品1.1g进行硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷：丙酮/20：4)得到0.9g纯化产物，供结构分析，经验证，得到的产物粗品为化合物IIIb粗品。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.02(1H, s), 7.81‑7.84(1H, d), 4.78(1H, m), 4.04‑4.18(3H, m), 3.85‑3.90(1H, m), 3.54(3H, s, OCH3), 3.26‑3.29(1H, d), 2.82‑2.89(1H, t), 2.34‑2.35(4H, q, (COCH2)2), 2.25‑2.29(1H, m), 1.74‑1.82(2H, m), 1.46(9H, s, C(CH3)3), 1.06‑1.39(6H, m), 0.97‑1.01(6H, m, (CH3)2), 0.87‑0.94(1H, m)；MS(ESI) m/z 680 [M+Na]+, 528[M‑(CH3CH2CO)2+H]+。
实施例1

化合物Ia (20.0g，47.27mmol) 溶于150ml乙腈中，加入式II化合物(11.2g，49.49mmol)以及三乙胺 (8.6g，85.06mmol)，25‑30℃反应12h，减压蒸馏回收溶剂，得粗产物IIIa。
粗产物IIIa，加150ml水和15ml浓盐酸，70‑80℃反应4h。反应液冷却至室温，用浓氨水调节pH至8‑9，二氯甲烷萃取(100ml+50ml×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得粗产物IV。
粗产物IV，于100ml DMF中，升温至70‑80℃，待固体全部溶解后，加入L‑(+)‑酒石酸(6.7g，44.64mmol)，70‑80℃搅拌2h，缓慢冷却至室温后搅拌3h，过滤，得莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐。
莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐，于100ml 60%的乙醇中，加热至60‑70℃，待固体完全溶解后，过滤，滤液中加入4.5ml的浓盐酸，冷却至室温后搅拌2h，过滤，得淡黄色固体15.4g，为式V化合物—莫西沙星盐酸盐，收率74.39%(以化合物Ia计)。莫西沙星盐酸盐的HPLC纯度：99.95%(Area%)。
实施例2

化合物Ib (20.0g，44.33mmol)溶于150ml乙腈中，加入式II化合物(10.0g，44.19mmol)及三乙胺(8.0g，79.06mmol)，25‑30ºC反应12h，减压回收溶剂，得粗产物IIIb。
    粗产物IIIb，加150ml水和15ml浓盐酸，70‑80ºC反应4h。反应液冷却至室温，浓氨水调PH至8‑9，二氯甲烷萃取(100ml+50ml×2)，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得粗产物IV。
    粗产物IV，于100ml DMF中，升温至70‑80ºC，加入L‑(+)‑酒石酸(6.6g，43.97mmol)，70‑80ºC搅拌2h，缓慢冷却至室温后搅拌3h，过滤，得莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐。
莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐，于100ml 60%的乙醇中，加热至60‑70ºC，待固体完全溶解后，过滤，滤液加4.5ml浓盐酸，冷却至室温后搅拌2h，过滤，固体减压干燥，得淡黄色固体15.8g，为式V化合物—莫西沙星盐酸盐，收率81.4% (以化合物Ib计)。 HPLC纯度：99.97% (Area%)。1H NMR(400MHz, DMSO‑d6) δ 15.14(1H, s), 9.86(1H, br), 8.77(1H, br), 8.67(1H, s), 7.68‑7.71(1H, d), 4.15(1H, m), 4.05‑4.09(1H, m), 3.87(2H, m), 3.74‑3.78(1H, m), 3.59(3H, s), 3.57(1H, m), 3.18‑3.21(2H, m), 2.94(1H, m), 2.66(1H, m), 1.71‑1.84(4H, m), 0.99‑1.24(4H, m), 0.86‑0.89(1H, m)。
实施例3‑6
一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
（1），
化合物Ib (2.4g, 5.32mol) 于10.0‑12.0g溶剂(溶剂名称见表一)，加式II化合物(1.2g, 5.30mmol)和三乙胺 (0.85g, 8.40mmol)，室温(15‑30ºC)搅拌反应16‑17小时，HPLC分析反应完成，减压回收溶剂，得黄色固体或粘稠液体，用20ml二氯甲烷溶解，20ml×3水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得化合物IIIb，为黄色至黄褐色固体。
化合物IIIb粗品，加18ml水和4.0ml浓盐酸，升温至70‑90ºC后，反应2‑5小时，HPLC分析反应完成，冷却至20‑30ºC，加入15ml二氯甲烷，用氨水调水层pH=8‑9，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷 15ml×2次提取，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式IV化合物，为黄褐色固体。式IV化合物粗品可直接用于制备莫西沙星盐酸盐。
表一

