一种可注射型骨水泥及制备方法.pdf

本发明涉及一种可注射型骨水泥及制备方法，包括粉剂和固化液：其中粉剂由半水硫酸钙和聚乙二醇二丙烯酸酯复合而成，固化液为巯基化透明质酸水溶液或巯基化壳聚糖水溶液；按照比例制备半水硫酸钙和聚乙二醇二丙烯酸酯的粉剂；按照0.4～1.0mL/g的液固比加入固化液混合，搅拌均匀，室温固化形成可注射型骨水泥。巯基化透明质酸和巯基化壳聚糖在中性条件下易形成分子内和分子间二硫键，具有较高的交联度和粘弹性，提高了骨水泥的可注射性、抗溃散性和力学性能。同时，本发明中的骨水泥还具有良好的生物相容性和可降解性，能够用于各种骨缺损的填充和修复。应用于组织工程和医药领域。

权利要求书
1.  一种可注射型骨水泥材料，包括粉体和固化液；其粉体由半水硫酸钙和聚乙二醇二丙烯酸酯组成，质量百分比为：
半水硫酸钙：90％～99.9％，
聚乙二醇二丙烯酸酯0.1％～10％；
固化液为巯基化透明质酸水溶液或巯基化壳聚糖水溶液，浓度为0.01％～10％。

2.  如权利要求1所述的材料，其特征是所述粉体质量百分比为：
半水硫酸钙：优选99％～99.9％，
聚乙二醇二丙烯酸酯0.1％～1％。

3.  根据权利要求1或2所述的可注射型骨水泥材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照比例制备半水硫酸钙和聚乙二醇二丙烯酸酯的粉剂；
(2)按照0.4～1.0mL/g的液固比加入固化液混合，搅拌均匀，室温固化形成可注射型骨水泥。

