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1、(10)申请公布号 CN 102757392 A (43)申请公布日 2012.10.31 CN 102757392 A *CN102757392A* (21)申请号 201210181491.5 (22)申请日 2012.06.05 C07D 239/94(2006.01) (71)申请人 广东药学院 地址 510006 广东省广州市大学城外环东路 280 号 (72)发明人 秦凌浩 叶连宝 胡巧红 王晓明 (74)专利代理机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 44205 代理人 张海文 (54) 发明名称 一种吉非替尼的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种吉非替尼的制备方法， 具体。
2、合成路线如式 （I）所示。该方法以藜芦醛 为初始原料， 避免了常规合成吉非替尼所采用 的昂贵的原料， 显著降低合成成本 ； 将硝基先还 原再水解腈基改为氧化腈基， 然后再还原硝基， 从而避免了腈基水解过程中水解过头产生羧酸 的风险 ； 先引入 3 为侧链卤代烷氧基， 减少反 应过程中酸化后中和的操作， 且降低合成成本。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种吉非替尼的制备方法， 包括如下步骤 ： 1） 以藜芦醛为原料， 在蛋氨酸催化下， 与浓硫酸反应选。
3、择性脱去 3 位甲基得到化合物 1 ； 2） 化合物 1 和硫酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物 2 ； 3） 化合物 2 和 1- 氯 -3- 溴丙烷在无机碱或有机碱作用下反应得到化合物 3 ； 4） 化合物 3 在浓硝酸中硝化得到化合物 4 ； 5） 化合物 4 经氧化反应得到化合物 5 ； 6） 化合物 5 经还原反应得到化合物 6 ； 7） 化合物 6 环化得到化合物 7 ； 8） 化合物 7 经氯代后得到化合物 8， 化合物 8 和 3- 氯 -4- 氟苯胺反应得到化合物 9 ； 9） 化合物 9 与吗啡啉在无机碱或有机碱作用下反应得到吉非替尼。 2. 根据权利要求 1 所述的制备。
4、方法， 其特征在于， 步骤 1） 中， 反应的浓硫酸的浓度为 50 98%（v/v） 。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤2） 中， 反应的溶剂为二甲基甲酰 胺、 二甲基亚砜、 甲酸中的至少一种 ； 脱水剂为无水硫酸钠， 无水甲酸钠或醋酸酐， 反应温度 为 50 120。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 3） 中， 反应的溶剂为苯、 甲苯、 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙腈中的至少一种 ； 无机碱为碳酸钠或碳酸钾， 有机碱为三乙 胺、 三甲胺或三丙胺 ； 催化剂为四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵或四丁基氯化铵， 反应温度为 50 100。 5. 。
5、根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 4） 中， 反应温度为 0 70。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤5） 中， 反应的溶剂为二甲基甲酰 胺、 二甲基亚砜、 异丙醇中的至少一种 ； 氧化剂为过氧化氢、 过硼酸钠或过氧化苯甲酸， 反应 温度为 20 80。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤6） 中， 反应的溶剂为甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 水、 二氯甲烷中的至少一种 ； 还原剂为氢气、 钯 / 碳、 甲酸铵、 甲酰胺、 铁粉、 锌粉 或保险粉 ； 反应温度为 20 80。 8. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步。