注：DMF、NMP、DMSO分别表示N,N‑二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。
（2），
    上述得到的式IV化合物—莫西沙星游离碱(2.2g, 5.48mmol)，加13.0g 的DMF，加热至90℃，全部溶解，呈红棕色液体。加入L‑(+)‑酒石酸 (0.8g, 5.33mmol)，在80℃反应4h，停止加热，冷却到室温，抽滤，滤饼用1ml×2 DMF次洗，减压干燥，得浅黄色固体2.0g，为莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐。
    2.0g莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐，加60%乙醇7.5g，加热溶解，过滤，滤液加浓盐酸0.7ml，室温下搅拌2h，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用2ml×2 无水乙醇，减压干燥，得浅黄色固体V 1.5g，收率62.5%（以式IV化合物计），HPLC纯度：99.98% (Area%)。
实施例7‑12
一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）
    化合物Ib (1.0g, 2.22mmol)于10g溶剂(溶剂名称见表二)，加式II化合物(0.5g, 2.21mmol)和三乙胺 (0.35g, 3.46mmol)。在室温下反应4‑26小时，HPLC分析反应完成，减压回收溶剂，所得黄色固体或粘稠液体加5ml二氯甲烷溶解，用8ml×3水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物IIIb，为黄色至黄褐色固体。
    化合物IIIb粗品，加5ml水，1.2ml浓盐酸，油浴90ºC反应2‑6小时，HPLC分析反应完成，冷却至20‑30ºC，加入5ml 二氯甲烷，用氨水调水层pH=8‑9，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷5ml×2提取，合并二氯甲烷层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式IV化合物，为黄褐色固体。式IV化合物粗品可直接用于制备莫西沙星盐酸盐。
表二

注：PhMe、DCM、DMA、EA、EtOH、IPA分别表示甲苯、二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇。
（2），
    上述得到的式IV化合物—莫西沙星游离碱(2.2g, 5.48mmol)，加13.0g 的DMF，加热至90℃，全部溶解，呈红棕色液体。加入L‑(+)‑酒石酸 (0.8g, 5.33mmol)，在80℃反应4h，停止加热，冷却到室温，抽滤，滤饼用1ml×2 DMF次洗，减压干燥，得浅黄色固体2.0g，为莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐。
    2.0g莫西沙星·L‑(+)‑酒石酸盐，加60%乙醇7.5g，加热溶解，过滤，滤液加浓盐酸0.7ml，室温下搅拌2h，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用2ml×2 无水乙醇，减压干燥，得浅黄色固体V 1.5g，收率62.5%（以式IV化合物计），HPLC纯度：99.98%(Area%)。
实施例13

其他操作同实施例2，不同之处在于：化合物Ib (20.0g，44.33mmol)溶于150ml DMF中，加入式II化合物(10.0g，44.19mmol)及三乙胺(8.0g，79.06mmol)，25‑30ºC反应12h，减压回收溶剂，得粗产物IIIb。
得式V化合物—莫西沙星盐酸盐，淡黄色固体16.1g，收率82.9%(以化合物Ib计)，HPLC纯度：99.86%(Area%)。
实施例14

