一种托伐普坦的口腔崩解片 技术领域 本发明涉及一种托伐普坦的口腔崩解片。 本发明还涉及所述托伐普坦口腔崩解片 的制备方法。
背景技术 托伐普坦由日本大冢制药公司开发， 2009 年分别在美国和欧洲上市， 商品名 ： SAMSCA， 主要用于治疗心力衰竭、 肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。
托伐普坦是 FDA 批准的第一个口服非肽类加压素 V2 受体拮抗剂， 每天仅需口服一 次。托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素 V2 受体拮抗剂， 能阻止精氨酸血管加压素 (AVP) 与肾单位远端的 V2 受体结合， 产生排水利尿作用而无电解质丧失， 故临床上用于治疗 低钠血症。
低钠血症为血清钠＜ 135mmol/L， 仅反映钠在血浆中浓度的降低， 并不一定表示体 内总钠量的丢失， 总体钠可以正常甚或稍有增加。低钠血症分为以下三类 ： ①体液丢失时， 溶质丢失超过水分丢失 ； ②细胞外液量基本正常， 但由于内分泌疾病而致电介质异常丢失。 如抗利尿激素不适当分泌综合征 (SIADH) 或甲状腺、 肾上腺皮质功能紊乱时 ； ③细胞外液 容量过多， 如输入过多低渗液， 肾脏排泄功能障碍和心、 肝、 肾功能受损而导致水钠在体内 潴留， 表现为细胞外液钠被稀释。
针对具体病因， 可采用限制水的摄入或抑制抗利尿激素 (ADH) 释放， 或增加溶质 摄入同时增加水排泄以达到血清钠的平衡。然而低钠血症病因复杂， 总的治疗原则会限制 水的摄入。而限制饮水会影响病人服药顺应性， 故此类适应症的药物急需开发无需用水就 能在口中迅速分散或溶解的口服快速分散制剂。
因而， 开发一种服用方便、 顺应性好且起效快的托伐普坦口腔崩解片具有重要的 临床意义。
发明内容 本发明提供一种托伐普坦口腔崩解片， 可以在不喝水的情况下口服给药， 特别是 所述片剂置于人口腔内不超过 60 秒即可完全崩解。所述托伐普坦口腔崩解片包含托伐普 坦、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂等药学上可接受的添加剂。
根据本发明， 填充剂可选自乳糖、 蔗糖、 微晶纤维素、 硅化微晶纤维素、 预胶化淀 粉、 玉米淀粉、 淀粉、 甘露醇、 山梨醇、 糊精中的一种或几种。其中优选含有微晶纤维素或硅 化微晶纤维素或两者组合物。填充剂的用量在该制剂中以片重总重的 30-80％存在。
水不溶性辅料比常用的水溶性辅料更能提高片剂的崩解性能。这是因为， 主要由 水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解， 当片剂外层的水溶性成分溶解后， 由于形成 了粘稠的溶液， 水向片心扩散的速率降低， 从而导致崩解时间延长。 故本发明优选填充剂为 水不溶性的微晶纤维素和硅化微晶纤维素。
微晶纤维素是一种纯化的、 部分解聚的纤维素、 白色、 无臭、 无味、 由多孔微粒组成
的晶体粉末。微晶纤维素广泛用于药物制剂， 主要是在口服片剂和胶囊剂中作为黏合剂或 稀释剂， 不仅可以用于湿法制粒而且可用于直接压片。 除了用于黏合剂或稀释剂， 微晶纤维 素还有一定的润滑性和崩解性。
硅化微晶纤维素含有微晶纤维素和二氧化硅两种组分， 两者相互密接并具有协同 作用。本品含有 2％的二氧化硅， 与传统微晶纤维素相比， 它改善了颗粒流动性和压实性。 该产品在市场上以商品名 销售。
