鼻内右美托咪定组合物和其使用方法.pdf

本发明提供包含右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂，它们是镇痛剂而无显著镇静作用；治疗或预防疼痛的方法，包括将该鼻内制剂给予至哺乳动物；及其用于以喷雾给予该鼻内制剂的定量装置，其中，该喷雾的液滴具有小于150μm的Dv90。

权利要求书
1.  一种在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物，由此所述鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/ml的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用。

2.  一种在成人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人，由此所述鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两个小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在所述一段时间内具有镇痛效果。

3.  一种在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将右美托咪定或其药用盐鼻内给予至所述人的单个鼻孔。

4.  一种在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括在所述哺乳动物中鼻内喷施包含右美托咪定或其药用盐的药物组合物，其中，所述喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。

5.  根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的血浆C最大为约0.08ng/ml至约0.2ng/ml。

6.  根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的血浆C最大为约0.15ng/ml。

7.  根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的血浆C最大为约0.2ng/ml。

8.  根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的T最大小于约1小时。

9.  根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述右美托咪定的T最大小于约50分钟。

10.  根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，以约10μg、约25μg、约35μg、约40μg、约50μg、约75μg或约100μg的单位剂量给予所述右美托咪定或其药用盐。

11.  根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在将所述右美托咪定或其药用盐给予至所述哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，所述镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的2级。

12.  根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在将所述右美托咪定或其药用盐给予至所述哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，所述镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表上的1级。

13.  根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在将所述右美托咪定或其药用盐给予至所述哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，所述镇静作用的等级不小于修正的观察者警觉/镇静作用评分上的6级。

14.  根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，给予所述右美托咪定或其药用盐后对血压无影响或具有最小的影响。

15.  根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其进一步包括将一种或多种另外的治疗药剂给予至所述人或哺乳动物。

16.  根据权利要求15所述的方法，其中，所述一种或多种另外的治疗药剂选自阿片类镇痛剂、合成的阿片样镇痛剂、非阿片类镇痛剂、维 生素、血管舒张剂、苯并二氮曲坦类、抗惊厥药、抗抑郁剂、止恶心药物和抗高血压药。

17.  根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，约每6小时给予所述右美托咪定或其药用盐。

18.  根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛是特发性疼痛。

19.  根据权利要求18所述的方法，其中，所述特发性疼痛是神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛觉过度、神经炎或神经病变。

20.  根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛是与癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛相关联的或者是由癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛引起的。

21.  根据权利要求20所述的方法，其中，所述物理创伤是与手术、烧伤、钝力创伤相关联的或者是由手术、烧伤、钝力创伤引起的。

22.  根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，用定量装置鼻内给予所述右美托咪定或其药用盐。

23.  根据权利要求22所述的方法，其中，所述定量装置是多剂量、单位剂量或双剂量装置。

24.  一种包含含有右美托咪定或其药用盐的药物组合物的定量装置，其中，所述定量装置鼻内递送所述药物组合物的定量喷雾，所述药物组合物在哺乳动物中是镇痛剂而无显著镇静作用。

25.  根据权利要求24所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾包含具有右美托咪定或其药用盐的液滴，其具有小于约150μm的Dv90。

26.  根据权利要求24或权利要求25所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾包含约10μg、约25μg、约35μg、约50μg、约75μg或约100μg的定量的右美托咪定或其药用盐。

27.  根据权利要求24至26中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾包含少于约150μl、少于约140μl、少于约130μl、少于约120μl、少于约110μl、少于约100μl、少于约75μl或少于约50μl的体积。

28.  根据权利要求24至27中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在给予后约15分钟至约20分钟内在所述哺乳动物中产生约0.1ng/ml的C血浆。

29.  根据权利要求24至28中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在给予后约两个小时的一段时间内在所述成人中不产生显著镇静作用并在所述一段时间内具有镇痛效果。

30.  根据权利要求24至29中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在所述哺乳动物中产生约0.08ng/ml至约0.2ng/ml的血浆C最大。

31.  根据权利要求24至29中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在所述哺乳动物中产生约0.15ng/ml的血浆C最大。

32.  根据权利要求24至29中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在所述哺乳动物中产生约0.2ng/ml的血浆C最大。

33.  根据权利要求24至32中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在所述哺乳动物中产生小于约1小时的T最大。

34.  根据权利要求24至32中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在所述哺乳动物中产生小于约50分钟的T最大。

35.  根据权利要求24至34中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在给予至所述哺乳动物后紧接着的一个小时内产生不大于拉姆齐镇静作用评分上的3级的镇静作用等级。

36.  根据权利要求24至35中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在给予至所述哺乳动物后紧接着的一个小时内产生不大于斯坦福嗜睡量表上的2级的镇静作用等级。

37.  根据权利要求24至36中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在给予至所述哺乳动物后紧接着的一个小时内产生不小于修正的观察者警觉/镇静作用评分上的6级的镇静作用等级。

38.  根据权利要求24至37中任一项所述的定量装置，其中，由所述装置产生的所述定量喷雾在给予后对血压无影响或具有最小的影响。

39.  根据权利要求24至38中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗药剂。

40.  根据权利要求39所述的定量装置，其中，所述一种或多种另外的治疗药剂选自阿片类镇痛剂、合成的阿片样镇痛剂、非阿片类镇痛剂、维生素、血管舒张剂、苯并二氮曲坦类、抗惊厥药、抗抑郁剂、止恶心药物和抗高血压药。

41.  根据权利要求24至40中任一项所述的定量装置，其是多剂量、单位剂量或双剂量装置。

42.  根据权利要求24至41中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含载体媒介物。

43.  根据权利要求24至42中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含磷酸钠和/或柠檬酸钠。

44.  根据权利要求24至43中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含螯合剂。

45.  根据权利要求24至44中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物不含增粘剂。

46.  根据权利要求24至45中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含柠檬酸钠、柠檬酸和氯化钠。

47.  根据权利要求46所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含约0.2％至约0.3％(w/w)的柠檬酸钠和约0.005％至约0.015％(w/w)的柠檬酸。

48.  根据权利要求24至47中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物的pH为约6至约6.5。