其他操作同实施例2，不同之处在于：化合物Ib (20.0g，44.33mmol)溶于150ml N‑甲基吡咯烷酮中，加入式II化合物(10.0g，44.19mmol)及三乙胺(8.0g，79.06mmol)，25‑30ºC反应12h，减压回收溶剂，得粗产物IIIb。
得式V化合物—莫西沙星盐酸盐，淡黄色固体16.5g，收率85.0%(以化合物Ib计)，HPLC纯度：99.79%(Area%)。
工业实用性
本发明制备莫西沙星盐酸盐的方法，操作简便，总收率高，成本低。
上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容，并不构成对本发明内容的限制。尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举，但是，本领域的技术人员根据发明内容部分和实施例所揭示的内容，能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或/和补充或采用类似的方式来替代是显然的，并能实现本发明的技术效果，因此，此处不再一一赘述。本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不构成对本发明的限制。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103159759 A (43)申请公布日 2013.06.19 CN 103159759 A *CN103159759A* (21)申请号 201310017021.X (22)申请日 2013.01.17 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人浙江普洛康裕制药有限公司地址 322118 浙江省金华市东阳市横店江南路 333 号申请人上海普洛康裕药物研究院有限公司 (72)发明人张柯华张柏林陈喆方国苏冯立春余方苗张继旭朱航昌朱晓燕郭振荣 (74)专利代理机构杭州杭诚专利事务所有限公司 33109 代理人尉伟敏 (。

2、54) 发明名称一种莫西沙星盐酸盐的制备方法 (57) 摘要本发明涉及莫西沙星合成领域，具体涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括以式化合物和式化合物为起始原料，生成 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基 -7-(4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二乙酸酐或 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基 -7-(4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,。

3、4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二丙酸酐，然后分别水解和脱保护得到莫西沙星游离碱，最后与盐酸成莫西沙星盐酸盐，。本发明起始原料性质稳定，所用溶剂可直接回收套用，采用 “一锅法” 制备式 V 化合物的总收率高，产品质量符合欧美药典标准，具有生产应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书10页 (10)申请公布号 CN 103159759 A CN 103159759 A *CN103159759A* 1/2 页 2 1. 一种莫西沙星盐酸盐的制。

4、备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）以式化合物和式化合物为起始原料，按摩尔比式化合物：式化合物 =1 ： 0.9-1.5 投料，在碱性条件下在反应溶剂中反应，反应温度为 0-100，反应时间为 1-30 小时，生成式化合物，（2）式化合物在酸性条件下，在反应溶剂中进行水解和脱保护基反应，反应温度为 20-100，反应时间为 1-7 小时，得到式化合物，然后成盐转化为式 V 所示的莫西沙星盐酸盐，，，。 2. 根据权利要求 1 所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应溶剂为乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基。

5、吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、甲苯、二氯甲烷、 N,N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇或异丙醇，反应溶剂的用量，相对于式 I 化合物 1 克计，通常为 1-10 毫升。 3. 根据权利要求 1 所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中碱性条件采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠，碱的用量，相对于式 I 化合物 1 摩尔计，通常为 1-3 摩尔。 4. 根据权利要求 1 所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或氢溴酸，酸的用量，相对。

6、于式 III 化合物 1 摩尔计，通常为 3.5-5 摩尔。权利要求书 CN 103159759 A 2 2/2 页 3 5. 根据权利要求 1 所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（2）中的反应溶剂为水、丙酮、 2- 丁酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，溶剂的用量，相对于式 III 化合物 1 克计，通常为 1-10 毫升。 6. 根据权利要求 1 所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度为 25-30C。 7. 根据权利要求 1 所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其特。

7、征在于步骤（2）中的反应温度为 70-80C，反应时间为 4-6 小时。权利要求书 CN 103159759 A 3 1/10 页 4 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法技术领域 0001 本发明属于莫西沙星合成领域，涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法。背景技术 0002 莫西沙星是 8- 甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，用于治疗急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮肤和软组织感染，由德国拜尔公司研发， 1999 年分别在德国和美国上市， 2002 年在中国上市。莫西沙星游离碱的化学名称为 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基。

8、-7-(4aS,7aS)- 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸，药用形式是莫西沙星盐酸盐（化合物 V）。 0003 拜尔公司在专利 (EP550903、 US7115744) 报道的合成方法如下 : ，以 1- 环丙基 -6,7,8- 三氟 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸 VI 为原料，在乙腈和 DMF 混合溶剂中， DABCO 存在下，与 (4aS,7aS)- 八氢吡咯并 3,4-b 吡啶 VII 进行缩合反应，所得产物 VIII 溶于四氢呋喃，在甲醇和叔丁醇钾存在下，进行甲氧基取代反应得。