6、骤 7） 中， 反应的环化剂为甲酸、 甲 酰胺中的至少一种， 反应温度为 70 120。 9. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 8） 中， 反应的溶剂为甲苯、 二 甲基亚砜、 二氯甲烷中的至少一种 ； 氯代试剂为氯化亚砜或三氯氧磷， 反应温度为 50 100。 10. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 9）中， 反应的溶剂为乙腈， N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） ， 甲酰胺， 二甲基亚砜中的至少一种 ； 无机碱为氢氧化钠、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾 ； 催化剂为碘化钠或碘化钾 ； 反应温度为 50 100。 权 利 。
7、要 求 书 CN 102757392 A 2 1/7 页 3 一种吉非替尼的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制备技术领域， 具体涉及抗肿瘤药物 4-(3- 氯 -4- 氟苯基氨 基 )-7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基唑啉 （吉非替尼， Gefitinib） 新的制备方法。 背景技术 0002 本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体 （EGFR） 抑制剂吉非替尼的合成， 结构如 下 ： 吉非替尼 （Gefitinib） ， 化学名称4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-3-(4-吗啉 基 ) 丙氧基唑啉， 是阿斯利康 （Asrazeneca） 公司研制的一。
8、种口服表皮生长因子受体 （EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂， 用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。2002 年首次于日本上市治疗不 可手术或者复发的非小细胞肺癌， 2003 年 5 月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药 物用于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)， 它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子 酪氨酸激酶抑制剂。2005 年 2 月 25 日经国家食品药品监督管理局 （SFDA） 批准正式在中国 上市用于治疗继往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 0003 吉非替尼的制备方法主要有以下三种 ： 方法一 （EP0566226,WO 1966/33980） 合成路线。
9、如下 ： 该路线以6， 7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料， 经选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲 氧基喹唑啉-4(3H)-酮， 再将羟基保护后将喹唑啉酮氯代得到4-氯代喹唑啉， 经氨解、 脱保 护及烃基化得到目标化合物。 此路线缺陷在于合成初始原料不易获得、 价格昂贵， 而且选择 性脱甲基收率极低， 虽然在反应过程中对羟基进行了保护和脱保护， 但总体反应路线较长， 说 明 书 CN 102757392 A 3 2/7 页 4 不适合工业化生产。 0004 方法二 (WO2004024703) 阿斯特拉曾尼卡有限公司的 JP吉尔岱和 D莫笛对公司原合成方法进行了改进， 设计了一个适合工业化。
10、的合成路线如下 ： 该路线从 3- 羟基 -4- 甲氧基苯甲醛为起始原料， 首先制备得到 3- 羟基 -4- 甲氧基苯 腈， 再经过醚化、 硝化、 还原、 水解、 环合和氯代， 最后胺化得到吉非替尼。 该方法虽然克服了 原路线使用大量甲磺酸的缺点， 但是， 起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的价格昂贵， 是原 路线使用初始合成产物的 20 多倍。 0005 方法三 (CN1733738) 该路线以 3， 4- 二甲氧基苯甲酸为原来经脱甲基、 硝化、 还原关环、 氯代、 胺化然后烃基 化 7 步反应得到吉非替尼。此路线存在未对活泼羟基实施保护等措施， 不可避免副反应多 的缺点， 且在氯代这一步的。
11、副反应较多， 收率不理想。 0006 说 明 书 CN 102757392 A 4 3/7 页 5 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种吉非替尼的新的制备方法。 0008 本发明所采用的技术方案是 ： 一种吉非替尼的制备方法， 包括如下步骤 ： 1） 以藜芦醛为原料， 在蛋氨酸催化下， 与浓硫酸反应选择性脱去 3 位甲基得到化合物 1 ； 2） 化合物 1 和硫酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物 2 ； 3） 化合物 2 和 1- 氯 -3- 溴丙烷在无机碱或有机碱作用下反应得到化合物 3 ； 4） 化合物 3 在浓硝酸中硝化得到化合物 4 ； 5） 化合物 4 经氧化反应得到化合物 。
