生物化学反应系统本发明涉及用于化学和/或生物化学反应,如聚合酶链反应(PCR)的系统中的改
进。
许多化学和生物化学反应发生,其需要高度精确控制的温度变化。通常,这样的反
应可能需要经历数个或甚至许多变化的温度的循环,以便产生所需的效果。此外,许多这样
的化学和生物化学反应发生,其产生可检测的光信号,例如在某些反应条件下发生或被修
饰的荧光,化学发光或生物发光信号。这样的信号可能由于在某些条件下试剂或发射光的
反应的结果而发出,例如由于施加激发能量,或者可能通过反应本身产生而发出。
这些光信号的检测可以以各种方式被使用。特别地,光信号可以允许对反应的发
生进行检测,其可以指示测试样品中特定试剂的存在或不存在,或提供关于特定反应的进
展或动力学的信息。尽管术语“光”通常用于包括可见光,但是应当理解,可以从反应发出并
且被检测的光学信号也可以发生在光谱的红外和/或紫外部分中,并且意图是术语“光”涵
盖可以从可检测的任何波长的反应发出的所有光学信号。
当然,精确的荧光测量依赖于精确的激发光源。这进而依赖于被仔细控制的一个
或多个激发光源,而且也依赖于从该源或每个源联接到反应容器的光被适当地控制为是均
匀的并且在强度和波长上受到控制。在已知的系统中,源(多个源)的这样的源控制以及与
反应容器的联接缺失。
其中需要相对大量高度精确控制的温度变化循环以及其中监测可检测信号,特别
是荧光信号的反应的具体示例是核酸扩增技术,特别是聚合酶链式反应(PCR)。通过聚合酶
链反应(PCR)扩增DNA是分子生物学的基础技术。PCR是用于检测样品中特定核酸存在的广
泛使用且有效的技术,即使在靶核酸的相对量低的情况下。因此,其在多种领域,包括诊断
和检测以及研究中是有用的。
通过PCR进行的核酸分析需要样品制备,扩增和产物分析。尽管这些步骤通常依次
进行,但是扩增和分析可以同时发生。
在PCR过程中,通过一系列步骤循环的重复来扩增特异性靶核酸,其中存在于反应
混合物中的核酸在相对高的温度例如95℃(变性)下变性,然后将反应混合物冷却至短寡核
苷酸引物与单链靶核酸结合的温度,例如在55℃(退火)。此后,使用聚合酶来延伸引物,例
如在72℃(延伸),使得原始核酸序列已被复制。变性,退火和延伸的重复循环导致样品中存
在的靶核酸的量上的指数增加。
该热曲线的变化是可能的,例如通过仅在变性和退火温度之间循环,或通过修改
循环之间的一个或多个温度。
许多这样的化学或生物化学反应发生在具有以阵列布置的多个,有时大量的容器
的设备中。为了不影响反应,接受器通常由聚丙烯形成为板中的腔室阵列。将这些腔室插入
到一个金属底座中,该金属底座被热控制,使得这些腔室通过穿过这些腔室的壁的热传导
而被热控制。提供所需的热控制的各种方式是已知的。最常见之一是通过使用热电模块,例
如Peltier模块,其可以用于提供加热或冷却(取决于通过模块的电流的方向)。然而珀尔帖
模块是公知的,并且这里不再详细描述,但应当注意的是,珀耳贴模块基本上由一对陶瓷导
热板组成,在其之间半导体被连续安装,以形成p-n-和n-p-结。每个结具有与导热板的热接
触。当接通一个极性的电流时,在导热板之间形成温度差:其中一个加热并且作为散热器操
作,另一个冷却并作为致冷器操作。
然而,当用于精确的重复热循环时,珀耳帖模块提供了许多缺点,因为它们在第一
种情况下不是设计成用于这种热循环。首先,因为珀尔帖模块本身是导热的,所以存在通过
该器件的功率损失。其次,电流反转导致跨越半导体结的掺杂剂迁移,其是不对称的,因此
该结随着时间的推移实际上失去其作为不同半导体之间的结的功能。此外,重复的温度变
化引起重复的膨胀和收缩循环,其在珀耳帖模块中本身不对称。由于珀尔帖模块与保持腔
室的热底座热接触,并且其本身常常由以不同速率膨胀/收缩的不同金属形成,因此出现机
械问题。这些有时通过在高压力下机械地夹紧模块而减轻,例如通过使用从具有腔室的热
底座延伸穿过珀耳帖模块并进入散热器的螺栓,但机械问题仍然存在。此外,螺栓本身形成
可能不利地影响热循环的精确控制的热路径。对于用于将电源电连接到珀尔帖模块的电线
也是如此。因为珀耳帖模块在温度的上升和下降期间需要相当高的功率,所以需要大的电
源,并且因此大的(粗的)导线已经被用于将电力连接到珀耳帖模块。这些线还提供了往来
于珀耳帖模块的不受控制的热路径。当然,珀耳帖模块的边缘的温度也不太可控,因为它们
被不受控制的环境空气包围,环境空气可以在其温度和其它特性上变化。最后,由于珀耳帖
模块的操作性质,在其表面上形成热点和冷点,这可以通过附接到通常由铝,铜或银制成的
大的导热散热器和/或附接到通常由铝或铜制成的大的导热底座来平均加热而减轻,这再
次提供更多的机械问题。
因此,目的是提供对化学和/或生物化学系统的改进以克服或至少减少上述问题
中的一些。反应可以是聚合酶链式反应或其它类型的化学反应,例如连接酶链式反应,基于
核酸序列的扩增,滚环扩增,链置换扩增,解聚酶依赖性扩增或转录介导的扩增。
因此,本发明的一些方面可以包括:
1.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室,所述
多个腔室布置在具有五个或更多个侧面的一个或多个同心规则凸多边形中,或者布置在一
个或多个同心圆中;和
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;或者
2.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
具有层状结构的盖,所述盖包括外覆盖件、用于当其定位在所述多个容器中并且
所述盖处于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层,以及布置在所述内导
热层和所述外覆盖件之间以在所述盖处于所述闭合位置时抵靠所述反应容器的顶部密封
件偏压所述内导热层的可压缩层,所述盖还包括用于加热所述内导热层的一个或多个加热
元件,以及用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构;或者
3.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以热控制所述热底座;和
单个印刷电路板,其包括用于控制至少所述热模块的电子部件,所述单个印刷电
路板与所述热模块热绝缘;或者
4.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;
至少一个激发光源,其被联接为当它们位于相应的腔室中时将激发光输送到所述
多个反应容器;
至少一个光传感器,其被联接为当它们位于相应的腔室中时接收来自所述多个反
应容器的光;和
单个印刷电路板,其包括用于控制所述热模块、所述至少一个激发光源和所述至
少一个光传感器中的至少两个的电子部件;或者
5.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;和
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;
其中所述腔室中的至少一个的竖直轴不与所述热模块相交;或者
6.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
多个光波导,每个光波导具有第一端部和第二端部,所述第一端部用于当相应反
应容器定位在相应腔室中时,接收来自相应反应容器的光,所述第二端部用于将光传送到
至少一个光传感器,其中所述光波导中的每一个包括至少两个光波导,所述两个光波导在
它们之间的光路中与光学滤光器串联联接;或者
7.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
用于向使用者提供所述设备的状态的视觉和/或听觉指示的装置;或者
8.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;
盖,其包括外覆盖件、用于当所述反应容器定位在所述多个腔室中并且所述盖处
于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层、用于加热所述内导热层的一个
或多个加热元件,以及用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构;
印刷电路板,其包括用于控制至少所述热模块和所述一个或多个加热元件的电子
部件;和
三轴连接部,其联接在印刷电路板和所述盖之间,其中所述三轴连接部包括用于