9、到莫西沙星钾盐，经酸化后，转化为莫西沙星盐酸盐一水化合物 IX。该合成路线总收率不高，而且化合物 VIII 的 8 位氟转化为甲氧基 , 反应条件较苛刻，操作繁琐。 0004 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯由于8位甲氧基存在， 7 位氟和有机胺进行取代反应活性差，但与硼酸和乙酸酐制备混合酸酐反应，转化为硼螯合物可增加 7 位氟取代反应活性。文献 ( 中国医药工业杂志 2004 年 3 期 129-130 页 ) 和专利 (US2006264635) 报道了化合物 Ia 和侧链 VII 进行缩合反应，水解制备莫西沙星游离碱和盐。

10、酸盐的方法。 0005 说明书 CN 103159759 A 4 2/10 页 5 将 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸乙酯转化为 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二乙酸酐 Ia， 7 位氟反应活性增加，与化合物 VII 反应制备莫西沙星游离碱，反应条件温和，副产物减少，两步总收率高 (80%)。该方法不足之处是，化合物 VII 在保存过程中颜色逐渐加深，如不进行减压蒸馏纯化，将直接影响成品莫西沙星盐酸盐的质量。发明内容 000。

11、6 本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种以1-环丙基-6,7-二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二乙酸酐 ( 化合物 Ia) 或 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二丙酸酐 ( 化合物 Ib) 分别和 (4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢吡咯并 3,4-b 吡啶 ( 式 II 化合物 ) 反应，制备中间体 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基 -7-(4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶。

12、 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二乙酸酐 ( 化合物 IIIa) 或 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基 -7-(4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二丙酸酐 ( 化合物 IIIb)，然后分别水解和脱保护得到莫西沙星游离碱1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸 ( 式 IV 化合物 )，最后与盐酸成莫西。

13、沙星盐酸盐 ( 式 V 化合物 ) 的方法。 0007 本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：（1）以式化合物和式化合物为起始原料，按摩尔比式化合物：式化合物 =1 ： 0.9-1.5 投料，在碱性条件下在反应溶剂中反应，反应温度为 0-100，反应时间为 1-30 小时，生成式化合物，（2）式化合物在酸性条件下，在反应溶剂中进行水解和脱保护基反应，反应温度为 20-100，反应时间为 1-7 小时，得到式化合物，然后成盐转化为式 V 所示的莫西沙星盐酸盐，，说明书 CN 103159759 A。

14、 5 3/10 页 6 ，。 0008 本发明合成路线如下：式I所示为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐（化合物 Ia）或 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二丙酸酐（化合物 Ib）。式 II 所示为 (4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢吡咯并 3,4-b吡啶。式III所示为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -。

15、3- 羧酸根 - 硼 - 二乙酸酐（化合物 IIIa）或 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基 -7-(4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二丙酸酐（化合物 IIIb）。式 IV 所示为莫西沙星游离碱，化学名称： 1- 环丙基 -6- 氟 -8- 甲氧基 -7-(4aS,7aS)- 八氢 -6H- 吡咯并 3,4-b 吡啶 -6- 基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸。 0009 本发明中式 I 化合物与式 II 化合物反应制备式 III。

16、化合物，式 II 化合物的用量，相对于式 I 化合物 1 摩尔计，通常为 0.9-1.5 摩尔，增加式 II 化合物的用量，反应收率无变化，只是增加原材料成本。 0010 作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（1）中的反应溶剂为乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、甲苯、二氯甲烷、 N,N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇或异丙醇等，反应溶剂的用量，相对于式 I 化合物 1 克计，通常为 1-10 毫升，溶剂可回收使用。 0011 作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸。

17、盐的制备方法，其中：步骤（1）中碱性条件采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠等，用到的碱能与反应中产生的 HF 作用，使反应进行完全，碱的用量，相对于式 I 化合物 1 摩尔计，通常为 1-3 摩尔。说明书 CN 103159759 A 6 4/10 页 7 0012 作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（2）酸性条件采用的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或氢溴酸等，酸的用量，相对于式 III 化合物 1 摩尔计，通常为 3.5-5 摩尔。 0013 作为优选方案，根据本发明。