49.  根据权利要求24至48中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种抗微生物防腐剂。

50.  根据权利要求49所述的定量装置，其中，所述防腐剂是苯基乙醇。

51.  根据权利要求24至50中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种抗氧化剂。

52.  根据权利要求24至51中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种剂量确认赋形剂。

53.  根据权利要求52所述的定量装置，其中，所述一种或多种剂量确认赋形剂是苯基乙醇。

54.  根据权利要求24至53中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种保湿剂。

55.  根据权利要求54所述的定量装置，其中，所述一种或多种保湿剂是甘油、丙二醇、聚乙二醇和糖/糖醇或它们的任何组合。

56.  根据权利要求24至55中任一项所述的定量装置，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种重量摩尔渗透压浓度调节剂。

57.  根据权利要求56所述的定量装置，其中，所述一种或多种重量摩尔渗透压浓度调节剂是氯化钠、右旋糖或另一种糖，或它们的任何组合。

说明书鼻内右美托咪定组合物和其使用方法
技术领域
本发明部分地涉及右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂，它们是镇痛剂而无显著镇静作用，以及它们的使用方法。
背景技术
右美托咪定，5-[(1S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，是具有镇静和镇痛特性的非麻醉的α2-肾上腺素受体激动剂。目前，右美托咪定只作为可注射制剂市售，该制剂指示用于重症特别护理环境治疗过程中开始插管的和机械通气的患者的镇静作用和手术和其他步骤之前或手术和其他步骤过程中的非插管患者的镇静作用，且这必须由有经验的和有执照的医疗保健专家静脉注射地给予。尽管右美托咪定具有镇痛特性，然而可用作无镇静作用的镇痛剂的鼻内制剂不是市售的。此外，出于多种理由，市售的可注射制剂不适合用作可自我给予的镇痛剂。存在对基于右美托咪定的镇痛剂药物(例如，可由患者鼻内自我给予以产生镇痛作用(或相反治疗或预防疼痛))而无显著镇静作用的持续且未满足的需要。
附图说明
图1示出一些实施方式的鼻内右美托咪定药代动力学。
图2示出一些实施方式的平均右美托咪定血浆浓度(ng/mL)。
发明内容
本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用。
本发明还提供在成人中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人，由此该鼻内有 效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两个小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物特别是人的单个鼻孔。
本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括在哺乳动物中鼻内喷一种包含右美托咪定或其药用盐的药物组合物，其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
本发明还提供包含具有右美托咪定或其药用盐的药物组合物的定量(metered dose)装置，其中该定量装置鼻内递送药物组合物的定量喷雾，其在哺乳动物中是镇痛剂而无显著镇静作用。
具体实施方式
除非另外定义，所有技术和科学术语具有与公开的实施方式所属领域的技术人员通常理解的相同的意义。
如本文所使用的，术语“一”或“一个”表示“至少一个”或“一个或多个”，除非上下文另有明确说明。
如本文所使用的，术语“约”表示数值是近似的且小的变化将不显著影响公开的实施方式的实施。用到数字界限的地方，除非上下文另有说明，“约”表示数值可变化±10％并保持在公开的实施方式的范围内。
如本文所使用的，术语“镇痛作用”是指痛觉的缓解(部分或完全)或消除。
如本文所使用的，术语“载体”表示稀释剂、辅药或赋形剂，化合物与其一起被给予。药物载体可是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成原料的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以为盐溶液、阿拉伯树胶、凝胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所使用的，术语“化合物”表示化合物或其药用盐的所有立体异构体、互变异构体和同位素，包括本文所描述的任何和所有代谢物。
如本文所使用的，术语“包括(comprising)”(和任何形式的包括，如“包括(comprise)”、“包括有(comprises)”和“包括了(comprised)”)，“具有(having)”(和任何形式的具有，如“具有(have)”和“具有(has)”)或“包含(including)”(和任何形式的包含，如“包含有(includes)”和“包含(include)”)或“含有(containing)”(和任何形式的含有，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)，是包括一切在内的或没有限度的并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。
如本文所使用的，术语“接触”表示在体外系统或体内系统中使两个要素合在一起。例如，使本文所描述的化合物或组合物与个体或患者或细胞“接触”包括将化合物给予至个体或患者，如人。
如本文所使用的，术语“Dv90”表示代表颗粒尺寸的数值，90％的多个液滴的体积低于其而存在(例如，如在喷雾中，与包含一种或两种滴剂的滴鼻剂相比)。
如本文所使用的，可交换使用的术语“个体”或“患者”表示任何动物，包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、其他啮齿目动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，如人。
如本文所使用的，短语“需要其的”表示动物或哺乳动物已鉴定为具有对特定方法或治疗的需要。在一些实施方式中，鉴定可通过任何方式的诊断。在本文所描述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可是需要其的。在一些实施方式中，动物或哺乳动物处于其中特定疾病、病症或病况流行的环境中或将进入其中特定疾病、病症或病况流行的环境中。例如，哺乳动物或动物将需要治疗或预防疼痛而无镇静作用或无显著镇静作用。
如本文所使用的，短语“定量装置(计量给药装置，metered dose device)”是指提供指定剂量的装置。
如本文所使用的，短语“X至Y”表示在X和Y之间的任何数字并包括端点。例如，短语“1至5”表示1、2、3、4或5。
如本文所使用的，“疼痛”是指大范围的临床表现，且它具有广泛的意义。疼痛感觉高度主观，且不同的个体以不同的方式和非常不同的强度体验疼痛。国际疼痛研究协会(The International Association for the Study of Pain)将疼痛定义为“与实际的组织损伤或潜在的组织损伤或用此类损伤描 述的相关联的不愉快的感觉或情感体验。”更简单地说，疼痛包括任何引起痛苦的感觉体验并与一个人自身身体的不愉快的意识相关联。疼痛的非限制类型和原因包括神经痛、肌痛、痛觉过敏(hyperalgesia)、痛觉过度(hyperpathia)、神经炎和神经病变(neuropathy)。疼痛经常是潜在生理异常(如癌症或关节炎)的症状。一些类型的疼痛没有明确确定的原因，如偏头痛。疼痛还可以由物理创伤(如烧伤或外科手术)引起。病毒感染，如带状疱疹(Herpes zoster)(水痘和带状疱疹(shingles))，也可引起疼痛。戒除对滥用的酒精或药物的化学依赖通常也与疼痛症状相关联。因此，“疼痛”在本文理解为具有非常广泛的意义。
如本文所使用的，短语“药用”表示那些化合物、物质、组合物和/或剂量形式在合理的医疗判断范围内，适合与人和动物的组织接触使用。在一些实施方式中，“药用”表示由联邦监管机构(regulatory agency of the Federal)或州政府批准或列入美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其他普遍公认的用于动物、且更特别是人的药典。