根据本发明， 崩解剂可选自低取代羟丙纤维素 (L-HPC)、 羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、 交联羧甲纤维素钠 (CC-Na)、 交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)， 其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮 或交联羧甲基纤维素钠或两者组合物。崩解剂以相当于片剂总重量 1％ -25％的量存在。
交联聚维酮的流动性好， 不溶于水但有极强的引湿性， 有较大的比表面积， 在片中 均匀分散， 加之强烈的毛细管作用， 遇水能迅速使水进入片剂中， 促使网络结构膨胀而产生 崩解作用， 适合做本发明的崩解剂。
低取代羟丙纤维素不溶于水， 但可吸收水分并且体积显著膨胀。并且低取代羟丙 纤维素是非离子型崩解剂， 稳定性好， 可压性好， 是一种高效崩解剂。
交联聚维酮和低取代羟丙纤维素两者联用亦可达到很好的崩解效果。
根据本发明， 润滑剂可选自聚乙二醇、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉、 硬脂富马酸钠 中的一种或几种， 其中优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁或两者组合物。 更优选硬脂富马酸钠。 润滑剂以相当于片剂总重量 0.1％ -5％的量存在。
硬脂富马酸钠为白色细粉， 并有扁平的球形颗粒的聚结物， 一般用于片剂或胶囊 剂的润滑剂。其疏水性较硬脂酸镁或硬脂酸弱， 且对片剂溶解的滞后效应比硬脂酸镁小。
根据本发明的托伐普坦口腔崩解片， 可以进一步包括矫味剂和 / 或着色剂。
矫味剂是指为掩盖和矫正药剂的不良嗅味而加入药剂中的物质， 矫味剂一般包括 甜味剂、 芳香剂、 胶浆剂和泡腾剂四类。可以增强药剂的口感， 增强患者服药顺应性。
任何可以使物质显现设计需要颜色的物质都可称为着色剂， 它可以是有机或无机 的， 可以是天然的或合成的。适当的添加着色剂能使外观色泽非常宜人， 病人乐于接受。
托伐普坦是一种低溶解性的药物， 因此根据本发明优选微粉化的托伐普坦， 特别 的优选 D(v， 0.9) ≤ 90μm 的托伐普坦。本发明所指的 D(v， 0.9) ≤ 90μm 的托伐普坦是指在粒径 累积分布曲线上， 累积体积达到 90％时所对应的粒径值≤ 90μm， 即指按体积计有 90％的 托伐普坦粒径小于等于 90μm。
托伐普坦有晶型态和无定形态， 根据本发明优选无定形态的托伐普坦， 以增强托 伐普坦溶出度和生物利用度。
根据本发明， 托伐普坦还可以以固体分散体的形式存在， 使托伐普坦高度分散于 载体中， 增强托伐普坦溶出度和生物利用度。根据本发明， 所述的载体选自聚维酮、 共聚维 酮、 聚氧乙烯中的一种或几种。
根据本发明， 托伐普坦可以以其可药用盐的形式存在。
本发明还提供所述托伐普坦口腔崩解片的制备方法， 可以将托伐普坦或托伐普坦 的固体分散体与填充剂、 崩解剂、 润滑剂及其他药学上可接受的添加剂混合均匀， 然后压制 成片。该工艺生产的口腔崩解片具有生产控制性好、 生产工艺适应面广、 生产成本低， 是一 般产品商业化生产所优选的。根据本发明的托伐普坦口腔崩解片也适用于通常被称为湿法制粒工艺、 干法制粒 工艺的方法制备。
例如采用湿法制粒工艺， 可以将托伐普坦或托伐普坦的固体分散体与填充剂、 崩 解剂、 润滑剂及其他药学上可接受的添加剂等辅料中的部分或全部混合均匀， 加入溶剂或 粘合剂溶液制粒， 并干燥整粒， 然后再加入剩余部分的辅料混合均匀， 并压制成片。所述的 溶剂可以是水或乙醇、 丙酮、 异丙醇等常用有机溶剂或溶剂混合物， 粘合剂溶液是指药剂学 中可用作粘合剂的辅料溶解或分散于溶剂中获得的混合物。