18、所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（2）中的反应溶剂为水、丙酮、 2- 丁酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等，溶剂的用量，相对于式 III 化合物 1 克计，通常为 1-10 毫升。 0014 作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（1）中的反应温度为 25-30C。原料化合物 Ia 和化合物 Ib 在该温度下，水解缓慢，有利于提高产物收率，降低产物杂质含量。 0015 作为优选方案，根据本发明所述的一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，其中：步骤（2）中的反应温度为。

19、 70-80C，反应时间为 4-6 小时。高温下反应液颜色变深，可能影响产品质量，而低温下反应时间会延长。 0016 本发明中式 IV 化合物莫西沙星游离碱成盐可采用两种方法：一种方法是，式 VI 化合物在含水乙醇中，加盐酸，室温搅拌，制备莫西沙星盐酸盐（式 V 化合物）。另一方法是，式 IV 化合物莫西沙星游离碱，在 DMF 中与 L-(+)- 酒石酸反应制备莫西沙星 L-(+)-酒石酸盐，然后在含水乙醇中，与盐酸反应转化为式V化合物莫西沙星盐酸盐，具体为：式 VI 化合物于 DMF 中，升温至 70-80C，待式 IV 化合物溶解后，加 L-。

20、(+)- 酒石酸，于 70-80C 反应 1-5 小时，制备化合物 IV L-(+)- 酒石酸盐，化合物 IV 与 L-(+)- 酒石酸摩尔比 =1 ： 0.5-2 ；化合物 IV L-(+)- 酒石酸盐在含水乙醇中，加盐酸，室温搅拌，制备式 V 化合物莫西沙星盐酸盐。 0017 本发明所用原料 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二乙酸酐（化合物 Ia）或 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸根 - 硼 - 二丙酸酐（化合物 Ib）。

21、参考 WO3014108 和 EP464823 报道方法制备。乙酸酐或丙酸酐分别和硼酸反应制备混和酸酐，然后与 1- 环丙基 -6,7- 二氟 -8- 甲氧基 -4- 氧 -1,4- 二氢喹啉 -3- 羧酸乙酯反应得到化合物 Ia 或化合物 Ib。 0018 本发明所用原料 (4aS,7aS)-1- 叔丁氧羰基 - 八氢吡咯并 3,4-b 吡啶（式 II 化合物）参考 US5654318 报道方法制备，其光学纯度分析参考 US5654318 报道方法。 0019 本发明制备式 II 化合物的原料 (1S,6R)-8- 苄基 -2,8- 二氮杂双环 4.3.0 壬烷 -5,7- 。

22、二酮（式 V）的制备按下列方法：。 0020 顺式消旋 8- 苄基 -2,8- 二氮杂双环 4.3.0 壬烷 -7,9- 二酮（式 XI 化合物）和 N- 保护 -L- 氨基酸（式 XII 化合物）在溶剂进行拆分，形成非对映体盐，析出结晶，过滤得到式 XIII 化合物。N- 保护 -L- 氨基酸（式 XII 化合物）结构中 R1 为 H、甲基或乙基等 1-5 碳烷基、 3-7 碳环烷基、芳香环包括 1 或 2 位萘基、 2 或 3 或 4 位吡啶基、苯基、取代苯基、苄基、苯说明书 CN 103159759 A 7 5/10 页 8 乙基等； R。

23、2 为 H、甲基或乙基等 1-5 碳烷基、 3-7 碳环烷基、芳香环包括 1 或 2 位萘基、 2 或 3 或 4 位吡啶基、苯基、取代苯基、苄基、苯乙基等。式 XII 化合物是 L- 构型 (S- 构型 ) N- 保护氨基酸。拆分溶剂是水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、 2- 丁酮、 3- 戊酮、甲基异丁基甲酮等。 0021 上述拆分后滤液富含 (1S,6R)-8- 苄基 -2,8- 二氮杂双环 4.3.0 壬烷 -7,9- 二酮（式 XIV 化合物），回收溶剂后，与 N- 乙酰 -L- 亮氨酸在乙腈中成盐，得化合物 XIVN-。

24、乙酰 -L- 亮氨酸盐，再经过滤、洗涤、游离，得到光学纯度高的 (1S,6R)-8- 苄基 -2,8- 二氮杂双环 4.3.0 壬烷 -7,9- 二酮（式 XIV 化合物）。 0022 本发明与现有技术相比，具有以下优点：起始原料性质稳定，所用溶剂可直接回收套用，采用 “一锅法” 制备式 V 化合物的总收率高，产品质量符合欧美药典标准。本发明提供的合成工艺具有生产应用前景。具体实施方式 0023 下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和 / 或改变都将落入本发明保护范围。。