12、5 ； 6） 化合物 5 经还原反应得到化合物 6 ； 7） 化合物 6 环化得到化合物 7 ； 8） 化合物 7 经氯代后得到化合物 8， 化合物 8 和 3- 氯 -4- 氟苯胺反应得到化合物 9 ； 9） 化合物 9 与吗啡啉在无机碱或有机碱作用下反应得到吉非替尼。 0009 步骤 1） 中， 反应的浓硫酸的浓度为 50 98%(v/v)， 优选 98%。 0010 步骤 1） 中， 反应的蛋氨酸以消旋体或任一单体形式加入。考虑价格因素优选消旋 体。 0011 步骤 2） 中， 反应的溶剂为二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 甲酸中的至少一种 ； 脱水剂 为无水硫酸钠， 无水甲酸钠或醋酸酐， 。
13、反应温度为50120。 优选甲酸和甲酸钠的混合体 系， 85中反应， 这个反应体系的产率比较高， 后处理方便， 直接加水有大量产物析出， 产物 纯度高。 0012 步骤 3） 中， 反应的溶剂为苯、 甲苯、 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙腈中的至少一种 ； 无机碱为碳酸钠或碳酸钾， 有机碱为三乙胺、 三甲胺或三丙胺 ； 催化剂为四丁基溴化铵、 四 丁基碘化铵或四丁基氯化铵。反应温度为 50 100。优选乙腈作溶剂， 碳酸钾作用下， 四丁基溴化铵催化， 在 85中反应， 乙腈做反应溶剂反应后处理更方便， 碳酸钾碱性比碳酸 钠强， 反应更容易发生， 四丁基溴化铵价格便宜常见， 购买更容易， 85反。
14、应得到的产物纯 度高。 0013 步骤 4） 中， 反应温度为 0 70。优选 30， 因为温度低需要更长的反应时间， 接近室温工业生产更节能， 温度过高则产物有其他位置取代的硝基副产物。 0014 步骤 5） 中， 反应的溶剂为二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 异丙醇中的至少一种 ； 氧化 剂为过氧化氢、 过硼酸钠或过氧化苯甲酸， 反应温度为2080。 优选二甲基亚砜做溶剂， 30%(v/v) 过氧化氢为氧化剂， 反应温度为 50， 二甲基亚砜做溶剂反应产率更高， 30%(v/ v) 过氧化氢为氧化剂来源广泛， 价格便宜， 添加方便， 反应温度低于 50， 产率不高， 反应 时间长， 温度太高则。
15、导致过氧化氢剧烈分解， 温度失控， 水解过头产生杂质羧酸。 0015 步骤 6） 中， 反应的溶剂为甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 水、 二氯甲烷中的至少一种 ； 还原 剂为氢气、 钯 / 碳、 甲酸铵、 甲酰胺、 铁粉、 锌粉或保险粉 ； 反应温度为 20 80。优选保险 粉在甲醇 - 水 （15:2 v/v） 中， 53还原硝基， 因为甲醇 - 水作反应体系比使用单一溶剂的 反应时间更短， 产率更高， 温度过高会加快保险粉的分解。 0016 步骤 7） 中， 反应的环化剂为甲酸、 甲酰胺中的至少一种， 反应温度为 70 120。 说 明 书 CN 102757392 A 5 4/7 页 6 优。
16、选甲酸和甲酰胺， 混合体系中， 在 100反应， 因为混合溶剂反应时间更短， 产率更高， 温 度低则反应时间大大延长， 反应过高则产率降低。 0017 步骤 8） 中， 反应的溶剂为甲苯、 二甲基亚砜、 二氯甲烷中的至少一种 ； 氯代试剂为 氯化亚砜或三氯氧磷， 反应温度为50100。 优选氯化亚砜作为氯代试剂， 并过量自身做 溶剂， 在 70反应， 因为氯化亚砜价格便宜， 反应后处理简单， 反应后生成二氧化硫和氯化 氢， 没有残留固体或液体留在反应体系中。 0018 步骤 9） 中， 反应的溶剂为乙腈， N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） ， 甲酰胺或二甲基亚砜 ； 无机碱为氢氧化钠、 氢氧。
17、化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾 ； 催化剂为碘化钠或碘 化钾 ； 反应温度为 50 100。优选 N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 作反应溶剂， 碳酸钾为无机 碱， 碘化钾为催化剂， 75反应， 使用 DMF 既可以作为溶剂又可以作为缚酸剂， 碳酸钾碱性 强度适中， 碘化钾可以加快反应速度。 0019 本发明具体合成路线如下所示 ： 本发明的有益效果在于 ： 1 ） 本发明采用了藜芦醛为初始原料， 避免了常规合成吉非替尼所采用的昂贵的原 料， 显著降低合成成本 ； 2 ） 将硝基先还原再水解腈基改为氧化腈基， 然后再还原硝基， 从而避免了腈基水解 说 明 书 CN 10275。