连接到所述印刷电路板的三轴连接器以及用于连接到所述盖的相应的三轴连接器;或者
9.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
完全可移除的盖,其包括外覆盖件、用于当所述反应容器定位在所述多个腔室中
并且所述盖处于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层、用于加热所述内
导热层的一个或多个加热元件,以及用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构;或者
10.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;
可替换的盖,其包括外覆盖件、用于当所述反应容器定位在所述多个腔室中并且
所述盖处于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层、用于加热所述内导热
层的一个或多个加热元件、用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构,以及非易失性
数据存储器;
印刷电路板,其包括用于控制至少所述热模块和所述一个或多个加热元件的电子
部件;并且
其中所述非易失性数据存储器用于存储用于识别所述盖是否是已知的和支持的
类型的数据,并且在所述盖被识别为是已知的和支持的类型时才启用所述一个或多个加热
元件;或者
11.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;
盖,其包括外覆盖件、用于当所述反应容器定位在所述多个腔室中并且所述盖处
于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层、用于加热所述内导热层的一个
或多个加热元件、用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构,以及用于感测邻近所述
内导热层的温度的温度传感器;
印刷电路板,包括用于控制至少所述热模块和所述一个或多个加热元件的电子部
件;并且
其中所感测的温度用于控制所述一个或多个加热元件的操作;或者
12.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
盖,其包括外覆盖件、用于当所述反应容器定位在所述多个腔室中并且所述盖处
于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层、用于加热所述内导热层的一个
或多个加热元件,以及用于将所述盖锁定在闭合位置的卡口式锁定机构;
13.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
印刷电路板,其包括用于执行所述设备的所有控制功能的单个微控制器;或者
14.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其包括热联接到所述热底座以用于热控制所述热底座的第一侧,和相对
的第二侧;
第一散热器,其热联接到所述热模块的所述第二侧,所述第一散热器具有从所述
第一散热器的中心部分径向向外延伸的多个导热翅片;
印刷电路板,其包括用于控制至少所述热模块的电子部件,所述单个印刷电路板
与所述第一散热器热绝缘;和
第二散热器,其热联接到所述单个印刷电路板,所述第二散热器具有从所述第二
散热器的中心部分径向向外延伸的多个导热翅片;或者
15.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;
印刷电路板,其包括用于控制至少所述热模块的电子部件;
其中至少所述热模块和所述热底座构造成具有中心轴向中空结构;或者
16.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其热联接到所述热底座,以用于热控制所述热底座;和
多个光波导,每个光波导具有第一端部和第二端部,所述第一端部用于当相应反
应容器定位在相应腔室中时,接收来自相应反应容器的光,所述第二端部用于将光传送到
至少一个光传感器,其中所述光波导的所述第二端部直接安装到所述至少一个光传感器;
或者
17.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生物化学反应的多个反应容器的化学
和/或生物化学设备,所述设备包括:
导热材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室;
热模块,其具有热联接到所述热底座的第一侧,和第二侧;
第一散热器,其热联接到所述热电模块的所述第二导热侧,所述散热器包括主体
和从所述第一散热器的主体向外延伸的多个导热翅片;
至少一个印刷电路板,其包括用于控制至少所述热模块、至少一个激发光源和至
少一个光传感器的电子部件,
第一多个光波导,各自具有用于接收来自所述至少一个激发光源的激发光的第一
端部和用于当所述反应容器定位在相应的腔室中时将所述激发光传送到反应容器的第二
端部;和
第二多个光波导,各自具有用于当反应容器定位在相应的腔室中时接收来自反应
容器的光的第一端部和用于将光传送到所述至少一个光传感器的第二端部;
其中所述第一散热器包括至少部分地由所述多个导热翅片界定的内部空间,并且
其中所述印刷电路板、所述激发光源、光传感器以及第一多个光波导和第二多个光波导布
置在内部空间内;或
18.一种用于接纳在其中可发生化学和/或生化反应的多个反应容器的化学和/或
生物化学设备,所述设备包括:
热传导材料的热底座,所述热底座具有用于接纳所述反应容器的多个腔室,所述
多个腔室布置在具有五个或更多个侧面的一个或多个同心规则凸多边形中,或者布置在一
个或多个同心圆中;
具有层状结构的完全可移除的盖,其包括外覆盖件、用于当其定位在所述多个容
器中并且所述盖处于闭合位置时接触所述反应容器的顶部密封件的内导热层,以及布置在
所述内导热层和所述外覆盖件之间以在所述盖处于所述闭合位置时抵靠所述反应容器的
顶部密封件偏压所述内导热层的可压缩层,所述盖还包括用于加热所述内导热层的一个或
多个加热元件,以及用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构;
热模块,其具有热联接到所述热底座的第一侧,和第二侧;
第一散热器,其热联接到所述热电模块的第二侧,所述第一散热器具有从所述第
一散热器的中心部分径向向外延伸的多个导热翅片;
至少一个印刷电路板,其包括用于控制至少热模块和可移除盖的加热元件、至少
一个激发光源和至少一个光传感器的电子部件,该印刷电路板与第一散热器热绝缘;
第二散热器,其热联接到所述印刷电路板,所述第二散热器具有从所述第二散热
器的中心部分径向向外延伸的多个导热翅片;
第一多个光波导,各自具有第一端部和第二端部,第一端部用于接收来自所述至
少一个激发光源的激发光,第二端部用于当反应容器定位在相应的腔室中时将所述激发光
传送到反应容器;
第二多个光波导,各自具有第一端部和第二端部,第一端部用于当反应容器定位
在相应的腔室中时接收来自反应容器的光,第二端部用于将光传送到所述至少一个光传感
器。
在一个或多个实施方案的各种优选特征中:
·热模块是以下中的任意一种:
热电模块;
电阻加热器;或者
具有由不同温度的液体提供的加热和冷却的热加热器;
·热底座和热电模块可以各自具有中心轴向孔口;
·所述热电模块可以包括热联接到所述热底座的第一侧和相对的第二导热侧,并
且所述设备还包括热联接到所述热电模块的第二导热侧的散热器;
·光波导中的每一个可以包括在它们之间的光路中与光学滤光器串联联接的至
少两个光波导;
·所述光学滤光器可以包括二向色滤光器;
·第二多个光波导的光波导中的每一个可以包括在它们之间的光路中与二向色
滤光器串联联接的至少两个光波导;
·可以提供多个光波导,每个光波导具有用于当相应反应容器定位在相应腔室中
时接收来自相应反应容器的光的第一端部和用于将光传送到至少一个光传感器的第二端
部;
·热底座和热电模块可以各自具有光波导通过其的中心轴向孔口;
·可旋转的电连接件可以设置在印刷电路板和盖之间;
·所述热底座、所述热电模块和所述第一散热器可各自具有中心轴向孔口,至少
所述可旋转电连接件穿过所述中心轴向孔口;
·所述可旋转连接件可包括具有至少三个极的多极可旋转连接器;
·多极可旋转连接器可以包括具有销和圆柱形触头的连接器;
·多极可旋转连接器可以包括具有堆叠的圆柱形触点的连接器;