25、 0024 在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。 0025 实施例中关键中间体化合物 IIIa 和化合物 IIIb 的确认：、化合物 IIIa 化合物 Ia (5.0g， 11.82mmol) 溶于 37.5ml 乙腈中，加入式 II 化合物 (2.8g， 12.37mmol) 以及三乙胺 (2.15g， 21.27mmol)， 25-30反应 17h，减压蒸馏回收溶剂，加 20ml 二氯甲烷和 20ml 水，搅拌，水层用 25ml3 二氯甲烷提取，合并有机。

26、层， 10.0g 无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色化合物粗品 8.9g。取粗品 2.0g 进行硅胶柱层析 ( 洗脱液为乙酸乙酯：石油醚 /1 ： 1) 得到 1.6g 纯化产物，供结构分析，经验证，得到的黄色化合物粗品为化合物 IIIa 粗品。1HNMR (400MHz, CDCl3) 9.02(1H, s), 7.82-7.86(1H, d), 4.80(1H, m), 4.16-4.19(1H, s), 4.05-4.14(1H, m), 3.87-2.92(1H, m), 3.55(3H, s, OCH3), 3.43(1H, m), 3.28-3.31(1H, d), 。

27、2.84-2.90(1H, t), 2.25-2.33(1H, m), 2.03(3H, s, COCH3), 2.02(3H, s, COCH3), 1.75-1.84(2H, m), 1. 52-1.55 (1H, m), 1.47(9H, s, C(CH3), 1.35-1.44(4H, m), 1.13-1.21(1H, m), 0.89-0.97(1H, m)。MS(ESI) m/z 652 M+Na+, 528M-(CH3CO)2+H+。 0026 、化合物 IIIb 说明书 CN 103159759 A 8 6/10 页 9 化合物 Ib (6.0g， 13.29mmo。

28、l) 溶于 25.0g 乙腈中，加入式 II 化合物 (3.0g, 13.27mmol) 及三乙胺 (2.1g， 20.75mmol)， 25-30C 反应过夜。减压回收溶剂，加 40mL 二氯甲烷溶解反应产物，用 40mL5 水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得产物粗品 7.3g，收率 83.5%。取粗品 1.1g 进行硅胶柱层析 ( 洗脱液为二氯甲烷：丙酮 /20 ： 4) 得到 0.9g 纯化产物，供结构分析，经验证，得到的产物粗品为化合物 IIIb 粗品。1HNMR (400MHz, CDCl3) 9.02(1H, s), 7.81-7。

29、.84(1H, d), 4.78(1H, m), 4.04-4.18(3H, m), 3.85-3.90(1H, m), 3.54(3H, s, OCH3), 3.26-3.29(1H, d), 2.82-2.89(1H, t), 2.34-2.35(4H, q, (COCH2)2), 2.25-2.29(1H, m), 1.74-1.82(2H, m), 1.46(9H, s, C(CH3)3), 1.06-1.39(6H, m), 0.97-1.01(6H, m, (CH3)2), 0.87-0.94(1H, m) ； MS(ESI) m/z 680 M+Na+, 528M-(CH3CH2。

30、CO)2+H+。 0027 实施例 1 化合物 Ia (20.0g， 47.27mmol) 溶于 150ml 乙腈中，加入式 II 化合物 (11.2g， 49.49mmol) 以及三乙胺 (8.6g， 85.06mmol)， 25-30反应 12h，减压蒸馏回收溶剂，得粗产物 IIIa。 0028 粗产物 IIIa，加 150ml 水和 15ml 浓盐酸， 70-80反应 4h。反应液冷却至室温，用浓氨水调节 pH 至 8-9，二氯甲烷萃取 (100ml+50ml2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得粗产物 IV。 0029 粗产。