采用干法制粒工艺， 可以将托伐普坦或托伐普坦的固体分散体与填充剂、 崩解剂、 润滑剂及其他药学上可接受的添加剂等辅料中的部分或全部混合均匀， 压缩成片状或块 状， 再粉碎成颗粒， 然后再加入剩余部分的辅料混合均匀， 并压制成片。
根据本发明的制备方法， 优选为将相当于片剂总重量 5-30％的托伐普坦、 30-80％ 的填充剂、 1-25％的崩解剂、 0.1-5％的润滑剂， 和其他药学上可接受的添加剂混合均匀， 然 后压制成片。
根据本发明的制备方法， 优选的托伐普坦以微粉化的形式存在， 特别的选用 D(v， 0.9) ≤ 90μm 的托伐普坦。 根据本发明的制备方法， 优选的托伐普坦以无定形形式存在。
根据本发明的制备方法， 优选为将托伐普坦固体分散体与填充剂、 崩解剂、 润滑剂 及其他药学上可接受的添加剂混合， 然后压制成片。
根据本发明的制备方法， 托伐普坦固体分散体通过以下步骤制备 ：
①将托伐普坦与载体一起溶解在有机溶剂中 ；
②通过干燥溶液除去溶剂， 获得包含托伐普坦和载体的固体分散体。
其中载体选自聚维酮、 共聚维酮、 聚氧乙烯中的一种或几种， 有机溶剂选自 95％乙 醇、 无水乙醇、 二氯甲烷、 丙酮、 异丙醇中的一种或几种。 干燥溶液的方法可以是减压干燥或 喷雾干燥或冷冻干燥或流化床干燥。当托伐普坦与载体的比例为 1 ∶ 5 至 5 ∶ 1 之间时获 得满意溶出性能和分散崩解性能的口服固体制剂， 提高了药物的生物利用度。
有机溶剂的用量可以根据药物和载体在溶剂中的溶解性进行调节， 至少应保证托 伐普坦和载体均完全溶解， 例如当使用 30g 托伐普坦和 45g 聚维酮制备固体分散体时， 可以 完全溶解到 390g 无水乙醇中。
所述载体聚维酮 (PVP) 是一种白色到乳白色、 无臭或几乎无臭的吸湿性细粉， 主 要成分为 N- 乙烯吡咯烷酮， 水溶性的聚合物。聚维酮对热稳定性好， 能溶于多种有机溶剂。 以聚维酮为载体的组合物主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度， 其作用机理是 由于氢键作用或络合作用， 聚维酮的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长。使药物无定 形态， 增加药物的溶出。
所述载体共聚维酮为水溶性有机高分子化合物， 是 N- 乙烯基吡咯烷酮 (PVP) 与醋 酸乙烯酯 (VA) 的线性共聚物 ( 简称 PVP/VA)。共聚维酮保留了 PVP 良好的水溶性、 粘结性 和成膜性， 又比 PVP 具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、 更好的塑性和更强 的表面活性， 对疏水性表面的亲和力比聚维酮 (PVP) 大。
根据本发明， 有机溶剂可以是能溶解包含托伐普坦和载体的任何常规已知的有机 溶剂。有机溶剂的例子包括低级醇， 如甲醇、 乙醇或异丙醇 ； 酮类， 如丙酮、 甲基乙基酮 ； 卤
代烃， 如二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿或四氯化碳 ； 以及它们的混合溶剂。根据本发明， 有机溶 剂优选 95％乙醇、 无水乙醇、 二氯甲烷、 丙酮、 异丙醇中的一种或几种。