如本文所使用的，短语“一种或多种药用盐”包括但不限于酸性基团或碱性基团的盐。自然界中碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成大范围的盐。可用来制备药用此类碱性化合物的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药用阴离子的盐包括但不限于硫酸盐(sulfuric)、硫代硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、醋酸盐、草酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐(sulfate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、硼酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐(acid citrate)、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖质酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、碳酸氢盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐(esylate)、萘二磺酸盐(napsydisylate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、苯磺酸盐(besylate)、正磷酸盐、三氟醋酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。包含氨基部分的化合物可与除上文提到的酸外的各种氨基酸形成药用盐。自然界中的酸性化合物能够与各种药用阳离子形成碱盐。此 类盐的实例包括但不限于碱金属盐或碱土金属盐，特别是，钙盐、镁盐、铵盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。本发明还可以包含化合物的季铵盐。
如本文所使用的，术语“预防”或“防止”表示降低获得特定疾病、病况或病症的风险。
如本文所使用的，术语“前药”表示已知直接作用药物的衍生物，与药物相比其衍生物具有增强的递送特性和治疗价值，并通过酶催化过程或化学过程转化为活性药物。
如本文所使用的，术语“镇静作用”表示抑郁意识(depressed consciousness)，其中患者或受试者保持独立地且连续地维持打开的气道和规律的呼吸模式的能力和适当地且理性地响应物理刺激和语言指令的能力。
如本文所使用的，短语“显著镇静作用”与斯坦福嗜睡量表(Stanford Sleepiness Scale)上的患者的自我评价一致，其中受试者患者为他们的镇静作用程度评级为大于或等于3级，其中1级＝感觉活跃、有活力、警觉或完全清醒；2级＝机能(Functioning)处于高水平但不是顶峰；能够集中注意力；3级＝清醒但放松；响应但不完全警觉；4级＝稍微有些意识模糊，机能下降；5级＝意识模糊；不想保持清醒；变得迟钝；6级＝困乏、眩晕、与睡眠抗争；偏好躺下；或7级＝不再与睡眠抗争，快要入睡；意识模糊。“显著镇静作用”也表示患者或受试者体验拉姆齐镇静评分(Ramsay Sedation Scale)上4级或更高的镇静作用，其中：1级＝患者焦虑且不安或焦躁不安或二者；2级＝患者是合作的、导向的且平静的；3级＝患者只对指令做出响应；4级＝睡着的；对眉间的轻敲或大声的听觉刺激响应敏捷；5级＝睡着的；对眉间的轻敲或大声的听觉刺激响应迟钝；6级＝睡着的；对疼痛的刺激无响应。“显著镇静作用”还表示患者或受试者体验修正的观察者警觉/镇静作用评分(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale)上5级或更低的镇静作用，其中：6级＝看起来警觉且清醒，对正常音调说出的名字快速地响应；5级＝看起来睡着的但对正常音调说出的名字快速地响应；4级＝对正常音调说出的名字响应迟钝；3级＝只对高声或反复叫出的名字响应；2级＝只对轻微的刺激或摇动响应；1级＝对轻微的刺激或摇动无响应；和0级＝对有害的刺激无响应。
如本文所使用的，短语“增溶剂”表示使得形成药物的胶束溶液或真溶液的药剂。
如本文所使用的，术语“溶液/悬浮液”表示液体组合物，其中第一部分的活性剂存在于溶液中而第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质的悬浮液中。
如本文所使用的，短语“基本上隔离的”表示化合物至少部分或基本上从其形成或检测出的环境分离。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”一般表示引发由研究员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人内探寻到的生物学的或医学的响应的活性化合物或药剂的量。疗效取决于被治疗的病症或所需的生物学效应。这样，疗效可以是在与病症相关联的症状的严重程度方面的下降和/或病症发展的抑制(部分或完全)，或病症或副作用的改善的治疗、康复、预防或消除。可根据受试者的年龄、健康状况、体型(size)和性别决定需要引发治疗响应的量。也可以根据监控受试者对治疗的响应决定最优量。在一些实施方式中，治疗有效量是本文所描述的具体量或范围。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”或“治疗(treating)”表示治疗性治疗或预防性或防范性措施，其中目标是防止或减缓(减轻)不需要的生理病况、病症或疾病，或获得有益的或需要的临床结果。对于本发明的目的，有益的或需要的临床结果包括但不限于症状的缓解；病况、病症或疾病的程度的减轻；病况、病症或疾病的稳定的(即，不恶化)状态；病况、病症或疾病的发作推迟或减慢；病况、病症或疾病状态的改善或减轻(无论是部分的或完全的)，无论是否检测到；至少一种可测量的物理参数的改善，不必要被患者辨别；或病况、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引发临床显著镇痛反应(如但不限于，显著镇静作用)而无过度水平的副作用。因此，“疼痛的治疗”或“治疗疼痛”表示防止、缓解或减轻与疼痛相关联的任何原发现象或继发症状(primary phenomena or secondary symptoms)的动作。
如本文所使用的，“无显著镇静作用”表示患者体验拉姆齐镇静作用评分(Ramsay Sedation Scale)上不大于3级的镇静作用等级，斯坦福嗜睡 量表上不大于2级的镇静作用等级和/或修正的观察者警觉/镇静作用评分上不小于6级的镇静作用等级。
进一步领会，本文所描述的某些特征，为了清楚，其在分开的实施方式的上下文中描述，还可以以在单个实施方式中的组合提供。反之，各种特征，为了简洁，其在单个实施方式的上下文中描述，还可以分开提供或以任何合适的子组合(subcombinition)提供。
右美托咪定是在哺乳动物中引起镇静作用、麻醉作用和镇痛作用的特异性α-2-肾上腺素受体。在人中，右美托咪定是市售的用于在重症监护病房中在治疗期间开始插管的和机械通气的患者的镇静作用，以及手术和其他步骤之前或手术和其他步骤过程中的非插管患者的镇静作用。参见，例如，美国专利号US 6,716,867和US 6,313,311，其各自将其全部内容通过引用并入本文。
右美托咪定含有能够与药用酸形成药用盐的碱性氮原子。在这方面，药用盐是指右美托咪定的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。这些盐在右美托咪定的最终分离和纯化过程中原位制备或通过使纯化的右美托咪定以其游离碱形式与合适的有机或无机酸分离地反应制备，且之后分离由此形成的盐。此外，可在制造过程中形成该盐以产生喷雾制剂。代表性的药用盐包括但不限于氢卤化物(包括氢溴化物和氢氯化物)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、2-羟基乙磺酸盐和十二烷基磺酸盐等。参见，例如，“Pharmaceutical Salts，”Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。右美托咪定氢氯化物是药用盐的实例。可以部分地使用右美托咪定氢氯化物的使用，因为在一些情况下，氢氯化物的盐具有更大的水溶性和对抗周围氧气的氧化的稳定性。
右美托咪定衍生物包括产生前药的共价修饰物(modification)。给予时，前药衍生物经历由哺乳动物的化学修饰，其产生右美托咪定。前药可被用来有利地改变生物分布或右美托咪定的药代动力学或用来产生其他需要的特性。例如，可以用其酶催化地或非酶催化地、还原地、氧化地或水解地切割以显露活性药物成分的官能团衍生右美托咪定的反应活性氮。 某些类型的前药的使用是已知的(参见，例如，R.B.Silverman，1992，“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，”Academic Press，第8章)。例如，可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备、或通过使纯化的化合物以其游离碱的形式与合适的衍生化试剂分离地反应制备前药。