·多极可旋转连接器可以包括具有多于三个极的连接器;
·多极可旋转连接器可以包括用于连接到印刷电路板的三轴连接器、连接到盖的
相应的三轴连接器;
·可旋转连接件可以在所述印刷电路板和所述盖之间提供电力连接;
·电力连接可以为盖的一个或多个加热元件提供电力;
·可旋转连接件可以在所述印刷电路板和所述盖之间提供数据连接;
·所述数据连接可以包括所述印刷电路板和所述盖的至少一个温度传感器之间
的数据连接;
·温度传感器可以是单线传感器;
·数据连接可以包括印刷电路板和确定盖是否处于闭合位置的传感器之间的数
据连接;
·可旋转电连接件可以在所述印刷电路板和所述盖中的微控制器之间提供电力
连接,并且所述数据连接包括所述印刷电路板和所述微控制器之间的数据连接;
·微控制器可以构造成执行以下操作中的一个或多个:
通过读取温度传感器并控制为盖的一个或多个加热元件提供电力的电力连接来
调节盖的温度;
控制所述盖中的一个或多个显示元件,所述显示元件包括显示器LED、LCD显示器、
OLED显示器和电子纸显示器中的一个或多个;
读取一个或多个人类输入器件,例如盖上的按钮或小键盘的状态;
提供与盖中的附加连接器,例如USB或SD卡连接器的接口;和
提供与盖中的无线通信电子器件,例如WiFi、蓝牙或低功耗蓝牙的接口;
·所述数据连接可以包括在所述印刷电路板和所述盖中的至少一个1-线从属器
件之间的数据连接,所述至少一个1-线从属器件连接到所述数据连接并且构造成使得其可
以通过数据连接被寄生地供电;
·盖可以包括非易失性数据存储器;
·非易失性数据存储器可以用于存储用于识别与盖相关联的类型、版本、制造日
期、修订和/或校准数据的数据;
·数据可以用于识别盖是否是已知和支持的类型,并且在盖被识别为是已知和支
持的类型时,才启用电力连接;
·数据连接可以被电阻地拉到电压,并且盖和印刷电路板各自包括具有连接到数
据连接的开漏输出引脚的电子器件,从而允许每个电子器件将数据连接拉到接地以发送数
据,以及对所述数据连接的状态进行采样以接收数据;
·至少一个电子器件可以是微控制器;
·一个或两个微控制器可以使用构造成以开漏模式操作以提供数据的发送和接
收的标准UART外围设备;
·所述至少一个光传感器可以包括至少一个色敏传感器;
·所述至少一个光传感器可以包括至少一个单色传感器;
·光波导中的每一个可以包括至少两个光波导,该至少两个光波导具有可移动到
所述至少两个光波导之间的光路中的一个或多个滤光器;
·所述一个或多个滤光器可以安装在包括多个不同滤光器的滤光轮上;
·所述一个或多个滤光器可以安装在包括多个不同滤光器的滤光器滑块上;
·可以提供第二多个光波导,每个具有用于接收来自至少一个激发光源的激发光
的第一端部和用于当反应容器定位在相应的腔室中时将激发光传送到反应容器的第二端
部;
·第二多个光波导的光波导中的每一个可以包括具有一个或多个滤光器的至少
两个光波导,所述一个或多个滤光器可移动到所述至少两个光波导之间的光路中;
·所述一个或多个滤光器可以安装在包括多个不同滤光器的滤光轮上;
·所述一个或多个滤光器可以安装在包括多个不同滤光器的滤光器滑块上;
·单个滤光轮可以被联接,使得当滤光轮的第一滤光器布置在多个光波导的波导
之间时,预定的第二滤光器布置在第二多个光波导的波导之间;
·多个不同颜色的LED可以安装在所述至少一个印刷电路板上,并且光引导结构
构造成将来自所述LED的光引导到所述设备的外周界,以指示所述设备的状态;
·音频生成器可以联接到所述至少一个印刷电路板并且构造成生成一个或多个
音频通知以指示所述设备的状态;
·音频通知可以包括声音和/或语音;
·热底座和热电模块中的一个或多个的至少主体可以具有五阶或更高阶的旋转
对称;
·热底座、热电模块和所述盖中的一个或多个的至少主体可以具有五阶或更高阶
旋转对称;
·热底座、热电模块和印刷电路板中的一个或多个的至少主体可以具有五阶或更
高阶的旋转对称;
·热底座和热电模块中的一个或多个的至少外周界可以具有包括带有五个或更
多个侧面的规则凸多边形,或圆形的形状;
·热底座、热电模块和盖中的一个或多个的至少外周界可以具有包括具有五个或
更多个侧面的规则凸多边形,或圆形的形状;
·热底座、热电模块和印刷电路板中的一个或多个的至少外周界可以具有包括具
有五个或更多个侧面的规则凸多边形,或圆形的形状;
·热底座和热电模块中的一个或多个可以是环形的;
·所述至少一个印刷电路板和所述完全可移除的盖中的一个或多个可以是圆形
的;
·第一散热器和第二散热器中的一个或多个可以是挤出式的;
·用于将可移除的盖锁定在闭合位置的锁定结构可包括卡口式锁定机构;
·当其大体上同时地定位在多个容器中时,盖可以沿着接触反应容器的所有顶部
密封件的方向定位在闭合位置中;
·印刷电路板可以包括用于执行设备的所有控制功能的单个微控制器;
·热底座可以悬置在热电模块上;
·热底座可以包括肋,肋从所述热底座的所述腔室延伸,用于热联接到所述热电
模块;
·热底座可以是具有中心孔口的环形,并且可以包括围绕中心孔口以圆形延伸的
十六个腔室;
·可以在热电模块和热底座之间布置柔性的导热粘合剂、石墨、热膏和导热共形
层中的一个或多个;
·所述盖可以具有层状结构,该层状结构包括可压缩层,该可压缩层布置在所述
内导热层和所述外覆盖件之间,以当所述盖处于所述闭合位置时抵靠所述反应容器的顶部
密封件偏压所述内导热层;
·盖的可压缩层可以是泡沫;
·印刷电路板可以通过布置在印刷电路板的外周界和第一散热器之间的环形绝
缘层与第一散热器热绝缘;
·可以在印刷电路板和第二散热器之间布置柔性导热粘合剂、石墨、导热膏和导
热共形层中的一个或多个;
·还可以提供激发光控制系统,激发光控制系统包括激发光传感器,该激发光传
感器提供与入射在激发光传感器上的激发光的强度成比例的电子数字频率输出,其中入射
在激发光传感器上的激发光包括从至少一个激发光源发射的激发光的一部分,激发光传感
器的电子数字频率输出连接到微控制器的输入端,并且其中微控制器的输出连接到激发光
源,所述激发光源通过输出的状态选通,使得微控制器可以设置输出状态以启用或禁用通
过激发光源产生激发光,并且因此提供包含可重复总量的激发光的激发光脉冲;
·激发光传感器的电子数字频率输出可以包括脉冲,并且微控制器可以构造成对
由激发光传感器产生的脉冲进行计数,并且在期望数量的脉冲之后禁用激发光源;
·印刷电路板可以与第一散热器大体上热绝缘;
·可以仅存在一个印刷电路板,或印刷电路板可以包括两个或多个印刷电路板;
·第二散热器可以热联接到所述印刷电路板,所述第二散热器具有从所述第二散
热器的中心部分向外延伸的多个导热翅片;
·第二散热器可以形成内部空间的边界(例如下部边界);
·内部空间可包括由第一散热器的主体界定的上部边界和由第一散热器的导热
翅片和在一些情况下第二散热器的导热翅片界定的一个或多个侧部边界;
·所述上部散热器的主体和翅片的上部部分可界定第二内部空间,其中所述热底
座和热电模块位于所述第二内部空间内;
·设备的所有功能部件(除了电力电缆和盖的功能之外)可以位于由第一散热器
的翅片的外边缘并且在一些情况下,第二散热器的翅片的外边缘界定的设备的侧向周界
内,并且位于由第一散热器的翅片的上边缘界定的顶部周界内,并且在一些情况下,位于由
第二散热器的翅片的下边缘界定的底部周界内。
另一方面可以包括光控制系统,其包括光传感器,该光传感器提供与入射在光传
感器上的光的强度成比例的电子数字频率输出,其中入射在光传感器上的光包括从光源发
射的总光输出的一部分,传感器的电子数字频率输出连接到微控制器的输入端,并且其中
微控制器的输出连接到通过输出的状态选通的光源,使得微控制器可以设置输出状态以启
用或禁用通过光源产生光,并且因此提供包含可重复的总光量的光脉冲。
光传感器的电子数字频率输出可以包括脉冲,并且微控制器可以构造成对由光传
感器产生的脉冲进行计数,并且在期望数量的脉冲之后禁用光源。
应当理解,特征中的任何一个或多个可以根据需要与本发明的各个方面中的任何
一个或多个方面组合,无论是否组合地明确说明。
现在将参照附图,仅通过示例的方式更详细地描述本发明的实施方案,在附图中:
图1示出了穿过根据本发明的一个实施方案的化学和/或生物化学设备的部分横
截面图,其示出了用于接纳PCT或其它化学和/或生物化学反应可以在其中发生的多个反应
容器的本发明的多个不同方面;
图2示出了穿过图1的具有盖的设备的透视的部分截面图;
图3示出了穿过图1的不具有盖的设备的透视的部分截面图;
图4示出了图1的设备的一部分的侧视图;
图5示出了图4的在线5-5上的横截面图;
图6示出了图4中所示设备的一部分的俯视图;