所期望的片剂性能是充分的机械稳定性 ( 通过片剂硬度和脆碎度表示 )、 快速崩 解性 ( 使用 37℃的水和试管测试描述的方法及受试者描述 )、 可接受的口感和味道 ( 受试 者描述 )。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明， 但本发明并不局限于下述的实施例。 其中 “％” 是指 “重量％” 。
实施例 1
组分 托伐普坦 微晶纤维素 单水乳糖 低取代羟丙纤维素 阿斯巴甜 香草醛 硬脂酸镁 聚维酮 纯化水 总计
单片用量 /mg 30 29.5 20 13 2 0.5 1 4 适量 100 百分比 (％ ) 30 29.5 20 13 2 0.5 1 4 100托伐普坦口腔崩解片的制备工艺 ： 将结晶态的托伐普坦微粉化， 测定颗粒度结果 为 D(v， 按处方量称取托伐普坦、 单水乳糖、 微晶纤维素、 部分低取代羟丙纤维素 0.9) ＝ 78μm， 加入 Glatt 流化床， 用聚维酮的水溶液制粒、 干燥、 过 20 目筛整粒。加入剩余低取代羟丙纤 维素、 阿斯巴甜、 香草醛混合均匀后， 加入硬脂酸镁， 混合均匀后压片。
组分 托伐普坦 单片用量 /mg 30 百分比 (％ ) 17.24实施例 26CN 102512393 A 硅化微晶纤维素 甘露醇 交联聚维酮 阿斯巴甜 香草醛 硬脂酸镁 总计
说明书98.94 20.01 17.75 3.48 0.87 2.96 174 56.86 11.5 10.2 2.0 0.5 1.7 1005/8 页选用无定形式的托伐普坦， 粒径为 D(v， 称取处方量的无定形托伐普 0.9) ＝ 32μm， 坦、 硅化微晶纤维素、 甘露醇、 交联聚维酮、 阿斯巴甜、 香草醛混合均匀后， 加入硬脂酸镁， 混 合均匀后压片。
组分 单片用量 百分比 /mg (％ ) 15 116.4 96.0 60 6.0 1.5 5.1 300 5 38.8 32.0 20 2.0 0.5 1.7 100实施例 3托伐普坦 预胶化淀粉 微晶纤维素 低取代羟丙纤维素 阿斯巴甜 香草醛 硬脂富马酸钠 总计
托伐普坦微粉化， 粒径为 D(v， 称取处方量的微粉化托伐普坦、 预胶化 0.9) ＝ 57μm， 淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 阿斯巴甜、 香草醛混合均匀后， 加入硬脂富马酸钠， 混合均匀后压片。
实施例 4
7CN 102512393 A 组分 托伐普坦 共聚维酮 无水乙醇
说明书单片用量 30mg 45mg 3.9ml 1000 片用量 30g 45g 390ml6/8 页托伐普坦固体分散体制备工艺 ： 将共聚维酮和托伐普坦加入到无水乙醇中加热直 至溶液澄清， 通过冷冻干燥得到托伐普坦固体分散体。
组分 托伐普坦固体分散体 微晶纤维素 硅化微晶纤维素 低取代羟丙纤维素 阿斯巴甜 香草醛 硬脂富马酸钠 总计
单片用量 /mg 75 52.1 18.7 21.3 3.48 0.87 2.96 174 百分比 (％ ) 43.1 30.0 10.4 12.3 2.0 0.5 1.7 100托伐普坦固体分散体 75mg 用量相当于 30mg 托伐普坦。
托伐普坦口腔崩解片的制备工艺 ： 称取处方量的托伐普坦固体分散体、 微晶纤维 素、 硅化微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素、 阿斯巴甜、 香草醛混合均匀后， 加入硬脂酸镁混合 压片。
实施例 5
取用实施例 4 托伐普坦固体分散体粉末。
组分 托伐普坦固体分散体 微晶纤维素 低取代羟丙纤维素 交联聚维酮 8 单片用量 /mg 75 73.95 9.22 8.53 百分比 (％ ) 43.1 42.5 5.3 4.9CN 102512393 A 阿斯巴甜 香草醛 硬脂富马酸钠 总计