本公开描述了一个或多个惊人的和意料不到的结果，右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂可被开发用于疼痛的治疗，其具有对应于C血浆的降低的疼痛缓解开始时间、C最大和降低的时间T最大，其可在哺乳动物中引起疼痛缓解或预防而无镇静作用或无显著镇静作用。
本公开提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物。可以以任何常规的方式给予右美托咪定或其药用盐或包含其的组合物使得组合物被鼻内给予。即，组合物与鼻腔接触。例如，还可以通过植入组合物给予组合物以便其被鼻内吸收。
在一些实施方式中，右美托咪定或其药用盐通过鼻粘膜吸收。在一些实施方式中，至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的组合物通过鼻粘膜吸收。在一些实施方式中，右美托咪定或其药用盐不通过口腔粘膜吸收。
在一些实施方式中，该方法包括治疗或预防疼痛缓解而无镇静作用或显著镇静作用。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的1级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的2级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的3级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表上的1级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表上的2级。在一些实施方式中，镇静作用的等级不小于修正的观察者警觉/镇静作用评分上的6级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的3级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的2级。在一些实施方式中，在右美托咪定或 其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于拉姆齐镇静作用评分上的1级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表上的2级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不大于斯坦福嗜睡量表上的1级。在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐被给予至哺乳动物或人后紧接着的一个小时内，镇静作用的等级不小于修正的观察者警觉/镇静作用评分上的6级。
在一些实施方式中，疼痛是特发性(idiopathic)疼痛。在一些实施方式中，特发性疼痛是神经痛、肌痛、痛觉过敏、痛觉过度、神经炎和神经病变。在一些实施方式中，疼痛与癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛(下背痛，lower back pain)相关联或由癌症、病毒感染、物理创伤、关节炎、头痛、偏头痛或腰痛引起。在一些实施方式中，物理创伤与手术、烧伤、钝力创伤或可引起疼痛的其他创伤(如意外)相关联或由手术、烧伤、钝力创伤或可引起疼痛的其他创伤(如意外)引起。
在一些实施方式中，本文所描述的给予组合物的方式和方法是已知的。给予方式和方法在现有技术中是已知的，且技术人员可参阅各种药理学参考文献用于指导(参见，例如，Modern Pharmaceutics，Banker&Rhodes，Marcel Dekker公司(1979)；和Goodman&Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，第六版，纽约MacMillan Publishing公司(1980))。
在一些实施方式中，待给予的化合物的量是治疗有效量或鼻内有效量。待给予的剂量可取决于接受治疗的受试者的特征，例如，被治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、如果有的话同时存在的治疗类型和治疗的频率，并且待给予的剂量可容易地被本领域技术人员(例如，被临床医师)决定。具体的剂量方案的选择可由临床医师根据临床医师已知的方法选择或调整或滴定(titrated)以获得所需的临床响应或如它们在本文所描述的。另外，将在治疗和/或预防特定疾病、病况或病症中有效的本文所描述的化合物的量将取决于该疾病、病况或病症的性质和程度，并且该量可由标准临床技术确定。此外，可可选地采用体外或体内实验以帮助确定最优剂量范围。例如，剂量可为本文所描述的剂量。
化合物或包含其的组合物可以以适于鼻内给予的多种剂型给予。剂型中存在的剂量可是治疗有效量或鼻内有效量。在一些实施方式中，该有效量是足以治疗或预防疼痛的量。在一些实施方式中，该有效量是不产生镇静作用的量。在一些实施方式中，该有效量不产生显著镇静作用。在一些实施方式中，该有效量是足以治疗或预防疼痛、仍不产生镇静作用或显著镇静作用的量。
C血浆是给予后特定时间时哺乳动物或人的血浆中右美托咪定的浓度。在一些实施方式中，右美托咪定或其药用盐的鼻内有效量在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/ml的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用。因此，在一些实施方式中，在右美托咪定或其药用盐给予至哺乳动物或人的约15分钟或约20分钟内，哺乳动物或人将具有约0.1ng/ml的C血浆。在一些实施方式中，C血浆为约0.09ng/ml至约0.11ng/ml、约0.08ng/ml至约0.12ng/ml、约0.06ng/ml至约0.09ng/ml、约0.07ng/ml至约0.09ng/ml或约0.08ng/ml至约0.09ng/ml。在一些实施方式中，在给予后的约8分钟至约30分钟内、约10分钟至约30分钟内、约12分钟至约30分钟内、约8分钟至约20分钟内、约10分钟至约20分钟内、约12分钟至约20分钟内、约8分钟至约15分钟内、约10分钟至约15分钟内、约12分钟至约15分钟内、约8分钟至约10分钟内、约8分钟至约12分钟内、约15分钟至约20分钟内、约15分钟至约20分钟内、约15分钟内、约12分钟内、约10分钟内或约8分钟内达目标C血浆到并具有镇痛效果而无显著镇静作用。该时间点可反映疼痛缓解的开始(即，镇痛效果)。
在一些实施方式中，疼痛缓解的开始小于约60分钟、小于约55分钟、小于约50分钟、小于约45分钟、小于约40分钟、小于约35分钟、小于约30分钟、小于约25分钟、小于约20分钟、小于约15分钟、小于约12分钟、小于约10分钟、约15分钟、约12分钟、约10分钟或约8分钟。疼痛缓解的开始是当哺乳动物感觉疼痛比给予本文所描述的化合物或组合物之前较轻之时。在一些实施方式中，疼痛缓解是完全的且哺乳动物不再感觉到被缓解的疼痛。
本发明还提供在成人中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐，在给予后约两个小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方 式中，成人中的显著镇静效果不在给予后约1.5小时的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约1.0小时的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约30分钟至约1.5小时的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约40分钟至约75分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟至约70分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约50分钟至约65分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约55分钟至约60分钟的一段时间内产生，但在该一段时间内仍具有镇痛效果。
