一种制备雷尼酸锶的方法 【技术领域】
本发明提供了一种适合工业化生产的制备雷尼酸锶的方法。
背景技术
雷尼酸锶(I)具有非常有价值的药理作用，特别是在抗骨质疏松方面，它既能促进骨形成，同时还能抑制骨重吸收，特别适用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。
EP0415850公开了雷尼酸锶的三种制备方法，其中第二种方法：将化合物(V)加入乙醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水解后将醇和水蒸干得到四钠盐的固体，然后再加氯化锶成雷尼酸锶。该方法中四钠盐吸湿性较强，实际操作也较麻烦，且根据该方法获得的产品收率少于70％。
CN100554263C提供另一种制备雷尼酸锶的方法，即将化合物(V)与适量的氢氧化钠水醇溶液回流5-6小时，保持pH10以上，经水解得到雷尼酸锶四钠盐的水醇溶液，蒸净乙醇，得到雷尼酸四钠盐水溶液，然后再定量加入20-60％乙醇，随后再加入2-2.5倍的氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干，加水回流，除去粗品中包裹的少量盐，热过滤，得到雷尼酸锶的七水合物，其中有一个单个杂质含量0.22％。
CN101397292A和US2009/0214631A1提供了雷尼酸锶合成方法，均采用式(II)为原料
其中R和R′(可以是相同的或不同的)每一个均代表C1-C6直链或支链的烷基，在水或水和有机溶剂的混合物中，将化合物(II)与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应得到化合物(III)，
其中A代表Na、K或Li，然后在水和有机溶剂的混合物中，加入氯化锶水溶液进行反应，分离后得到雷尼酸锶或其水合物。
本发明人通过重复CN101397292A和US2009/0214631A1的过程所得到的雷尼酸锶，其中单个杂质含量约为0.3％，且很难通过精制方法除去。由于雷尼酸锶临床应用的日剂量为2g，要求原料药的单个杂质含量少于0.05％，因此根据上述方法得到的雷尼酸锶中单个杂质含量约为0.3％是不能接受的。
文献Bull.Soc.Chim.Fr.1975(7-8)，1786-92报道了通过使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇溶剂、在吗啉存在下反应得到化合物(IV)，再与溴代乙酸乙酯、碳酸钾反应得到化合物(II)。该方法中，吗啉相对较贵，而且收率只有75％。
文献J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，39-46报道了通过使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇中，在二乙胺存在下反应得到化合物(IV)。本发明人在实验中发现，用二乙胺为碱时物料很黏，不利于后处理。
【发明内容】
本发明的目的是提供了一种适合工业化生产的制备雷尼酸锶的方法，根据本发明提供的方法获得的雷尼酸锶，其中单个杂质含量少于0.05％。
具体而言，本发明提供了一种制备式(I)所示的雷尼酸锶的方法，
其特征在于在水和有机溶剂的混合液中，将式(II)化合物与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应，
其中R和R′可以是相同的或不同的，各自代表C1-C6直链或支链的烷基；R和
R′优选为各自代表甲基或乙基，更优选为R和R′均代表乙基；
其中机溶剂优选为丙酮、乙醇或四氢呋喃，更优选为四氢呋喃；
得到式(III)化合物，
其中A代表Na、K或Li，
然后蒸馏除去有机溶剂后，得到式(III)化合物的水溶液，然后直接在水溶液中与氯化锶反应，过滤分离得到雷尼酸锶。
本发明还提供了一种制备雷尼酸锶(I)的方法，
包含以下步骤：
(a)在有机溶剂中，将3-氧代戊二酸二乙酯与丙二腈、有机碱及硫粉反应得到式(IV)化合物，
其中所述有机碱优选为二异丙胺、N-甲基吗啉或三乙胺，更优选为三乙胺；有机溶剂优选为C1-C4低级醇，更优选为乙醇。
(b)将步骤(a)所得的式(IV)化合物与碳酸钾、溴乙酸乙酯反应得到式(V)化合物，