说明书3.48 0.87 2.96 174 2.0 0.5 1.7 1007/8 页托伐普坦固体分散体 75mg 用量相当于 30mg 托伐普坦。
托伐普坦口腔崩解片的制备工艺 ： 称取处方量的托伐普坦固体分散体、 微晶纤维 素、 低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮、 阿斯巴甜、 香草醛混合均匀后， 加入硬脂酸镁， 混合压 片。
实施例 6
取用实施例 4 托伐普坦的固体分散体粉末。
组分 托伐普坦固体分散体 甘露醇 微晶纤维素 交联聚维酮 阿斯巴甜 香草醛 硬脂酸镁 总计
单片用量 /mg 75 8.7 61.6 21.4 3.48 0.87 2.96 174mg 百分比 (％ ) 43.1 5.0 35.4 12.3 2.0 0.5 1.7 100托伐普坦固体分散体 75mg 用量相当于 30mg 托伐普坦。
托伐普坦口腔崩解片的制备工艺 ： 称取处方量的托伐普坦固体分散体、 甘露醇、 微 晶纤维素、 交联聚维酮、 阿斯巴甜、 香草醛采用等量递加法混合均匀后， 加入硬脂酸镁， 混合 压片。
对实施例 1-6 制备的样品进行崩解试验。
根据 《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》 法， 操作方法如下 ：
将盛有纯化水的烧杯水浴加热至 37℃ ±0.5℃， 待温度稳定， 先移取 5mL 于干燥的 圆底试管中， 备用。再移取 2mL 于直立的干燥圆底试管 ( 内径 1.4cm， 长度 10cm) 并置于水 浴中， 取本品一片投入其中， 同时用秒表计时， 到 1min 时迅速取出试管， 将 710μm 筛网贴合 试管口并反转试管。观察筛网表面， 应无硬心物残留。
将准备好的 5ml 纯化水分两次润洗试管并冲洗筛网， 要求筛网上不得出现聚集状 残留物。
按上述步骤检查实施例 1-6 制备的相应片剂的崩解性质。平行测定六份， 每次使 用 6 片， 所有样品均检测合格。
征集 3 名健康志愿者， 在不喝水的情况下投予实施例 1-6 制备的托伐普坦口腔崩 解片， 记录片剂在志愿者口腔中完全崩解的时间， 结果如下表。
实施例 1 志愿者 1 志愿者 2 志愿者 3
18 26 21 实施例 2 25 19 43 实施例 3 42 48 36 实施例 4 34 28 13 实施例 5 28 36 31 实施例 6 40 34 50测定实施例 1-6 制备的样品的硬度、 脆碎度和溶出度测定。
其中硬度通过片剂硬度测试仪测定， 单位为 kp。
脆碎度检测方法为称取若干片， 使其总重约为 6.5g， 用吹风机吹去脱落的粉末， 精 密称重， 置于圆筒中， 转动 100 次。取出， 同法吹去粉末， 精密称重， 减失重量不得过 1％， 且 不得检出断裂、 龟裂及粉碎的片。
溶出度采用 《中国药典》 2010 版二部附录 XC 溶出度测定法中的第二法， 溶出介质 为 900ml 的 0.5％ SDS 水溶液， 转速为 50r/min， 测定 30min 的溶出度。
组别 硬度 /kp 脆碎度 30min 溶出
实施例 1 1.8 合格 95.06％ 实施例 2 2.6 合格 98.32％ 实施例 3 3.0 合格 95.74％ 实施例 4 2.2 合格 96.82％ 实施例 5 2.7 合格 97.06％ 实施例 6 1.9 合格 96.61％通过以上试验证明， 根据本发明制备的托伐普坦口腔崩解片各项质量指标均检测 合格。口服后具有良好的口感和快速崩解的特性。能增强患者用药顺应性。10