本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物特别是人的单个鼻孔。给予至单个鼻孔表示与一部分的单位剂量被给予至两个鼻孔相比，全部单位剂量被给予至单个鼻孔。在一些实施方式中，单位剂量只被给予至单个鼻孔。即，如果每4小时给予一剂量，则每4小时剂量只被给予至单个鼻孔。然而，组合物被给予至的单个鼻孔可在两个鼻孔之间交替。在一些实施方式中，该方法包括不将右美托咪定或其药用盐或本文所描述的组合物给予至超过一个鼻孔(如，两个鼻孔)。
本发明还提供在哺乳动物中治疗和预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括在哺乳动物中鼻内喷施包含右美托咪定或其药用盐的药物组合物，其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约125μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约100μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有约60μm至约150μm、约60μm至约125μm或约60μm至约100μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有大于约40μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有大于约50μm的Dv90 的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有大于约60μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有大于约70μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用，并且由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至哺乳动物特别是人的单个鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用。
在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，其包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至哺乳动物，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用，并且其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在成人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至成人的单个鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐，在给予后约两小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
在一些实施方式中，本发明还提供在成人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至成人，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内在成人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果，并且其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至哺乳动物特别是人的单个鼻孔，其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内给予至人的单个鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内在人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。
在一些实施方式中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至哺乳动物，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内在哺乳动物中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果，并且其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至人的单个鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用，并且其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至人的单个鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一段时间内在人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果，并且其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，本发明提供在人中治疗或预防疼痛而无显著镇静作用的方法，包括将鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐鼻内喷施至人的单个鼻孔，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约15分钟至约20分钟内产生约0.1ng/mL的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用，由此该鼻内有效量的右美托咪定或其药用盐在给予后约两小时的一 段时间内在人中不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果，并且其中该喷雾包含具有小于约150μm的Dv90的液滴。
在本文所描述的任何方法中，右美托咪定的血浆C最大为约0.08ng/ml至约0.25ng/ml、约0.08ng/ml至约0.2ng/ml、约0.1ng/ml至约0.2ng/ml、约0.08ng/ml至约0.15ng/ml、约0.1ng/ml至约0.15ng/ml或约0.15ng/ml至约0.2ng/ml。在一些实施方式中，右美托咪定的血浆C最大为约0.08ng/ml至约0.2ng/ml。在一些实施方式中，右美托咪定的血浆C最大为约0.15ng/ml。在一些实施方式中，右美托咪定的血浆C最大为约0.2ng/ml。在一些实施方式中，右美托咪定的血浆C最大为约0.25ng/ml。
在本文所描述的任何方法中，T最大为小于约60分钟、小于约50分钟、小于约40分钟、小于约35分钟或小于约30分钟。在一些实施方式中，T最大为约20分钟至约60分钟、约20分钟至约50分钟、约20分钟至约40分钟、约20分钟至约30分钟、约30分钟至约60分钟、约30分钟至约50分钟、约30分钟至约40分钟、约40分钟至约60分钟、约40分钟至约50分钟或约50分钟至约60分钟。在一些实施方式中，右美托咪定的T最大为小于约1小时。在一些实施方式中，T最大小于约50分钟。
在本文所描述的任何方法中，可根据具体的时间表(schedule)给予化合物或组合物。在一些实施方式中，约每2小时、约每4小时、约每6小时、约每8小时、约每10小时、约每12小时，约每24小时给予组合物。还可以按需要给予组合物。在一些实施方式中，约每6小时给予右美托咪定或其药用盐或包含其的组合物。
在本文所描述的任何方法中，以约10μg至约100μg、约10μg至约90μg、约10μg至约80μg、约10μg至约70μg、约10μg至约60μg、约10μg至约50μg、约10μg至约40μg、约10μg至约30μg、约10μg至约20μg、约25μg至约100μg、约25μg至约90μg、约25μg至约80μg、约25μg至约70μg、约25μg至约60μg、约25μg至约50μg、约25μg至约40μg、约25μg至约35μg、约25μg至约30μg、约30μg至约45μg、约35μg至约45μg、约30μg至约40μg或约25μg至约45μg的单位剂量给予右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，以约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg或约100μg的单 位剂量给予右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，以少于约100μg、少于约90μg、少于约80μg、少于约70μg、少于约60μg、少于约50μg、少于约40μg、少于约30μg、少于约20μg或少于约10μg的单位剂量给予右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，以约10μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约50μg、约75μg或约100μg的单位剂量给予右美托咪定或其药用盐。如本文所讨论的，可以许多不同的方式给予单位剂量。在一些实施方式中，可通过使用不需要启动的单剂喷雾装置的单个鼻喷施给予单位剂量。可通过鼻部喷雾装置的单次致作(actuation)给予单次剂量。不需要起动的鼻部喷雾的实例包括但不限于阿普塔单位剂量鼻内系统(Aptar Unitdose Intranasal System)。在一些实施方式中，喷雾装置可递送约100μL的体积。在一些实施方式中，体积为约10、20、30、40、50、60、70、80或90μL。在一些实施方式中，体积为约10-100、约20-100、约30-100、约40-100、约50-100、约60-100、约70-100、约80-100，约90-100μL。