18、7392 A 6 5/7 页 7 过程中水解过头产生羧酸的风险 ； 3） 先引入 3 为侧链卤代烷氧基， 减少反应过程中酸化后中和的操作， 且降低合成成本。 具体实施方式 0020 下面结合实施例对本发明作进一步的说明， 但并不局限于此。 0021 实施例 1 1） 化合物 1 的合成 在 250ml 烧瓶中加入 21g 藜芦醛， 边搅拌边加入浓 H2SO4 （含量 98%,v/v） 100ml， 在 10 分钟内分三批慢慢加入 21g DL- 蛋氨酸， 搅拌 10 分钟后， 升温至 75， 反应 4 小时， 停止反 应， 冷却至室温， 把反应液倒入500ml的冰水混合物中， 并剧烈搅拌， 静。
19、置5分钟， 减压抽滤， 并且用冷饱和食盐水洗涤固体至 pH=7， 得化合物 1（15g） ， 收率 74.6%。 0022 2） 化合物 2 的合成 500ml 四口瓶中加入 20g 化合物 1， 甲酸钠 18g， 甲酸 96ml， 12.8g 硫酸羟胺分批加入， 加热85反应4小时， 冷至室温， 加入100ml冰水， 过滤， 滤饼用饱和冷食盐水洗涤固体至中 性， 干燥得化合物 2（18g） 。 0023 3） 化合物 3 的合成 化合物 2（30g） ， 1- 氯 -3- 溴丙烷 39g， 碳酸钾 51g， 四丁基溴化铵 3g 和 500ml 乙腈加 入 1000ml 三口瓶中， 85加热回。
20、流 8h， TLC 检测反应完全后， 过滤除去固体， 减压旋蒸除去 乙腈， 后到白色蜡状固体， 固体用石油醚 ： 乙酸乙酯 =3 ： 1 的溶剂重结晶得化合物 3（47g） 。 0024 4） 化合物 4 的合成 将化合物 3（50g） 溶于 30ml 醋酸 （起溶剂作用和减缓硝酸取代太剧烈的作用） 中， 边搅 拌边滴加160ml硝酸， 控制温度不超过20， 滴加完毕后慢慢自然升温至25-30搅拌至反 应结束后倒入1000ml冰水中， 搅拌10分钟后过滤， 冰食盐水水洗至中性， 真空干燥， 乙酸乙 酯重结晶得化合物 4（52g） 。 0025 5） 化合物 5 的合成 将化合物 4 （30g）。
21、 加入 250ml 二甲基亚砜中， 加入 7.4g 碳酸钾 （提供碱性环境， 让水解 停留在酰胺中间体， 如果加入氢氧化钾则生产羧酸产物） ， 加热至 50并维持此温度下， 慢 速滴加 30%(v/v) 过氧化氢 74ml， 反应完毕后， 倒入 800ml 冰水中， 过滤， 用 200ml 冰水洗涤 滤饼， 真空干燥， 烘干得化合物 5（30g） 。 0026 6） 化合物 6 的合成 将化合物 5 （8g） 加入 20ml 水， 150ml 甲醇， 搅拌升温至 50， 加入保险粉 10g 反应 8h， 冷至室温， 抽虑， 滤液加入 10ml 浓盐酸分解未反应的 Na2S2O4再升温至 70加。
22、热 1h， 冷却至 室温， 用40%(w/v)氢氧化钠中和， 蒸去大部分甲醇， 加入100ml水， 用乙酸乙酯萃取分液， 浓 缩有机相， 得到化合物 6（5.1g） 。 0027 7） 化合物 7 的合成 将化合物 6 （10g） 加入到 40ml 甲酰胺和 40ml 甲酸的混合液中， 加热至 100反应至原 料消失， 冷却至室温， 冰箱中放置过夜， 抽虑， 滤饼用丙酮 - 水 （体积比 1:1） 洗涤， 烘干， 得到 化合物 7（8g） 。 0028 8） 化合物 9 的合成 说 明 书 CN 102757392 A 7 6/7 页 8 将化合物 7（10g） 加入到 100ml 氯化亚砜中。
23、， 加毕加入 1ml DMF（作缚酸剂） ， 加热至 75， 固体溶解后再反应 30 分钟， 60水浴减压蒸出过量的氯化亚砜， 再加入 20ml 甲苯， 60水浴减压旋蒸干甲苯， 如此重复3次得到黄色粘稠液冷却至室温加入100ml异丙醇 （作 为溶剂） ， 5.2g 3- 氯 4- 氟苯胺， 搅拌升温至 60反应 4h， 反应结束后， 冰箱冷却 5h， 抽滤， 用 10ml 冷异丙醇洗涤固体产物， 真空干燥后得淡黄色固体化合物 9（10.8g） 。 0029 9） 吉非替尼的合成 把 17.5g 化合物 9， 0.5g 碘化钾和 7.3g 碳酸钾加到 40ml 的 DMF 中， 升温至 60后。
24、滴 加 8g 吗啡啉， 搅拌升温至 75反应 5h， 反应结束后， 加 100ml 水， 置于冰水浴中继续搅拌 1h， 析出大量白色固体， 固体用乙酸乙酯 180ml 重结晶， 真空干燥后得产物吉非替尼 15g， 收 率 76%。mp 194 198 1H-NMR(DMSO-d6): 9.47(s,1H)， 8.49(s,1H)， 8.11(dd,1H)， 7.78 7.82(m,2H)， 7.43(t,1H,) 7.19(s,1H), 4.18(t,2H)， 3.94(s,3H)， 3.58(t,4H)， 2.402.50(m,6H)， 1.99(t,2H). MS-ESI(m/z):448。