图7示出了图4中所示设备的一部分的仰视图;
图8示出了图1的设备的一部分的放大图;
图9示出了图8的设备的一部分的类似放大图;
图10示出了图1的设备的盖的放大图;
图11示出了用于在图1的设备中的光波导中过滤光的结构的示意图;
图12示出了在图1的设备中使用的光纤阵列;以及
图13示出了在图1的设备中使用的LED和传感器布置。
根据上面的说明将明显的是,对于许多化学和生化反应,反应温度对反应的进展
和结果具有显著影响,因此热控制的精确性和重复性对于产生精确和可重复的结果是至关
重要的。特别地,聚合酶链式反应需要温度在精确温度之间循环以进行扩增,并且与这些温
度有偏差可产生较低效率的扩增,降低扩增的特异性并产生不需要的反应产物,或在极端
情况下阻止反应进行,或使试剂变性。通常与PCR一起使用的重要的分析技术是使反应产物
经历受控的温度跃变,其中温度根据受控曲线缓慢增加,同时获取光学读数以对于每个反
应产生使温度与光学测量相关的一个或更多个曲线。为了使从这些曲线得到的结果是准确
的,每个腔室的温度必须在每次光学测量时是精确地获知。作为示例,从嵌入染料发射的荧
光的曲线可以针对温度来测量。荧光水平表示存在的双链DNA的量,因此荧光随温度增加而
最快下降的温度是存在的DNA的“熔融温度”。这进而提供关于存在的DNA序列的信息。
因此,将明显的是,对于热控制仪器,将有利的是,在运行期间的每个时间,为每个
接受器提供尽可能接近相同的温度,以便提供遍布接受器的良好的热均匀性。现有的仪器
通常使用接受器的布置,其中每个接受器具有不同的热环境。例如在矩形网格阵列中,由于
与环境空气、仪器外壳和可以产生不同温度的其它热路径的更大的热连接,在阵列边缘处
的接受器经受“边缘效应”。特别地,如上面所描述,珀耳帖元件受到这样的影响。
因此,在本发明的一个实施方案中,接受器本身和设备的重要的热元件以旋转对
称的构型布置,使得每个接受器可以设置有热等效环境。如从图中可以看出,在这种旋转对
称设备10中,每个接受器12具有与在操作期间显著影响每个接受器12的温度的诸如热底座
14、热电模块16、散热器18和20、加热盖22等元件大体上相同的热连接。有效地,每个接受器
12仍然经受边缘效应,但是通过布置使每个接受器12经受相同的边缘效应,保持了均匀性。
下部支撑结构134支撑设备的其余部分并放置在支脚136上。
为了在使用热电模块16,例如珀尔帖装置的设备10中实现这一点,该装置可以被
构造成使得其大规模设计是旋转对称的。这些装置通常由上平面导热层24、下平面导热层
28和在这些两个联接层之间的包含热电元件30的层组成,上平面导热层24用于热联接到接
受器12或热联接到具有腔室26的热底座14,腔室26又包含接受器12,下平面导热层28用于
热联接到第一散热器18。这些元件30通常由多个半导体元件30组成,该多个半导体元件30
被连接以形成一个或多个电路,电流可以通过该一个或多个电路以促使热从一个联接层泵
送到另一个联接层,其中泵送方向通过电流的方向确定。
理想地,用于在旋转对称设备中使用的热电模块16将具有旋转对称的热联接层
24、28和半导体元件30的旋转对称布置。然而,在实践中,可能需要使用非旋转对称布置的
半导体元件30,例如使用有效的规则布置,例如栅格,以将元件封装到模块16的有效范围
(active area)中。在这种情况下,通过用半导体元件尽可能紧密地填充该区域,模块16仍
然可以提供遍布旋转对称的有效范围的大体上旋转对称的热泵效应,其中元件30与接受器
12的尺寸相比相对较小。
在为接受器12提供旋转对称的热环境方面,在本发明的一个实施方案中,还有利
的是,提供热电模块16以附接到旋转对称的散热器18,例如具有径向翅片32的圆柱形散热
器。可选地,圆形散热器可以在下方设置有旋转对称地布置的圆柱形突出部(柱)(有时称为
“柱散热器”)。这种柱散热器也可以设置有以非旋转对称方式布置的柱,但是仍然覆盖大体
上旋转对称的有效范围。
在接受器12插入热底座14中的腔室26中的情况下,该底座14也可以是旋转对称
的,例如,在一个实施方案中,在正多边形的顶点处或围绕一个或多个同心圆(如图3中最佳
地所示的)提供腔室26的布置,这仍然可以在接受器之间提供9mm的常规距离。特别地,底座
14热联接到加热和冷却底座,例如热电模块16的装置的热联接优选地是旋转对称的。
在本发明的一个实施方案中,热底座16提供用于常用的接受器管12的腔室26,例
如通常用于PCR和其它生物化学反应的聚合物管,通常称为0.2mL管。特别地,腔室26可以以
通常使用的间距布置,例如以9mm的中心至中心的间距布置。这样的布置可以允许使用通常
使用的8或12个接受器管12的条带,其中条带可以弯曲以将接受器管12插入在热底座14中
的腔室26的多边形或圆形布置周围。可选地,接受器管12的条带可以被制造成在设备10中
使用,该条带被特别地设计成形成具有所需半径的圆的圆周的一部分,或者被设计成是柔
性的以允许它们是直的,以用于在具有直排的腔室的通常可获得的装备中使用,或者弯曲
成恰当的半径以用于在多边形或圆形接受器阵列中使用。在具有偶数腔室26的设备10的特
定实施方案中,接受器管12的阵列可以制造成由接受器管12的规则阵列构成,其中接受器
管12沿两个条带均匀间隔开,并且那些条带在每个端部彼此连接。当条带被保持为直的以
形成直线阵列时,这样的阵列可以放置在标准装备中,但是条带然后可以通过按压条带被
连接的点来而弯曲,以使条带形变为半圆形,使得两个连接的条带一起形成适合于放置在
热底座14中的腔室26的圆形阵列中的圆形布置。
本发明的实施方案还提供了用于设备10的附件,该附件包括单独的保持器(未示
出),该保持器包括板,该板具有在与设备中的腔室相对应的位置处的和与设备中的腔室相
对应的尺寸的孔,单独的接受器容器可以插入该孔中。然后可以将保持器和容器插入设备
中,使得容器插入腔室中,并且保持器配合到在设备中提供的空隙中,允许设备执行反应而
不需要移除保持器。这使得能够更快和更容易地装载仪器,并且消除了无意地重新布置单
个容器或将它们以不正确的顺序插入仪器中的可能性。优选地,保持器被标记,以便指示保
持器在仪器中所需的对准。优选地,保持器形成有与设备的对应特征匹配的特定特征,以要
求保持器的特定旋转对准,使得难以或不可能以不正确的对准插入保持器和容器。
在热底座14热联接到热电模块16的情况下,热底座14和热电模块16优选地形成有
物理特征,使得热底座14和热电模块16可以仅以特定的对齐配合在一起。特别地,热底座14
的联接到热电模块16的表面可以设置有对应于热电模块16的联接表面的形状的凹陷区域。
优选地,凹陷区域具有平坦表面92,并且该区域的边界形成有倒角94,使得在该区域周围存
在成角度的壁,并且使得当热电模块16联接到热底座14时,该成角度的壁防止热底座14和
热电模块16之间的接触,除在平坦的配合区域上方外,特别是防止壁和热电模块16之间的
显著热接触,从而减少在预期的平坦配合区域外的热联接。
此外,热电模块16可以在圆形模块的圆周上或者环形热电模块16的内圆周或外圆
周上设置一个或多个平坦区域,这些平坦区域太小而不显著影响热性能,但是足够大以加
强与热底座14的锯齿状联接区域的旋转对齐。此外,热电模块16可使用相同的旋转对齐特
征热联接到散热器18。
本发明的实施方案提供具有腔室26的圆形阵列的热底座14,其热联接到圆形或环
形热电模块16,其中热底座14的外半径大于热电模块16的外半径,使得热底座14的区域34
悬置于热电模块16之上,并且在热底座14中具有从腔室26延伸穿过悬置区域34的孔36,从
而允许每个腔室26的一个或多个光波导38通过热底座14并且因此将光引导到相应的容器
12和/或从相应的容器引导光。在热电模块16是环形的情况下,热底座14的悬置区域可以在
热电模块16环的内半径内悬置在热电模块16上,再次在热底座14中提供腔室,从而允许光
波导邻近容器12布置。
在一个特定实施方案中,当热底座14的悬置区域34悬置在热电模块16的外半径之
上时,热底座14可提供竖直肋40,其将热底座14的与腔室26相邻的区域连接到热底座14与
热电模块16相邻的区域,以便在这些区域之间提供热联接,以及增大的机械刚度,同时具有
比实心底座更低的质量。该较低的质量用相同功耗或较低功耗需求或两者以及降低的材料
成本提供热底座14中的更快的温度变化。
将清楚的是,存在通过使用具有其它已知热元件的旋转对称设计来提供所描述的
旋转对称热环境的其它方式。此外,可能需要提供不是旋转对称的但大体上不影响容器12