(c)在水和有机溶剂的混合物中，将步骤(b)所得的式(V)化合物与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应，得到式(III)化合物，
其中A代表Na、K或Li，其中机溶剂优选为丙酮、乙醇或四氢呋喃，更优选为四氢呋喃。
(d)蒸馏除去有机溶剂后，得到式(III)化合物的水溶液，然后在水溶液中与氯化锶反应，过滤分离得到雷尼酸锶。
上述步骤(a)中，当有机碱选用二异丙胺、N-甲基吗啉或三乙胺，尤其是三乙胺时，相对使用现有技术提到的吗啉，收率有明显的提高。
更具体而言，本发明提供一种的雷尼酸锶式(I)的合成方法，
包含以下步骤：
(a)在C1-C4的低级醇中，将3-氧代戊二酸二乙酯与丙二腈、有机碱在室温下反应1小时，再加入硫粉，在60-80℃下反应2-6小时得到式(IV)化合物；
其中所述的低级醇优选为乙醇；有机碱为低级烷基胺，优选为二异丙胺、N-甲基吗啉和三乙胺，更优选为三乙胺；
(b)将步骤(a)所得的式(IV)化合物，在丙酮溶剂中，与碳酸钾、溴乙酸乙酯回流反应。过滤除去无机盐，减压浓缩，得到化合物(V)的粗品；
化合物(V)的粗品用1-4倍量的有机溶剂进行重结晶两次，其中所述重结晶有机溶剂优选为甲醇、乙醇，更优选为乙醇。
(c)将步骤(b)得到的化合物(V)加入到适量的有机溶剂中，再加入适量氢氧化钠水溶液，在10-40℃反应3-7小时，过滤除去少量不溶物，减压浓缩除去有机溶剂，再加入2-2.5当量的氯化锶水溶液，析晶1-15小时；
(d)过滤，滤饼在80-100℃热水中打浆1-10分钟，乘热过滤除去杂质氢氧化锶，滤饼用热水洗涤，40℃真空干燥12h，得到含15-20％结晶水的雷尼酸锶。其中打浆使用的热水为雷尼酸锶滤饼重量的3-15倍量。
相对于现有技术中的式(III)化合物在有机溶剂和水的混合溶液中与氯化锶反应得到雷尼酸锶的方案，根据本发明提供的技术方案获得的雷尼酸锶，其中单个杂质含量明显降低，优选为单个杂质含量少于0.05％，并且本发明的操作方法简单，适合工业化生产应用。
【具体实施方式】
实施例1
在反应瓶中加入3-氧代戊二酸二乙酯(20.2g，0.1mol)、丙二腈(6.6g，0.1mol)、乙醇10mL，冷却至0±5℃，滴加三乙胺(10.1g，0.1mol)的乙醇混合液10mL，并保持反应体系温度0～10℃，约30min滴毕，室温20～30℃反应1h。加入硫粉(3.2g，0.1mol)，升温至70～78℃回流反应4h。停止加热，冷却至室温。加入水30mL，冷却至0±5℃，析出晶体。过滤，用乙醇10mL、水20mL依次洗涤滤饼。滤饼烘干后得5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯23.1g(收率85％，纯度99.0％)。
实施例2
在反应瓶中加入实施例1得到地5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(80g，0.283mol)、碳酸钾(98g，0.71mol)、丙酮(600mL)和溴乙酸乙酯(110g，0.658mol)，快速搅拌，升温至50～58℃，回流反应4h。冷却至20～40℃，过滤除去无机盐，40mL丙酮冲洗。滤液合并，减压浓缩至干。用乙醇重结晶两次，烘干后得5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯106g(收率82％，纯度大于99.5％)。
实施例3
在反应瓶中加入实施例2得到5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、四氢呋喃30mL、氢氧化钠(8g，0.2mol)的水溶液80mL，搅拌，控制反应温度在10-30℃，反应5h。过滤除去少量不溶固体，滤液在35℃减压浓缩除去有机溶剂。搅拌下加入六水氯化锶(25.8g，0.092mol)的水136mL溶液。室温析晶15h，过滤。滤饼加入到160mL的热水中，加热至95℃保持5min，趁热过滤除去氢氧化锶杂质。用20mL沸水洗涤。40℃真空干燥12h，得雷尼酸锶的七水合物23.1g(收率82％，纯度大于99.5％，其中单个杂质含量少于0.05％)。