31、物 IV，于 100ml DMF 中，升温至 70-80，待固体全部溶解后，加入 L-(+)- 酒石酸 (6.7g， 44.64mmol)， 70-80搅拌 2h，缓慢冷却至室温后搅拌 3h，过滤，得莫西沙星L-(+)- 酒石酸盐。 0030 莫西沙星L-(+)- 酒石酸盐，于 100ml 60% 的乙醇中，加热至 60-70，待固体完全溶解后，过滤，滤液中加入 4.5ml 的浓盐酸，冷却至室温后搅拌 2h，过滤，得淡黄色固体 15.4g，为式 V 化合物莫西沙星盐酸盐，收率 74.39%( 以化合物 Ia 计 )。莫西沙星盐酸盐的 HPLC 纯度：。

32、 99.95%(Area%)。 0031 实施例 2 化合物 Ib (20.0g， 44.33mmol) 溶于 150ml 乙腈中，加入式 II 化合物 (10.0g，说明书 CN 103159759 A 9 7/10 页 10 44.19mmol)及三乙胺(8.0g， 79.06mmol)， 25-30C反应12h，减压回收溶剂，得粗产物IIIb。 0032 粗产物 IIIb，加 150ml 水和 15ml 浓盐酸， 70-80C 反应 4h。反应液冷却至室温，浓氨水调PH至8-9，二氯甲烷萃取(100ml+50ml2)，合并有机相，有机层用无水硫酸。

33、钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得粗产物 IV。 0033 粗产物 IV，于 100ml DMF 中，升温至 70-80C，加入 L-(+)- 酒石酸 (6.6g， 43.97mmol)， 70-80C 搅拌 2h，缓慢冷却至室温后搅拌 3h，过滤，得莫西沙星L-(+)- 酒石酸盐。 0034 莫西沙星 L-(+)-酒石酸盐，于100ml 60%的乙醇中，加热至60-70C，待固体完全溶解后，过滤，滤液加 4.5ml 浓盐酸，冷却至室温后搅拌 2h，过滤，固体减压干燥，得淡黄色固体 15.8g，为式 V 化合物莫西沙星盐酸盐，收率 81.4% ( 以。

34、化合物 Ib 计 )。 HPLC 纯度： 99.97% (Area%)。 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 15.14(1H, s), 9.86(1H, br), 8.77(1H, br), 8.67(1H, s), 7.68-7.71(1H, d), 4.15(1H, m), 4.05-4.09(1H, m), 3.87(2H, m), 3.74-3.78(1H, m), 3.59(3H, s), 3.57(1H, m), 3.18-3.21(2H, m), 2.94(1H, m), 2.66(1H, m), 1.71-1.84(4H, m), 0.99-1.24(4H, 。

35、m), 0.86-0.89(1H, m)。 0035 实施例 3-6 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：（1），化合物 Ib (2.4g, 5.32mol) 于 10.0-12.0g 溶剂 ( 溶剂名称见表一 )，加式 II 化合物 (1.2g, 5.30mmol) 和三乙胺 (0.85g, 8.40mmol)，室温 (15-30C) 搅拌反应 16-17 小时， HPLC 分析反应完成，减压回收溶剂，得黄色固体或粘稠液体，用 20ml 二氯甲烷溶解， 20ml3 水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得化合物 IIIb，为黄色至黄褐色固体。

36、。 0036 化合物 IIIb 粗品，加 18ml 水和 4.0ml 浓盐酸，升温至 70-90C 后，反应 2-5 小时， HPLC 分析反应完成，冷却至 20-30C，加入 15ml 二氯甲烷，用氨水调水层 pH=8-9，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷 15ml2 次提取，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式 IV 化合物，为黄褐色固体。式 IV 化合物粗品可直接用于制备莫西沙星盐酸盐。 0037 表一注： DMF、 NMP、 DMSO 分别表示 N,N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。说明书 CN 1031597。

37、59 A 10 8/10 页 11 0038 （2），上述得到的式 IV 化合物莫西沙星游离碱 (2.2g, 5.48mmol)，加 13.0g 的 DMF，加热至 90，全部溶解，呈红棕色液体。加入 L-(+)- 酒石酸 (0.8g, 5.33mmol)，在 80 反应 4h，停止加热，冷却到室温，抽滤，滤饼用 1ml2 DMF 次洗，减压干燥，得浅黄色固体 2.0g，为莫西沙星L-(+)- 酒石酸盐。 0039 2.0g 莫西沙星L-(+)- 酒石酸盐，加 60% 乙醇 7.5g，加热溶解，过滤，滤液加浓盐酸 0.7ml，室温下搅拌 2h，析出浅黄色。