的热环境的仪器的特征,并且因此保留本发明的该实施方案的优点,例如,存在用于机械目
的,例如固定件,紧固件,外壳等的元件。
用于化学和生物化学反应的接受器容器12通常包括下部和上部,下部插入到调节
反应温度的底座中的腔室中,上部为容器中的试剂提供密封环境。例如,上部可以由盖子或
盖或粘合剂或热密封膜组成。在反应过程中,并且特别是当试剂被加热时,提供施加到上部
的力以便保持密封的完整性是有利的。这有助于防止盖或盖子抵靠机械夹配合机构被挤
出,并且通过防止密封膜形成“气泡”而减少密封膜的形变。此外,该力可以改善接受器的下
部到热底座中的腔室中的安置。
在容器含有挥发性物质,例如水或另一种溶剂的情况下,并且在容器的下部经受
温度变化的情况下,挥发性物质可能蒸发,并且然后可以抵着容器的上部再凝结。这可能产
生溶液中试剂浓度的不希望的变化,以及阻碍通过容器上部的光学通路并将热能从试剂传
递到容器的上部。这可以通过提供与接受器的上部接触的加热表面,从而抑制抵着其的冷
凝而减轻。该加热表面可以是在上部上提供力以帮助密封的同一表面。该表面通常被称为
加热盖。
在本发明的另一方面,加热盖可包括可压缩层,例如泡沫层,以便在容器的上部提
供所需的向下的力。这样的层具有优于提供密封力的现有装置的显著优点。
例如,已知的布置是提供连接到支撑结构(例如外覆盖件)的加热盖板,并且其中
弹簧被布置成以便被压缩受控的距离,因此在加热盖板上产生已知的力。然而,在这样的布
置中,需要额外的机械元件以在加热盖板不与接受器容器接触时保持加热盖板,并且限制
加热盖的移动,使得其在容器上保持居中(例如,使得其在闭合时仅可以在竖直轴线上显著
移动)。为了提供均匀地施加在接受器之间的力,经常使用多个弹簧。
然而,通过使用可压缩层,比如根据如图4中最佳示出的本发明的实施方案的泡沫
层,加热盖22可以制造成具有更简单的层状结构,该结构由外覆盖件42、可选的隔热层96、
加热盖板44和它们之间的泡沫层46组成。泡沫层46提供遍布加热盖22的已知压力,并且因
此当被压缩控制的距离时提供力的均匀分布,并且此外防止加热盖板44相对于外覆盖件42
的显著的横向移动。可选的隔热层96为层状结构以及在加热盖22周围提供支撑,以便减少
热损失。
所使用的泡沫应当选择成经受多个压缩循环,并且提供待施加的在预期的操作温
度,例如对于PCR仪器使用的95-110℃下的恰当的力。这可以通过使用仔细选择的泡沫材
料,例如具有受控结构,特别是闭孔结构(例如Bisco Silicone闭孔泡沫BF-2005)的聚合物
泡沫,特别是硅酮泡沫来实现。
加热盖板44可以由另外的层状结构来构造,该另外的层状结构具有施加到导热板
50的上表面的层状电阻加热器层48,其中电阻加热器层48可以是包含铜,镍铬合金或其它
电阻元件以及电绝缘封装,例如聚酰亚胺层的柔性PCB。包含泡沫层46的层状结构可以使用
粘合剂,例如3M双面胶带9731来装配,以将泡沫层46粘合到外覆盖件42和加热盖板44。
此外,已知的加热盖铰接在一侧处,其中电连接穿过该铰链区域。然而,闭合铰接
的盖意味着更靠近铰链的容器12比离铰链更远的接容器首先接触,并且具有加在其上的更
大的力。因此,在一个实施方案中,加热盖被制成完全可移除的,使得其可以沿大体上轴向
方向(竖直地)定位和安装到设备的其余部分。加热盖22和设备的其余部分设置有互补的卡
口式配合件66,使得盖可以被向下推动并且然后被部分地旋转以将其锁定在适当位置。
在一个实施方案中,设备10提供光波导38的使用以将从接受器容器12发射的光引
导到可安装在印刷电路板(pcb)54上的一个或多个光传感器52。这样的光传感器52可以是
数种类型的,例如单独的传感器,例如光电二极管,其产生作为输出电压,电流或数字信号,
例如频率或数据流的单个测量通道,或者可以提供多个测量通道,例如具有多个元件,该多
个元件对产生作为先前列出的类型的输出的多个测量通道的光的不同波长敏感,或者可以
具有光敏元件的阵列,以便在传感器的多个位置处或以多个颜色或两者产生光的测量,例
如图像传感器。
在其提供单个通道或光的多个波长的测量的传感器52的情况下,其可以光学地联
接到单个光纤38,以产生来自单个接受器容器12的光的测量。在传感器52提供在遍及传感
器的多于一个位置处的测量的情况下,例如在单色或彩色图像传感器的情况下,其可以光
学地联接到多于一个的光纤,以使用多个感测元件产生多个接受器容器的测量。在这种情
况下,可以通过布置光纤38使得它们的光发射端可以成像到图像传感器的有效范围上,例
如经由透镜或透镜阵列对光纤端部的平面阵列成像,来实现光联接。
在一个实施方案中,本发明还提供了通过将光纤38的光发射端以阵列布置在传感
器52的有效表面之上来实现光联接。光纤38的端部可以布置成与该阵列的光感测元件直接
接触,或者可以与光感测元件间隔开,特别是在光感测元件例如被封装在具有透明覆盖件
(许多图像传感器,例如CMOS和CCD图像传感器通常是这种情况)的电子封装中的情况下。在
图1中还示出了电力电缆138,其传递到安装在pcb 54的下部侧上的电力连接器140。
如图12中所示,期望的是,从每个光纤38发射的光以这样的方式落在传感器52上,
使得可以区分来自每个光纤38的贡献-每个光感测元件可以接收来自多个光纤38的已知比
例的光,并且该已知比例可以用于通过使用例如矩阵解卷积或其它标准解卷积方法来恢复
来自每个光纤38的光的水平。优选地,该布置使得存在光感测元件,其中入射在光感测元件
的特定子集上的大部分光来自特定光纤38,使得那些光感测元件产生这样的读数,即,在很
少或没有校正的情况下,该读数与从相应的光纤38发射的光的量对应。这可以通过布置光
纤38使得各自将光发射到图像传感器52的区域108上,并且其中这些区域被布置成使得它
们不完全重叠来实现。优选地,六边形布置的区域用于提供空间的最有效利用,可选地,可
以使用矩形或其它布置,例如为更好地配合到所使用的特定图像传感器的有效范围中。优
选地,对于每个光纤38,另外存在图像传感器有效范围的区域110,其中存在从相应光纤38
入射的显著减少的光,并且没有来自任何其它光纤38的显著的光,并且这样的区域110用于
提供用于图像传感器读数的“暗电平”,其可以从具有来自相应光纤38的显著的入射光(“光
亮度”)的区域中获得的读数中被减去或以其它方式校正该读数,以便减少热和其它暗信号
的影响。以这种方式提取的暗电平可以用于校正用于相同采集或图像的光亮度,或者可以
可选地单独使用或与来自其它采集或图像的暗电平组合使用,以校正用于一个或多个采集
的光亮度,特别是来自在时间上相对接近的点处获得的多个图像的暗电平可以被组合,以
便产生用于每个图像的平滑或经过滤的暗电平,以便为随着时间缓慢变化的暗电平(对于
具有缓慢变化的温度的图像传感器通常是这种情况)的读数提供更好的信噪比。
特别地,用于暗电平的区域110可以各自形成围绕相应的圆形区域的环形,在该圆
形区域中对于相应的光纤提取光亮度。用于暗电平的区域110还可以是布置在用于光亮度
的区域之间的区域,其中对于每个光纤一个或多个这样的区域用于暗电平,特别地,暗电平
区域110可以是布置成其中心位于距圆形光亮度区域的最大距离处,在光亮度区域的阵列
内。该区域的布置可以通过使光纤穿过具有孔的适当阵列的板,优选将光纤固定在该阵列
中的适当位置来形成。该板可以由不透明和非反射材料构成,以减少光的散射。该板还可以
设置有或直接地或经由图像传感器焊接至其的pcb上的特征与图像传感器对齐的特征,优
选地在图像传感器周围形成不透光的密封以排除环境光。
优选地,光纤38被布置成使得它们在传感器52上形成六边形布置,其中光亮度区
域108是以图像传感器52上方的光纤端部的位置为中心的圆,并且每个光亮度区域的暗电
平区域由两个圆形区域110组成,其中两个暗电平区域的面积的和与光亮度区域108的面积
相同,并且其中对于每个光亮度区域108,对应的暗电平区域110具有在对应的光区域中心
108和相邻的光区域中心108之间的点中的两个处的中心。
附接到具有翅片32的热底座164(或安装板)的散热器18界定了内部空间5,pcb 54
和所有相关电子器件,即发射光源62,光传感器52和光波导38,60布置在该内部空间5内。这
允许紧凑的仪器,从而减少实验室环境中珍贵空间的使用,并且还降低制造成本和运输成
本。
内部空间5可以包括上部边界和一个或多个侧部边界,上部边界由第一散热器18
的主体的下表面界定,热电模块16安装在该上部边界上,该一个或多个侧部边界由第一散
热器18的导热翅片32的内边缘界定。第二散热器20还可以用于形成内部空间5的边界(例如