在本文所描述的任何方法中，方法包括给予后对血压无影响或具有最小的影响。在一些实施方式中，本文所描述的化合物在被给予后紧接着的一小时内对血压无影响。在一些实施方式中，本文所描述的化合物在被给予后紧接着的一小时内对血压只有最小的影响。在一些实施方式中，哺乳动物的静息平均动脉血压被影响不超过约5mmHg、不超过约10mmHg、不超过约15mmHg、不超过约20mmHg、不超过约25mmHg或不超过约30mmHg。可通过本领域技术人员已知的任何方法测量平均动脉血压。在一些实施方式中，右美托咪定或其药用盐给予后对血压无影响或具有最小的影响。
在本文所描述的任何方法中，方法进一步包括将一种或多种另外的治疗药剂同时、替代或依次组合地给予至人或哺乳动物。该一种或多种另外的治疗药剂选自镇痛剂，如阿片类镇痛剂(opioid analgesic)(例如，吗啡、羟考酮(oxycodone)、氢吗啡酮等)、合成的阿片样镇痛剂(例如，哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、喷他佐辛(pentazocine)、布托啡诺(butorphanol)等)或非阿片类镇痛剂(例如，NSAID、克他命(ketamine)、水杨酸盐、类固醇等)；维生素；血管舒张剂；苯并二氮(benzodiazepine)(例如，氯硝安定(clonazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯羟安定(lorazepam)等)；曲坦类(triptan)(和用于偏头痛的其他化合物)；抗惊 厥药(例如，普瑞巴林(pregabalin)、丙戊酸、加巴喷丁(gabapentin)等)；抗抑郁剂(例如，三环类如阿密曲替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)等；血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂如度洛西汀(duloxetine)、氟西汀(fluoxetine)、文拉法辛(venlafaxine)等)；止恶心药物(例如，甲氧氯普胺(metoclopramide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、恩丹西酮(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)等)；和抗高血压药(例如，β-受体阻滞剂如普萘洛尔(propranolol)和钙通道阻滞剂如维拉帕米(verapamil)等)。
本发明还提供本文所描述的用于在哺乳动物中治疗疼痛而无显著镇静作用的组合物中的任何一种或多种。
本发明还提供本文所描述的在生产在哺乳动物中治疗疼痛而无显著镇静作用的药物中使用的组合物中的任何一种或多种。
在本文所描述的任何方法中，可以用装置鼻内给予右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，该装置是定量装置。在一些实施方式中，该定量装置是多剂量、单位剂量或双剂量装置。
在一些实施方式中，该装置适用于鼻内给予。可以使用适用于鼻内给予的任何装置。在一些实施方式中，该装置是定量装置。该定量装置可递送特定剂量的组合物。该定量装置可为单位剂量、双剂量或多剂量装置。可使用定量装置给予的治疗有效量可为单位剂量装置。在一些实施方式中，该定量可为可以鼻内递送药物组合物的装置。定量装置的实例包括但不限于以下装置：泵装置、机械装置、加压装置和/或机电装置。定量装置的实例包括但不限于喷雾泵、预压缩鼻部喷雾泵、计量阀装置、致动的喷雾装置、侧致动的喷雾装置、注射器鼻部喷雾装置(例如，具有喷雾器以将喷雾递送到鼻腔的注射器)、粘膜雾化装置、机电式泵装置(具有或不具有计数器)等。定量装置的实例还包括但不限于Aptar Pharma(Congers,NY)制造的装置和市售的装置。定量装置的实例还包括但不限于UDS(Aptar Pharma)、BDS(Aptar Pharma)、eDevices(Aptar Pharma)、Equadel(Aptar Pharma)、Latitude(Aptar Pharma)、DF30(Aptar Pharma)、VP7(Aptar Pharma)、Classic Nasal Device(Aptar Pharma)、MAD Nasal Drug Device(Wolf Tory Medical,Inc.)、BD Accuspray SCFTM(Becton Dickinson)等。另一个实例包括但不限于阿普塔单位计量鼻内系统。
可定量使用镇痛剂(右美托咪定或其药用盐的鼻内制剂)以便预定量的活性治疗成分以治疗有效量被正确地给予至受试者。例如，鼻内制剂可被包装成泵喷雾系统中含有多剂量的散装液体(bulk liquid)，泵喷雾系统包括装配有计量泵的密封的容器。在一些实施方式中，受试者通过鼻内自我给予(如通过来自喷雾泵的一次或多次致动)治疗。本文的鼻内递送实例的优点是通过如由单次的、离散的致动提供的单次剂量滴定受试者的能力。该优点通常是其他形式的药物递送(例如，贴剂、锭剂、片剂和栓剂)所没有的，其中以标准方法给予通用(one-size-fits-all)剂量。鼻内制剂的另外优点包括其使用方便，尤其是当自我给予没有主治健康护理专家时。
在一些实施方式中，该定量装置是喷雾递送装置，其包括基本单位、排出致动器、从装置释放制剂的孔和贮液器。该贮液器可在分配到患者之前，例如，在生产地点填充有右美托咪定或其药用盐和可选的其他赋形剂，如本申请中描述的那些赋形剂。该贮液器可含有激活时待排出的测定量的右美托咪定或其药用盐或其衍生物。该贮液器瓶身可为任何可接受的材料，例如，通过其生产非常容易的塑料、钢(如不锈钢)、透明材料等的圆柱形中空的部分简易地形成。相对用于激活排出的孔，可移动的致动器可被提供在装置上或与装置一起被提供。在激活移动的过程中，贮液器打开，例如，通过扎孔，以通过孔给予单次剂量。在一部分跟随起始位置的致动移动过程中，产生升高的压力。继续在相同方向上随后部分的致动移动中，介质可在一侧被压力释放并传送到孔。以这样的方式，由于压力的作用介质被从贮液器中推出并穿过孔。
在一些实施方式中，液体制剂离开孔时，液滴遵循由孔形状以及声称的压力(pressure asserted)影响的轨迹。在一些实施方式中，液滴大小、喷雾几何形状和喷雾模式取决于泵的设计和/或制剂的特性。在一些实施方式中，致动器的取向、泵设计和制剂的特性将影响喷雾对称和形状。喷雾模式还可被最优化以在更宽的路径上分散液滴从而增加化合物可被吸收透过的表面积。该装置可进一步被设计成有助于患者方便使用和将待给予的喷雾放置到鼻粘膜的特定区域。
泵致喷雾(Pump action spray)的特征在于用于致动的外部压力的应用，例如，外部手动、机械或电动引起的压力。与加压系统相比，例如推进剂驱动的喷雾器或压缩气体喷雾，其中通常通过压力的受控释放，如通过阀受控打开实现致动。在一些实施方式中，使用泵喷雾。具有本文的制 剂的泵喷雾的使用允许给予具有小平均直径和液滴的可控粒径分布的液滴或颗粒。在一些实施方式中，含有加压的推进气体(例如，二氧化碳、氮气、氯氟化碳、氢氟烷烃等)的贮液器的加压系统可产生合适的颗粒或液滴。在给予时，具有极小的直径的液滴或颗粒有可能进入受试者的肺部。在一些实施方式中，如与例如用滴管放置于鼻孔内相反，通过鼻内喷雾，被递送的制剂的液滴尺寸进一步提供增加的表面积。喷雾颗粒的尺寸和喷雾模式的形状还可促进活性成分是否被吸收进入除鼻粘膜之外的身体系统(例如，肺)。
如本文所描述的，喷雾泵装置可是预计量的或，可替代地，该装置可是装置计量的(device-metered)。预计量剂量装置可含有先前测量的剂量或一些类型单位中的剂量部分(例如，单个单位剂量的溶液、单个或多个泡壳(blister)或其他腔体)，其可在生产过程中或由患者在使用前纳入装置中。典型的装置计量单位具有含有足够用于多剂量的制剂的贮液器，当被患者致动时该多剂量被装置自身以计量喷雾递送。该装置可以以递送的药物量(即，每次致动的剂量)，以及每次剂量之间时间的长度二者计量。通过限制可将剂量递送到患者的频率限制每个剂量之间的时间可预防过度使用。