38、固体，抽滤，滤饼用 2ml2 无水乙醇，减压干燥，得浅黄色固体 V 1.5g，收率 62.5%（以式 IV 化合物计）， HPLC 纯度： 99.98% (Area%)。 0040 实施例 7-12 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：（1）化合物 Ib (1.0g, 2.22mmol) 于 10g 溶剂 ( 溶剂名称见表二 )，加式 II 化合物 (0.5g, 2.21mmol) 和三乙胺 (0.35g, 3.46mmol)。在室温下反应 4-26 小时， HPLC 分析反应完成，减压回收溶剂，所得黄色固体或粘稠液体加 5ml 二氯甲烷溶解，用 8m。

39、l3 水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物 IIIb，为黄色至黄褐色固体。 0041 化合物 IIIb 粗品，加 5ml 水， 1.2ml 浓盐酸，油浴 90C 反应 2-6 小时， HPLC 分析反应完成，冷却至 20-30C，加入 5ml 二氯甲烷，用氨水调水层 pH=8-9，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷 5ml2 提取，合并二氯甲烷层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得式 IV 化合物，为黄褐色固体。式 IV 化合物粗品可直接用于制备莫西沙星盐酸盐。 0042 表二注： PhMe、 DCM、 DMA、 EA、 EtOH、。

40、IPA 分别表示甲苯、二氯甲烷、 N,N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇。说明书 CN 103159759 A 11 9/10 页 12 0043 （2），上述得到的式 IV 化合物莫西沙星游离碱 (2.2g, 5.48mmol)，加 13.0g 的 DMF，加热至 90，全部溶解，呈红棕色液体。加入 L-(+)- 酒石酸 (0.8g, 5.33mmol)，在 80 反应 4h，停止加热，冷却到室温，抽滤，滤饼用 1ml2 DMF 次洗，减压干燥，得浅黄色固体 2.0g，为莫西沙星L-(+)- 酒石酸盐。 0044 2.0g 莫西沙星L-(+)。

41、- 酒石酸盐，加 60% 乙醇 7.5g，加热溶解，过滤，滤液加浓盐酸 0.7ml，室温下搅拌 2h，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用 2ml2 无水乙醇，减压干燥，得浅黄色固体 V 1.5g，收率 62.5%（以式 IV 化合物计）， HPLC 纯度： 99.98%(Area%)。 0045 实施例 13 其他操作同实施例 2，不同之处在于：化合物 Ib (20.0g， 44.33mmol) 溶于 150ml DMF 中，加入式 II 化合物 (10.0g， 44.19mmol) 及三乙胺 (8.0g， 79.06mmol)， 25-30C 反应 12h，。

42、减压回收溶剂，得粗产物 IIIb。 0046 得式 V 化合物莫西沙星盐酸盐，淡黄色固体 16.1g，收率 82.9%( 以化合物 Ib 计 )， HPLC 纯度： 99.86%(Area%)。 0047 实施例 14 其他操作同实施例 2，不同之处在于：化合物 Ib (20.0g， 44.33mmol) 溶于 150ml N- 甲基吡咯烷酮中，加入式II化合物(10.0g， 44.19mmol)及三乙胺(8.0g， 79.06mmol)， 25-30C 反应 12h，减压回收溶剂，得粗产物 IIIb。 0048 得式 V 化合物莫西沙星盐酸盐，淡黄色固体 16.5g，。

43、收率 85.0%( 以化合物 Ib 计 )， HPLC 纯度： 99.79%(Area%)。 0049 工业实用性本发明制备莫西沙星盐酸盐的方法，操作简便，总收率高，成本低。 0050 上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容，并不构成对本发明内容的限制。尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举，但是，本领域的技术人员根据发明内容部分和实施例所揭示的内容，能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或 / 和补充或采用类似的方式来替代是显然的，并能实现本发明的技术效果，因此，此处不再一一赘述。本说明书 CN 103159759 A 12 10/10 页 13 发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不构成对本发明的限制。说明书 CN 103159759 A 13 。

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