下部边界),并且在一些情况下,第二散热器20的翅片88的内边缘可以还用于界定内部空间
5的侧部边界。此外,上部散热器18的主体和翅片32的上部边缘可以界定第二内部空间15,
热底座14和热电模块16位于该第二内部空间15中。在这样的实施方案中,设备的大体上所
有功能部件(除了电力电缆和盖子之外)可以位于由第一散热器的翅片的外边缘,并且在一
些情况下,第二散热器界定的装置的侧向周界内,使得该设备在工作空间上产生小的占地
面积。
本发明的一个方面通过使用布置在光纤38的发射端部上的单独聚焦元件,例如诸
如球透镜或半球透镜的透镜来提供这样的布置,以便将发射的光引导到图像传感器52的较
小的区域。这允许光纤38被放置得更靠近在一起,而不增加发射光的区域在传感器52上的
重叠。
可选地,如图11中最佳所示,本发明的另一方面提供了光波导38,其由两个较短的
光波导部分38a和38b形成,光波导部分38a和38b布置成使得光从容器12发射到对应的波导
38的第一部分38a的第一端部,并且然后在进入波导38的第二部分38b的第一端部之前,以
由成角度的虚线112所示的相当宽的角度从该第一部分的第二端部以锥形发射,然后最终
从波导38的第二部分38b的第二端部发射到传感器52上。通过改变第一部分38a的第二端部
和第二部分38b的第一端部之间的间隔,优选地,使这两个端部对齐同一个轴,如由竖直虚
线114所示的仅在有限角度范围的光将被第二部分38b接纳,使得(例如)从第一部分38a的
边缘发射的任何光线仅在它们处于较窄的角度时才被接纳。这又减小了从第二部分38b发
射到传感器52的光的角度范围,以及该光入射到其上的传感器52的区域的尺寸。这再次允
许将光纤38放置得更靠近在一起,而不增加发射光的区域在传感器52上的重叠。
当需要过滤从容器12接收的光,特别是允许去除激发光时,使用这种布置是特别
有利的。在这种情况下,滤光器98,例如吸收滤光器或二向色滤光器,可以定位在波导38的
两个部分之间。优选地,仪器包含多个波导38,其中每个接受器设置有至少一个波导38,并
且每个波导38的第一部分38a的第二端部的平面阵列通过将波导端部固定到第一保持板
116中而形成,每个波导38的第二部分38b的第一端部的另一个平面阵列通过将波导端部固
定到第二保持板118中而形成,其中所形成的两个阵列使得当它们被放置在平面光学滤光
器98的相对面上时,第一板116中的每个端部与第二板118中的端部相对,并且其中板被设
计成将滤光器98保持在适当位置并且提供不透光的外壳。优选地,滤光器98是二向色滤光
器。该设备可以可选地或另外地包括承载多个滤光器的滤光轮,线性阵列或2D阵列(例如网
格),其可以被平移和/或旋转以将那些滤光器中的任何一个定位在光波导的第一部分和第
二部分之间。
另一组光波导60用于将来自pcb 54上的激发光源的激发光引导到每个容器12,并
且还可以以类似的方式被构造,其中每个波导60具有两个部分,在这两个部分之间具有滤
光器,滤光轮,线性阵列或2D阵列,以便提供激发波长的滤波。在这种情况下,相同的滤光轮
或阵列可以用于激发滤光器和发射滤光器,其中相应对的激发滤光器和发射滤光器在滤光
轮或阵列中以固定间隔布置,并且波导以相应的间隔布置,使得当滤光轮或阵列平移或旋
转时,其使连续对的激发滤光器和发射滤光器与激发波导和发射波导对齐。
用于将来自每个容器12的发射光引导到对应的光传感器或单个光传感器52上的
位置的光波导38的先前描述的布置也可以并行使用,使得每个容器12具有设置成将从容器
12发射的光的部分引导到不同传感器的多个光波导。例如,这样的传感器可以例如固有地
或由于光路中的滤光器而对不同波长的光敏感,或者可以通过利用不同的灵敏度或增益设
置测量光来提供扩展的动态范围。
类似地,用于将激发光从相应的激发光源62引导到每个接受器容器12的光波导60
的先前描述的布置也可以并行使用,使得每个容器12具有提供来自不同的激发光源的激发
光的多个光波导60。这样的光源可以选择成例如提供不同波长的激发光,并且可以单独启
用和禁用以改变用于每个容器12的所提供的激发光谱。其中光传感器对不同波长的光提供
不同的响应,或者激发光以不同波长来提供,或两者,具有不同激发光波长的测量结果和/
或以来自同一容器12的不同波长的光测量的测量结果可用于通过解卷积测量导出反应中
一种或多种物质的量或活性。该解卷积可以借助于矩阵解卷积,包括与已知物质发射的逆
矩阵或伪逆矩阵相乘,主成分分析,非负最小二乘解卷积或类似技术。
为了给待装载试剂的容器12提供例如管或管的条带,到容器12的物理通路可以通
过允许加热盖22相对于容器12移动,清除到容器12的通路来提供。如上所述,根据一个实施
方案,这可以通过使用卡口式配合件66平移,旋转或平移并旋转加热盖22以将盖锁定在适
当位置来实现。这可以通过诸如机动化系统的主动机械装置或通过允许使用者手动移动加
热盖来实现。将经常使用电阻或其它电加热元件和一个或多个电子温度传感器来电控制加
热盖22。
为了允许加热盖22相对于容器12移动,同时允许电连接到盖中的加热元件48和温
度传感器,柔性电连接(例如柔性pcb或柔性布线或电缆)设置有用于加热盖22的电连接器,
该电连接器可以在盖22被移除时断开。
根据本发明的设备的一个实施方案提供了可旋转连接器,以为加热盖22提供电力
和数据连接,从而允许其以各种方式来操作,例如仅使用三个不同的电连接部68、70、72。这
些连接部68、70、72被构造为电接地、数据线和电源线。在具有柔性电连接的系统中,仅使用
三个连接部允许增加的可靠性,因为柔性连接可能由于重复移动而易于失效,并且允许更
紧凑和成本有效的连接。在具有可移除盖22的系统中,由于需要较少易出故障的电连接,使
用三个连接部使得能够使用更宽范围的连接器,并且还降低成本并增加可靠性。特别地,这
使得能够使用能够使两个连接元件围绕轴线旋转的连接器。
因此,在一个实施方案中,使用了三轴连接器74,其通过提供插头76和配合插座82
而允许三个连接部68、70、72,该插头76具有在圆柱形外壁78的内表面和外表面上的两个同
心圆柱形触点,以及在圆柱形触点的轴线上的销80形式的触点;该配合插座82具有用于圆
柱形外壁78的圆柱形狭腔室84,包含用于连接到插头76的两个圆柱形触点的弹簧触点,以
及用于接纳插头的销80并提供经由另一个弹簧触点的电触点的另一个中心孔口86。其它连
接器也适合在这样的系统中使用,例如使用具有沿着单个轴线布置的多个大体上圆柱形触
点,可选地具有形成插头的尖端的最终触点的插头,以及相应的插座,该插座具有孔口,孔
口具有布置成形成连接到这些触点的连接部的弹簧触点。
可旋转连接器74的使用允许通过允许盖22以不同角度闭合而更容易地连接可拆
卸的加热盖22。此外,它使得能够使用卡口机构或螺钉机构将盖固定到合适位置,消除了对
固定盖的单独装置的需要。可以形成隔热层96的一部分的卡口机构66允许通过沿着可旋转
连接器74的轴线推动盖22来使盖22配合,以形成电连接并且将加热盖板50抵靠密封件压在
接受器容器12的顶部上,然后围绕同一轴线旋转盖22,以允许盖22上的特征部和设备的本
体匹配并因此固定盖22。通过使该过程相反、旋转盖22、然后沿着连接器轴线移除它,由此
盖22被移除。用于在这种系统中使用的加热盖板50的设计优选地提供平滑的低摩擦表面,
以允许板50旋转,同时与容器12的密封接触。例如,这可以使用光滑的金属表面,例如转动
的部件来实现。此外,该表面可以例如用镍或PTFE来镀或涂覆。
该设备提供具有三个连接部的盖子的数种操作模式。在优选实施方案中,盖22包
含连接在接地和电源线之间并且布置成对加热盖板50进行加热的电阻加热元件48,以及能
够以连接在数据线和接地之间的寄生功率模式操作,并且布置成感测加热盖板50的温度的
温度传感器。这种传感器可以从用于与传感器通信的数据线获得用于其操作的电力。示例
包括Dallas/Maxim 1线温度传感器,如MAX31826或许多类似器件中的任何一个。该设备将
数据线上的永久电阻上拉提供给与器件一起使用的合适电压,例如3.3V,并且此外可以读
取数据线的电压,并且可以将其拉到接地。然后,该设备可以通过使用与1-线器件兼容的通
信协议来实现与温度传感器的通信。优选地,该设备还将可切换串上拉提供给数据线电压,
其在操作期间被启用以例如在温度转换操作期间为1-线器件提供额外的电力。优选地,该
设备使用具有UART、USART或其它串行通信控制器的微控制器,其或通过软件配置或提供外
部电子器件以开漏模式操作以将外围器件转换为开漏操作,来实现1-线兼容通信,从而允