本文所描述的装置的实施方式不是为了作为限制。在一些实施方式中，可替代地或另外地以其他鼻内剂量形式提供含有右美托咪定的制剂。例如，可以以与通过滴管或类似装置给予相容的液体提供鼻内组合物。还可以以待给予进入鼻腔的粉末提供鼻内制剂。例如，该制剂可被包装在具有折断(snap-off)顶部的药用单位剂量安瓿中以允许打开的安瓿被插入患者的鼻腔以分配单次剂量的制剂。
在又一个实施方式中，可在控释系统中递送化合物。在一个实施方式中，可使用泵(参见Langer,supra；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald et al.,Surgery,1980,88,507Saudek et al.,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在另一个实施方式中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984)；Ranger et al.,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy et al.,Science,1985,228,190；During等人，Ann.Neurol.，1989，25， 351；During et al.,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard et al.,J.Neurosurg.,1989,71,105)。可使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533综述中讨论的其他控释系统并可适应于鼻内给予。
在一些实施方式中，含水的右美托咪定鼻内组合物可作为液滴或作为精细的精细喷雾(mist)给予。作为精细喷雾给予通过促进组合物在鼻粘膜上的均衡沉积可提高剂量的重现性。在一些实施方式中，泵装置被用来从主体鼻溶液组合物形成精细喷雾。单位剂量和双剂量装置可被用于右美托咪定鼻部喷雾组合物，由于这些装置可以限制可从单个装置被递送的总剂量和/或剂量数目，从而降低超剂量/滥用的可能性。此外，通过减少泵起动损失的溶液需要量，单位剂量和/或双剂量装置可需要较少的包装体积以递送喷雾体积。在一些实施方式中，因为其较低的生产成本和较少的包装浪费而使用多剂量装置。
本发明还提供包含具有右美托咪定或其药用盐的药物组合物的定量装置，其中该定量装置鼻内递送药物组合物的定量喷雾，该药物组合物在哺乳动物中是镇痛剂而无显著镇静作用。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含具有右美托咪定或其药用盐的液滴，其具有小于约150μm的Dv90。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约125μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有小于约100μm的Dv90的液滴。在一些实施方式中，该喷雾包含具有约60μm至约150μm、约60μm至约125μm或约60μm至约100μm的Dv90的液滴。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约10μg至约100μg、约10μg至约90μg、约10μg至约80μg、约10μg至约70μg、约10μg至约60μg、约10μg至约50μg、约10μg至约40μg、约10μg至约30μg、约10μg至约20μg、约25μg至约100μg、约25μg至约90μg、约25μg至约80μg、约25μg至约70μg、约25μg至约60μg、约25μg至约50μg、约25μg至约40μg、约25μg至约35μg、约25μg至约30μg或约25μg至约45μg的定量的右美托咪定或其药用盐。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg或约100μg的定量。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包 含少于约100μg、少于约90μg、少于约80μg、少于约70μg、少于约60μg、少于约50μg、少于约40μg、少于约30μg、少于约20μg或少于约10μg的定量。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约10μg、约25μg、约35μg、约50μg、约75μg或约100μg的定量。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含少于约150μl、少于约140μl、少于约130μl、少于约120μl、少于约110μl、少于约100μl、少于约75μl或少于约50μl的体积。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾包含约150μl、约140μl、约130μl、约120μl、约110μl、约100μl、约75μl或约50μl的体积。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在给予后约12分钟至约30分钟、约12分钟至约20分钟、约15分钟至约20分钟内或约15分钟内在哺乳动物中产生约0.09ng/ml至约0.11ng/ml、约0.08ng/ml至约0.12ng/ml或约0.1ng/ml的C血浆并具有镇痛效果而无显著镇静作用。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在给予后约15分钟至约20分钟内在哺乳动物中产生约0.1ng/ml的C血浆。
在一些实施方式中，定量喷雾引起疼痛缓解的开始少于约60分钟、少于约55分钟、少于约50分钟、少于约45分钟、少于约40分钟、少于约35分钟、少于约30分钟、少于约25分钟、少于约20分钟或约15分钟。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在成人中给予后约两小时的一段时间内不产生显著镇静作用并在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约1.5小时的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约1.0小时的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约30分钟至约1.5小时的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约40分钟至约75分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约45分钟至约70分钟的一段时间内产 生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约50分钟至约65分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。在一些实施方式中，成人中的显著镇静作用不在给予后约55分钟至约60分钟的一段时间内产生，但仍在该一段时间内具有镇痛效果。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0.08ng/ml至约0.25ng/ml、约0.08ng/ml至约0.2ng/ml、约0.1ng/ml至约0.25ng/ml、约0.1ng/ml至约0.2ng/ml、约0.08ng/ml至约0.15ng/ml、约0.1ng/ml至约0.15ng/ml、约0.15ng/ml至约0.2ng/ml或约0.15ng/ml至约0.25ng/ml的血浆C最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0.08ng/ml至约0.25ng/ml的血浆C最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0.08ng/ml至约0.2ng/ml的血浆C最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0.15ng/ml的血浆C最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约0.08ng/ml、约0.1ng/ml、约0.2ng/ml或约0.25ng/ml的血浆C最大。