说明书一种可注射型骨水泥及制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于人体硬组织修复的一种可注射型骨水泥及制备方法，主要用于生物医用材料等领域。
背景技术
骨组织的缺失和损伤是临床常见的疾病。修复骨缺损的常用方法一般有自体骨移植、异体骨移植和人工骨修复三种。自体骨能够诱导新骨生长，无免疫排斥反应，具有很高的安全性，被认为是骨移植的“金标准”，但是自体骨数量极为有限，而且取骨区需要增加手术创伤，额外失血，易发生相应的并发症，给患者造成二次伤害。异体骨移植是自体骨移植的一种良好补充，但仍然存在来源缺乏、免疫排斥反应等问题，而且具有传播疾病的风险。
基于上述种种原因，人们不得不寻找更为合适的人工骨移植材料，其中硫酸钙便是一种传统且重要的骨修复材料。1892年，Dressman首次使用硫酸钙成功治愈骨缺损。1996年美国Wright公司研制生产了外科级硫酸钙骨水泥，并通过美国FDA及欧洲各国认证，从此实现了硫酸钙在骨修复应用上的推广。但是剂型存在应用上的一些局限性，如成品需要预先成型，不能实现骨缺陷腔隙的完全填充。为了克服这一缺点，美国Wright公司生产出了新一代可注射型植骨材料——MIIG骨水泥，其固相主要是外科级的α-半水硫酸钙，然后和相应的固化液混合，使用前配成糊状，通过特制的注射设备注入骨缺损部位，直至完全填充。该骨水泥固化后机械强度与松质骨相当，能够起到很好的支撑作用。植入后随着新骨的长入，MIIG骨水泥以相应的速率降解，直至完全被新骨替代。MIIG骨水泥的出现为微创治疗骨缺损提供了一种有效途径。而且，MIIG的临床疗效和生物学性质更加确切、稳定，使得硫酸钙在骨缺损方面的应用显示出良好的前景。
半水硫酸钙具有水硬性，遇到水溶液后可原位自固化为高强度的二水硫酸钙；二水硫酸钙能够促使成骨细胞附着，促进成骨，同时破骨细胞能够吸收硫酸钙，使其形成生物降解。但是在实验和临床应用中，其降解速率往往较快，与新骨生成的速率不匹配，容易导致手术的失败。
透明质酸又称玻尿酸，是一种天然的高级多糖，由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成，是细胞外基质的主要组成成分，具有良好的生物相容性和生物降解性。透明质酸长链趋向于形成网状结构，带有大量的羧基、氨基、羟基，具有很强的亲水性，能吸收和保持其自身重量的600～1000倍的水分，具有良好的粘弹性和应变力，能够结合多种离子。有研究表明，其构象和结构对骨/软骨的发育和修复也有独特的影响，能够诱导成骨细胞分化和骨形成， 对骨的矿化与再生起着相当重要的作用，可广泛应用于组织工程和医药领域。
巯基化聚合物是在亲水性高分子聚合物侧链经巯基化合物修饰的产物，能够和黏膜层糖蛋白上富含半胱氨酸的区域形成二硫键，具有很强的黏膜黏附性，通常用于口服给药和药物缓释。此外，巯基化聚合物在中性条件下易形成分子内和分子间二硫键，交联度更高，粘弹性更强。
单一材料制备的人工植骨材料一般存在诸如强度不足、降解吸收与骨再生速率不匹配等问题，因此，选择两种或两种以上的物质来制备植骨材料，按照一定的比例进行复合，取长补短，提高材料的理化和生物学性能，有可能获得一种理想的人工骨修复材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的可注射型骨水泥的制备方法，通过该方法制得的骨水泥材料具有抗溃散性强、可注射性好、强度高的特点，同时还具有良好的生物相容性和生物可降解性。
本发明采用的一种新型的可吸收骨水泥材料，包括粉剂和固化液：其中粉剂由半水硫酸钙和聚乙二醇二丙烯酸酯复合而成，其中粉剂各组分用量占整个粉剂质量的百分比为：
半水硫酸钙：90％～99.9％，
聚乙二醇二丙烯酸酯0.1％～10％；
固化液为巯基化透明质酸水溶液或巯基化壳聚糖水溶液，浓度为0.01％～10％。
优选的粉体质量百分比为：
半水硫酸钙：优选99％～99.9％，
聚乙二醇二丙烯酸酯0.1％～1％。
本发明的可注射型骨水泥材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照比例制备半水硫酸钙和聚乙二醇二丙烯酸酯的粉剂；
(2)按照0.4～1.0mL/g的液固比加入固化液混合，搅拌均匀，室温固化形成可注射型骨水泥。
所述的半水硫酸钙为α-半水硫酸钙。
这里溶液的毫升是指浓度为0.01％～10％的巯基化透明质酸或巯基化壳聚糖的水溶液。
本发明中，将半水硫酸钙与聚乙二醇二丙烯酸酯均匀混合，按照一定的液固比与巯基化透明质酸水溶液或巯基化壳聚糖水溶液混合、固化，制备出一种新型的可注射型骨水泥。巯基化透明质酸和巯基化壳聚糖在中性条件下易形成分子内和分子间二硫键，具有较高的交联 度和粘弹性，巯基化透明质酸或巯基化壳聚糖与聚乙二醇二丙烯酸酯发生自由基引发聚合反应，得到以聚乙二醇和巯基化透明质酸或壳聚糖为主体的交联水凝胶，提高了骨水泥的可注射性、抗溃散性和力学性能。同时，本发明中的骨水泥还具有良好的生物相容性和可降解性，能够用于各种骨缺损的填充和修复。应用于组织工程和医药领域。
附图说明
图1:可注射型骨水泥材料固化后的XRD图谱。
图2:可注射型骨水泥材料固化后的SEM图。
图3:可注射型骨水泥材料的外观图(Φ6mm×12mm)。
图4:可注射型骨水泥材料固化14天后测试抗压强度，获得的应力-应变曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明：
实施例1：
骨水泥复合粉体包括α-半水硫酸钙、磷酸四钙和聚乙二醇二丙烯酸酯粉末。在室温下，称取3.996g(99.9％)半水硫酸钙和0.004g(0.1％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为0.01％巯基化透明质酸水溶液2mL，与固相粉末(液固比为0.5mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为3.5min左右。
将固化后的骨水泥置于SBF溶液中12h，烘干研磨进行XRD表征，如附图1所示，固化后的骨水泥成分主要为二水硫酸钙，说明固化过程中半水硫酸钙很快变成二水硫酸钙。
实施例2：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.992g(99.8％)半水硫酸钙和0.008g(0.2％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为0.1％的巯基化透明质酸水溶液2mL，与固相粉末(液固比为0.5mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为4min左右。
按照实施例1对固化产物进行物相分析，并对固化后的样品进行扫描电子显微镜观察，如附图2所示，固化后的骨水泥成柱状分布。
实施例3：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.984g(99.6％)半水硫酸钙和0.016g(0.4％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为0.1％的巯基化透明质酸水溶液2mL，与固相粉末(液固比为0.5mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为4min左右。
按照实施例2对固化产物进行物相分析和扫描电子显微镜观察，并对降解14天的骨水泥 试样进行抗压强度测试，抗压强度测试试样为圆柱状(Φ6mm×12mm，如附图3所示)，抗压强度平均值为5.90Mpa(如附图4所示)。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例4：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.984g(99.6％)半水硫酸钙和0.016g(0.4％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为1％的巯基化壳聚糖水溶液1.6mL，与固相粉末(液固比为0.4mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为5.5min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例5：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.996g(99.9％)半水硫酸钙和0.004g(0.1％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为0.5％的巯基化壳聚糖水溶液2mL，与固相粉末(液固比为0.5mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为4.5min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例6：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.976g(99.4％)半水硫酸钙和0.024g(0.6％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为0.5％的巯基化透明质酸水溶液2.4mL，与固相粉末(液固比为0.6mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为6min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例7：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.96g(99.0％)半水硫酸钙和0.04g(1％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为1％的巯基化透明质酸水溶液2.8mL，与固相粉末(液固比为0.7mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为5min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例8：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.996g(99.9％)半水硫酸钙和0.004g(0.1％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为1％的巯基化透明质酸水溶液4mL，与固相粉末(液固比为1.0mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为6min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例9：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.8g(95％)半水硫酸钙和0.2g(5％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为10％的巯基化壳聚糖水溶液3.2mL，与固相粉末 (液固比为0.8mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为7min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。
实施例10：
骨水泥复合粉体的制备：在室温下，称取3.6g(90％)半水硫酸钙和0.4g(10％)聚乙二醇二丙烯酸酯，混合均匀；量取质量分数为5％的巯基化透明质酸水溶液4mL，与固相粉末(液固比为1.0mL/g)搅拌混合2min，可注射时间为8min左右。固化后将骨水泥放到SBF溶液中浸泡，抗溃散性良好。