许降低电子器件的成本和复杂性。或者,该设备可以使用专用的1-线主器件,例如DS2482
1-线主控IC。该设备通过查询1-线器件以检索诸如序列号,器件族,EEPROM内容以及当前温
度的数据来与该器件通信,以便检测有效盖的存在,然后可以重复地按查询器件以确定盖
仍然连接,以及加热盖板当前处于什么温度。优选地,电阻加热元件被制造为柔性PCB,将待
被焊接到PCB上的温度传感器提供到PCB上的触点。该设备还设置有例如通过测量和/或控
制线路的电压,允许流过盖的电流或两者来改变经由电力线供应到电阻加热元件的功率的
装置。在优选的实施方案中,该设备设置有固定电压电源,其可以被接通和断开以便调节加
热器功率。可选地,该设备包括可变电压电源,其中可以增加或减小电压以增加或减小加热
器功率。这可以用允许测量和/或调节加热器电流或总功率的电流传感器来进一步扩展。
通过重复读取盖的温度并使用读取的温度来随时间调节提供给盖的功率,该设备
可以使加热盖的温度遵循期望的曲线。例如,在PCR反应的情况下,加热盖22可以在反应开
始时加热至约100℃,并且在反应期间保持在该温度。
在另一个实施方案中,加热盖22还设置有微控制器,该微控制器由电源线和接地
线供电,并且具有连接到数据线的引脚,该引脚能够使用开漏操作模式进行通信,其中盖微
控制器可以读取数据线的状态,并且可以将该线拉到接地。在该实施方案中,该设备在操作
期间向盖22提供电力以使盖微控制器运行,并且与盖微控制器通信以提供盖功能。可能的
是,在盖中提供可以由盖微控制器使用以测量加热盖板50的温度的温度传感器,以及使用
微控制器,例如通过提供从电力线到电阻加热元件的电压的切换来控制提供给加热盖电阻
加热器的功率的装置。在该操作模式中,该设备可以查询盖微控制器以读取温度,并且提供
反馈以确定所需要的加热功率,或者可以简单地提供期望的温度或温度曲线以允许加热盖
微控制器自主地调节加热盖温度。另外,可以存在由这种盖执行的附加功能,包括提供显示
元件,例如LED、LCD显示器、OLED显示器或电子纸显示器,其允许来自加热盖22或设备的信
息向使用者的显示,特别是允许诸如当前反应类型、反应结果和进程、剩余时间、错误或警
告信息、关于仪器操作的使用者建议、仪器数据如序列号或设置等的状态显示。另外的功能
包括读取输入器件,例如由使用者使用的按钮、键盘、D垫、麦克风或电容传感器的状态,以
配置和控制设备,传感器以检测接受器管,诸如USB或SD卡连接器的另外连接器,或无线通
信接口,例如WiFi、蓝牙或低功耗蓝牙的存在。在每种情况下,功能可以直接由加热盖微控
制器或由使用数据线上的通信来控制功能的设备提供。
数据线可以用于通过确保不向电力线提供电力,直到设备已经通过与连接到所附
接的盖22中的数据线的寄生供电器件通信而成功地识别有效连接的盖的存在,来提高设备
的安全性。这可以防止当电源线可能被使用者接近,或者例如由于使用者尝试插入除了有
效盖之外的一些东西可能具有电短路时,为电源线提供电压而引起的潜在危险。此外,盖可
以包含携带数据的器件,其可以用于识别盖的类型和构造,从而允许盖的适当操作。
在盖设置有微控制器的情况下,盖优选地还将包含寄生供电的器件,其可以用于
在向电力线提供电力来使盖微控制器运行之前识别盖子。当盖微控制器运行时,其可以经
由替代协议与设备通信,例如使用标准开漏UART协议而不是1-线兼容协议,从而提供改进
的数据速率。该实施方案的优点在于,只要UART波特率足够高以避免产生有效的1-线复位
脉冲,例如通过在115200波特或更大波特处操作,则也附接到数据线的任何1-线器件将不
会干扰UART通信。
优选地,该设备设置有使用所描述的UART或其它串行控制器的微控制器,使得实
现上述类型的盖的使用被可互换地使用,而不需要设备的改变。
如前所述,例如通过控制包括容器12的热底座14的温度,用于控制容器12的温度
的热电模块16的使用通常涉及散热器18的使用,其中热电模块16在一侧热联接到热底座14
或容器12,并且在另一侧热联接到散热器18。在这种情况下,散热器18用作当加热容器时被
泵送到容器12的热能源,以及用作当冷却容器时从容器12泵送的热能的热沉。另外,散热器
18充当在操作期间由热电模块16中的电阻加热产生的热沉。因此,散热器18应从设备的周
围环境接收热量或将热量散发到设备的周围环境中,以便将散热器18的温度保持在合适的
操作范围内。
热传感器104也可以设置在热底座14中并连接到pcb 54,以允许底座的温度由微
控制器使用来恰当地控制热电模块16,例如通过控制功率线106上的电流,以根据电流的流
动方向来促使热电模块16的加热和冷却。
通过提供在其表面上具有翅片32或其它高比表面特征的散热器18,提供散热器18
与周围环境的有效联接是可能的。特别地,具有翅片的挤出式散热器18可以方便地制造并
且提供良好的性能,使得能够实现例如仅利用被动对流,传导和辐射传热的操作的特征,而
不需要强制空气流,例如使用风扇。这样的散热器18也可以以如前所描述的旋转对称形式
来制造,从而允许增加的温度均匀性。另外,散热器可以制造成具有中心轴向空隙,允许散
热器18用作设备10的主体。优选地,散热器18由导热材料制成,诸如金属,例如铜和/或铝,
或者设计成高导热性的合金,例如铝合金6082-T6或6063-T6。在这些中,6082合金提供改进
的机械性能,而6063提供高的热导率,这有利于散热器的性能,并且对热系统中的其它部
件,例如底座和任何热联接件,或加热盖中的加热板也是有益的。
尽管热电模块16是系统中的重要热源,特别是当容器12保持在高温下或者正在快
速加热或冷却时,在典型设备的电子器件中也存在显著的热源,例如在用于向热电模块16
和诸如在加热盖22中使用的那些的任何其它加热元件48以及诸如LED,灯等的激发光源52
以及诸如电源/电压调节器,微控制器等其它电子部件提供电流的功率器件中。通常,电子
部件对温度变化敏感,并且仅指定用于在有限的温度范围中使用。具体地,用于测量和信号
转换的部件对温度变化敏感,温度变化可以导致不准确或多变的测量,对测量引入额外的
噪声,并且对由部件产生的测量的效用具有其它不期望的影响。例如,用于经由诸如热电
偶,热电堆,热敏电阻或其它电阻式温度传感器(例如铂或其它RTD)的连接的传感器测量温
度的模数转换器件可能在升高的温度下产生较低的信噪比,并且还可能遭受“漂移”,其中
由传感器报送的温度也受到设备和相关联的部件(例如电阻器等)的温度的影响。电子图像
传感器还表现出诸如暗电流的效应,其中信号通过传感器在没有光时产生,该信号随着温
度的增加而增加。
为了从装置10的电子部件去除热量,这些部件和/或这些部件安装在其上的印刷
电路板54可以热联接到一个或多个散热器。特别地,部件和/或pcb 54可以联接到被联接到
热电模块16的同一个散热器18,以减少设备的部件数量,成本和复杂性。然而,在本发明的
一个实施方案中,也可以将部件和/或pcb 54联接到第二散热器20,第二散热器20然后可以
被设计成在比联接到热电模块16的散热器18低的温度下操作,从而改善电子部件,特别是
测量部件的性能。优选地,相同的挤出横截面可以用于形成热电模块散热器18和具有径向
翅片88的电子散热器20,其中散热器挤出件的两个部分可以布置在同一个轴线上,模块16
联接到第一散热器18,电子部件/pcb54联接到第二散热器20,其中两个散热器18、20热联接
不良。这可以使用堆叠构造方便地实现,其中堆叠的元件(热电模块组件,第一散热器18,电
子器件和第二散热器20)与两个散热器18、20之间的不导热元件90装配在一起。优选地,从
底部到顶部,通过第二散热器20,然后联接到电子器件pcb 54的热联接部(例如使用热膏,
共形层例如石墨,热粘合剂等),然后电子pcb 54,然后是热绝缘层90,然后是第一散热器
18,然后是联接到热电模块组件的热联接部(例如热膏或前面列出的其它材料)来构造堆
叠。热电模块组件包括热电模块16,并且如果需要,例如使用导热板将其联接到散热器18的
装置。通过将电子散热器20布置在热电模块散热器18下方,较冷的环境空气通过在热电模
块散热器18之前的电子散热器20上的对流被抽取,从而导致较低的电子散热器温度和改进
的性能。
通过使用被动散热器,其中热量从周围环境传递到散热器和从散热器被传递,而
不使用风扇来提供强制空气流,由于不可靠的可移动部件的减少,可以提高机械可靠性,可
以降低成本并且通常可以通过避免设备被风扇冷却系统中的污染物(灰尘等)污染来改善
设备的可靠性,维护要求和性能。