25、M+H+。HPLC 检测纯度 ： 98.8%。 0030 实施例 2 1） 化合物 1 的合成 在 250ml 烧瓶中加入 21g 藜芦醛， 边搅拌边加入浓 H2SO4 （含量 80%， v/v） 150ml， 在 10 分钟内分三批慢慢加入 21g L- 蛋氨酸， 搅拌 10 分钟后， 升温至 75， 反应 4 小时， 停止反 应， 冷却至室温， 把反应液倒入500ml的冰水混合物中， 并剧烈搅拌， 静置5分钟， 减压抽滤， 并且用冷饱和食盐水洗涤固体至 pH=7， 得化合物 1（10g） ， 收率 49.7%。 0031 2） 化合物 2 的合成 500ml 四口瓶中加入 20g 化合物 。
26、1， 无水硫酸钠 18g， 甲酸 96ml， 12.8g 硫酸羟胺分批加 入， 加热 85反应 6 小时， 冷至室温， 加入 100ml 冰水， 过滤， 滤饼用饱和冷食盐水洗涤固体 至中性， 干燥得化合物 2（10g） 。 0032 3） 化合物 3 的合成 化合物 2（30g） ， 1- 氯 -3- 溴丙烷 39g， 碳酸钠 45g， 四丁基氯化铵 3g 和 500ml 乙腈加 入 1000ml 三口瓶中， 85加热回流 8h， TLC 检测反应完全后， 过滤除去固体， 减压旋蒸除去 乙腈后， 得到白色蜡状固体， 固体用石油醚 ： 乙酸乙酯=3 ： 1的溶剂重结晶得化合物3 （40g） 。 。
27、0033 4） 化合物 4 的合成 将化合物 3（50g） 置于 500mL 三口烧瓶中， 边搅拌边滴加 180ml 硝酸， 控制温度不超过 20， 滴加完毕后慢慢自然升温至 25-30搅拌至反应结束后倒入 1000ml 冰水中， 搅拌 10 分钟后过滤， 冰食盐水水洗至中性， 真空干燥， 乙酸乙酯重结晶得化合物 4（48g） 。 0034 5） 化合物 5 的合成 将化合物 4 （30g） 加入 250ml DMF 中， 加入 7.4g 碳酸钾， 加热至 40并维持此温度下， 慢速滴加 30%(v/v) 过氧化氢 74ml， 反应完毕后， 倒入 800ml 冰水中， 过滤， 用 200ml 。
28、冰水洗 涤滤饼， 真空干燥， 烘干得化合物 5（20g） 。 0035 6） 化合物 6 的合成 将化合物 5（5g） 溶于 150ml 乙酸乙酯和二氯甲烷 （V/V=1:1） 的混合溶剂中， 加入甲酸 铵 5.0g 和钯 / 碳 （含量 10%） 50mg， 加热至 70回流 2h， 反应完全后抽滤， 收集滤液， 滤液蒸 干， 用乙酸乙酯重结晶固体， 得到乳白色固体 6（4g） 。 0036 7） 化合物 7 的合成 说 明 书 CN 102757392 A 8 7/7 页 9 将化合物 6 （10g） 加入到 40ml 甲酰胺和 40ml 甲酸的混合液中， 加热至 80反应至原 料消失， 。
29、冷却至室温， 冰箱中放置过夜， 抽虑， 滤饼用丙酮 - 水 （体积比 1:1） 洗涤， 烘干， 得到 化合物 7（6g） 。 0037 8） 化合物 9 的合成 将化合物 7（10g）加入到 100ml 三氯氧磷中， 加毕加入 5mlDMF（作缚酸剂） ， 加热至 75， 固体溶解后再反应50分钟， 减压蒸出 （60水浴） 过量的三氯氧磷， 再加入20ml甲苯， 减压旋蒸干 （60水浴） 甲苯， 如此重复 3 次得到黄色粘稠液冷却至室温加入 100ml 异丙醇 （作为溶剂） ， 5.2g 3- 氯 4- 氟苯胺， 搅拌升温至 60反应 4h， 反应结束后， 冰箱冷却 5h， 抽 滤， 用 10。
30、ml 冷异丙醇洗涤固体产物， 真空干燥后得淡黄色固体化合物 9（8.1g） 。 0038 9） 吉非替尼的合成 把 17.5g 化合物 9， 0.4g 碘化钠和 7.0g 碳酸钠加到 40ml 的 DMF 中， 升温至 60后滴 加 8g 吗啡啉， 搅拌升温至 75反应 5h， 反应结束后， 加 100ml 水， 置于冰水浴中继续搅拌 1h， 析出大量白色固体， 固体用乙酸乙酯 180ml 重结晶， 真空干燥后得产物吉非替尼 14g， 收 率 71%。mp 194 198 1H-NMR(DMSO-d6): 9.47(s,1H)， 8.49(s,1H)， 8.11(dd,1H)， 7.787.82(m,2H) ,7.43(t,1H,) 7.19(s,1H), 4.18(t,2H), 3.94(s,3H), 3.58(t,4H), 2.402.50(m,6H),1.99(t,2H). MS-ESI(m/z):448M+H+。HPLC 检测纯度 ： 98.4%。 说 明 书 CN 102757392 A 9 。