通过使用多于一个的单独的散热器,可以调节散热器的相对尺寸,以便在每个散
热器中提供适合于功率耗散和高于所附接的组件所需的环境的操作温度增量的热额定值。
例如,在例如热电模块比电子器件需要消耗更多功率的情况下,可以为热电模块提供较大
的散热器而为电子器件提供较小的散热器。
还可以例如通过提供在散热器18、20上使空气移动的风扇或其它装置,包括例如
管道气流系统等来提供在之前描述的散热器18、20上方被推动的空气,以便提高散热器的
热额定值。
如前所述,设备的许多电子部件可能在操作期间产生显著的热量,因此优选地,该
设备将这种部件安装在pcb54上,该pcb54设计成提供这种部件与散热器20的良好热联接。
优选地,这些部件将被安装成靠近散热器20。优选地,pcb 54将为从pcb 54到散热器20的联
接区域提供高导热性,例如通过提供具有将部件连接到联接区域的铜填充物的多个层,优
选地具有相对厚的铜层。优选地,pcb 54将在其中安装部件的层、散热器20所联接的层以及
其中热从部件传导到散热器联接区域的层之间通过使用在pcb 54的层之间的镀金属的通
孔来提供传导。
在pcb 54包含产生显著热量的一组部件和对温度敏感的一组部件(例如测量部
件)的情况下,pcb 54优选地设计成热隔离这些组的部件,例如通过布置部件来增加不同组
中的部件之间的距离,以及通过减小不同组中的部件之间的pcb 54的热导率,例如通过减
少部件之间的pcb中存在的铜,以及在pcb 54中提供孔,其中空气间隙将提供比铜或pcb基
板更低的热导率。
这些技术使得可以将产生显著热量的部件和温度敏感部件安装在设备中的同一
个pcb 54上,同时提供温度敏感部件的可接受的性能。特别地,这允许单个紧凑的PCB 54来
提供设备10的大体上所有的电子要求,包括加热元件和/或热电模块16的温度和光学测量
以及驱动,从而在装置尺寸、可靠性、成本和复杂性方面具有优点。
优选地,这样的单个pcb 54包括提供装置10的所有控制、接口和测量功能的单个
微控制器。特别地,该微控制器可以管理读取容器10和加热盖22的温度,运行控制算法以产
生加热元件和/或热电模块16的期望的输出水平,控制容器12和加热盖22的温度,产生那些
输出水平,将容器12和加热盖22调节到期望的温度分布,从一个或多个光传感器52读取光
学测量值,存储测量数据,提供诸如以太网,串行接口和无线接口的数据接口,驱动诸如
LED、LCD、OLED和电子纸显示器的显示器件,产生音频通知等。这允许设备10与包括多个微
控制器的设备,如在诸如PCR仪器的现有仪器中发现的设备相比具有降低的成本和复杂性
以及增加的可靠性。微控制器可以通过使用实时操作系统来提供这些功能。
尽管出于所描述的原因使用单个pcb可能是有利的,但是该设备也可以包含多个
pcb。在这种情况下,所描述的部件的紧凑集成的优点仍然适用于设备中的各个pcb。例如,
将发热部件和温度敏感部件组合在单个主pcb上可能是有用的,同时还使用用于其它功能
的另外的pcb。通常,该设备还可以包括以其它布置形式的多个pcb。
该设备可以包括允许该设备由诸如计算机(PC,Macintosh等),平板电脑,电话等
的外部器件来构造,控制和/或监视的电子设备和/或连接部。这样的控制可以包括配置设
备或反应的参数或设置,包括温度曲线,光学设置,定时等,或者当数据生成时实时地或者
批次地从设备接收诸如温度读数,光学数据,错误和警告,进度和状态信息的生成的数据,
监视仪器的状态,执行服务和诊断等。这样的电子设备可以允许外部设备通过有线连接(诸
如串行连接),网络连接(例如使用TCP/IP或其它协议的以太网),或通过无线连接,例如包
括蓝牙、低功耗蓝牙、WiFi、NFC、蜂窝数据连接(例如GPRS、3G、4G等)的无线电连接或包括红
外通信或其它基于光的连接的无线连接。
在微控制器被包括在设备中的情况下,这也可以用于促进如前所述的利用外部器
件的操作。
在提供样品的光学激发的仪器中,例如在荧光计,特别是PCR仪器中,从反应发射
的光的强度取决于所提供的激发光的强度,通常与激发强度直接成正比。在这样的仪器中,
重要的是,在一段时间内的测量期间提供已知强度的激发光,或者可选地提供已知总量的
激发光。激发光的任何变化将反映在发射光的变化中,并且因此除非激发光的变化被消除,
或者是已知的使得它可以被校正,否则会降低所进行的测量的质量。
如图13中所示,本发明的实施方案提供了一种方便,准确和廉价的装置,其提供在
发射光的测量期间提供给反应的已知总量的激发光。这通过使用提供与入射在传感器上的
光的强度成比例的电子数字频率输出的激发光传感器120来实现,其中来自激发光源62的
激发光的一部分例如,使用光波导122被引导到该传感器120,并且其中传感器的频率输出
连接到微控制器124的输入引脚,并且其中微控制器的输出引脚连接到由引脚的状态选通
的激励光源62,使得微控制器124可以设置引脚状态以启用或禁用通过激发光源62产生激
发光。微控制器124被配置为使得其可以通过以下方式产生具有已知总光量的光脉冲:首先
启用激发源,然后对由光传感器的频率输出端发出的脉冲进行计数,直到达到预定的脉冲
计数,此时微控制器124禁用光源62。由于光传感器输出的频率与光源62的强度(或功率,光
子每秒等)是成比例的,在光脉冲期间产生的计数与该脉冲中的光量(能量,光子数等)成比
例。由于激发光能量是固定的,所以发射的光能量是反应的直接测量,其不需要比率校正。
然而,还可以导出或测量由光传感器的频率输出端发出的脉冲数量与激发光的能量,光子
计数等之间的关系,并且因此使用该激发量来产生荧光绝对测量值。
特别地,使用微控制器124的计时器/计数器外围设备来计数光传感器62的输出脉
冲允许实现这样的系统。通过使用通用外围设备,这使得能够使用通用的,成本有效的微控
制器,而不需要额外的组件。通过使用定时器/计数外围设备来控制过程,该系统还允许高
精度,减少了对来自微控制器核心的干预的需求,减少微控制器的核心的抖动、不准确性,
以及需求。优选地,微控制器为定时器/计数器提供“一个脉冲”操作模式,其中定时器/计数
器可以被配置成使得当达到期望的计数时,使激发光源的输出将能够被禁用,而根本没有
来自微控制器核心的任何干预,从而使最佳精度和对微控制器核心的最小需求能够实现。
这样的外围设备由微控制器提供,例如由ST Microelectronics提供的STM32FX部件,例如
STM32F4微控制器系列,包括SFM32F407,STM32F427等。
本发明的实施方案提供了布置来自待联接到光波导60的阵列(例如光纤,例如玻
璃或聚合物光纤)的LED的激发光的装置。该装置包括LED62,例如Philips LUXEON Rebel
LED,准直透镜64,滤光器100和光波导端部的阵列。准直透镜64与LED 62相邻,并且有效地
收集和准直光,然后该光被引导穿过与透镜64相邻的滤光器100,并且因此被引导到与滤光
器100相邻的波导60的端部。透镜64、滤光器100和光波导端部阵列保持在外壳102中,以提
供用于最佳操作的部件的固定间隔。优选地,准直透镜64是球或半球透镜,但是许多其它透
镜类型也是合适的。这种布置提供了能够均匀照明光波导端部的紧凑、成本有效的激励系
统。
在一个实施方案中,设备10还提供将信息,特别是诸如反应的开始,进程和结束,
当前反应类型,反应结果,剩余时间,错误或警告的通信状态信息,关于仪器操作的使用者
建议,诸如序列号或设置等的仪器数据传达到设备的使用者的通信。特别地,该信息可以通
过听觉信号和/或触觉信号,例如声音和/或振动,包括声音和/或语音和/或可见显示器,例
如包括RGB LED、LCD显示器、OLED显示器或电子纸显示器的LED 126被传送。特别地,LED显
示器126可以使用光导将所显示的光从LED 126传导到使用者显示区域。如图1中所示,光导
可以由圆柱形Perspex结构128和环形Perspex结构132形成,圆柱形Perspex结构128具有邻
近LED 126的上边缘以及用于以90°反射光的倒角下边缘130,环形Perspex结构132具有内
边缘和外边缘,内边缘邻近结构128的倒角下边缘130,用于接收反射光,光可以穿过该外边
缘发射以被使用者看到。
应当理解,尽管已经详细描述了本发明的仅仅几个特定的实施方案,但是在不脱
离本发明的范围的情况下,本领域技术人员可以进行各种修改和改进。例如,所描述的实施
方案中的数个实施方案允许设备具有带有约90W的低电功率消耗的十六个接受器,然而也
可以设想具有更大数量的腔室和/或更高功率消耗的其它实施方案,以及在更大的设备中。