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生少于约60分钟、少于约50分钟、少于约40分钟、少于约35分钟或少于约30分钟的T最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生约20分钟至约60分钟、约20分钟至约50分钟、约20分钟至约40分钟、约20分钟至约30分钟、约30分钟至约60分钟、约30分钟至约50分钟、约30分钟至约40分钟、约40分钟至约60分钟、约40分钟至约50分钟或约50分钟至约60分钟的T最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生少于约1小时的T最大。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在哺乳动物中产生少于约50分钟的T最大。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生拉姆齐镇静作用评分上不大于1级、2级或3级的镇静作用等级。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生拉姆齐镇静作用评分上不大于3级的镇静作用等级。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生拉姆齐镇静作用评分上不大于2级的镇静作用等级。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生斯坦福嗜睡量表上不大于1级或2级的镇静作用等级。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生斯坦福嗜睡量表上不大于2级的镇静作用等级。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在对哺乳动物给予后紧接着的一个小时过程中产生修正的观察者警觉/镇静作用评分上不小于6级的镇静作用等级。
在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾对血压无影响或具有最小的影响。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在本文所描述的化合物被给予后紧接着的一小时内对血压无影响。在一些实施方式中，装置产生的定量喷雾在本文所描述的化合物被给予后紧接着的一小时内对血压只有最小的影响。在一些实施方式中，哺乳动物的静息平均动脉血压被影响不超过约5mmHg、不超过约10mmHg、不超过约15mmHg、不超过约20mmHg、不超过约25mmHg或不超过约30mmHg。
在一些实施方式中，本文所描述的任何组合物可进一步包含一种或多种其他治疗药剂。该一种或多种另外的治疗药剂选自镇痛剂，如阿片类镇痛剂(例如，吗啡、羟考酮、氢吗啡酮等)、合成的阿片样镇痛剂(例如，哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、布托啡诺等)或非阿片类镇痛剂(例如，NSAID、克他命、水杨酸盐、类固醇等)；维生素；血管舒张剂；苯并二氮(例如，氯硝安定、阿普唑仑、氯羟安定等)；曲坦类(和用于偏头痛的其他化合物)；抗惊厥药(例如，普瑞巴林、丙戊酸、加巴喷丁等)；抗抑郁剂(例如，三环的药剂如阿密曲替林、去甲替林等；血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂如度洛西汀、氟西汀、文拉法辛等)；止恶心药物(例如，甲氧氯普胺、丙氯拉嗪、恩丹西酮、格拉司琼等)；和抗高血压药(例如，β-受体阻滞剂如普萘洛尔和钙通道阻滞剂如维拉帕米等)。
其他镇痛剂的实例包括但不限于麻醉药(narcotic)、NSAID、Cox-2抑制剂、类固醇等。其他实例包括但不限于阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、羟考酮、布洛芬(ibuprofen)、布他比妥(butalbital)、醋氨芬(acetaminophen)(APAP)、咖啡因、阿司匹林、氢可酮(hydrocodone)、醋氨芬、丙氧酚n-apap(propoxyphene n-apap)、盐酸丙氧酚(propocyphene HCl)、酒石酸布托啡诺(butorphanol tartrate)、喷他佐辛-apap (pentazocine-apap)、喷他佐辛-纳洛酮(pentazocine-naloxone)、曲马多缓释(tramadol extended release)、芬太尼、吗啡、盐酸哌替啶(meperidine HCl)、盐酸氢吗啡酮(hydromorphone HCl)、美沙酮(methadone)、酒石酸羟甲左吗喃(levorphanol tartrate)、氧吗啡酮(oxymorphone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、纳曲酮(naltrexone)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、舒林酸(sulindac)、丙嗪(oxaprozin)、吡咯西康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依托度酸(etodolac)、甲氯灭酸盐(meclofenamate)、美洛昔康(meloxicam)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、托美汀(tolmetin)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、双水杨酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、胆碱和水杨酸镁或它们的任何组合。本文所描述的化合物或其盐和包含其的组合物可单独给予或与其他药剂结合(同时地或连续地)给予。在一些实施方式中，本文所描述的组合物可与一种或多种其他镇痛剂一起给予。
在一些实施方式中，该组合物进一步包含载体媒介物(carrier vehicle)。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含磷酸钠和/或柠檬酸钠。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含柠檬酸钠、柠檬酸和氯化钠。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含约0.2％至约0.3％(w/w)的柠檬酸钠和约0.005％至约0.015％(w/w)的柠檬酸。
在一些实施方式中，组合物包含盐类，如药用盐。在一些实施方式中，组合物包含氯化钠、氯化钾或它们的任何组合。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸。在一些实施方式中，组合物包含柠檬酸钠、柠檬酸和盐类，包括但不限于氯化钠。在一些实施方式中，组合物包含约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.4％、约0.2％至约0.5％、约0.2％至约0.4％、约0.2％至约0.3％(w/w)的柠檬酸钠。在一些组合物中，组合物包含约0.005％至约0.015％、约0.005％至约0.05％、约0.005％至约0.004％、约0.005％至约0.03％、约0.005％至约0.02％或约0.005％至约0.0175％(w/w)的柠檬酸。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含螯合剂或可用来在需要处增强化学稳定性的稳定剂。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，如，例如，钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA的盐、柠檬酸、壳聚糖(chitosan)、山梨醇(sorbitol)和酒石酸。例如，组合物中可包含适量 的EDTA或其盐，例如，二钠盐，以络合过量的钙离子并防止在储存过程中形成凝胶。可适合地以约0.01％至约0.5％的量包含EDTA或其盐。在含有除EDTA外的防腐剂的实施方式中，EDTA或其盐，更具体地EDTA二钠，可以以按重量计约0.025％至约0.1％的量存在。不受任何理论的束缚，螯合剂可防止组合物中右美托咪定或其他化合物的多价阳离子降解。
在一些实施方式中，本文所描述的鼻内组合物可以可选地包含抵抗pH变化的由酸/碱对组成的缓冲体系。可以控制组合物的pH以限制鼻部喷雾的刺激性。在一些实施方式中，可以使用pH为约6.0至约6.5的溶液来与鼻分泌物的pH相容同时将药物维持在溶液内。提供与鼻粘膜相容的pH的药用缓冲溶液包含柠檬酸盐、磷酸盐等。在一些实施方式中，组合物的pH小于7、小于6.9、小于6.8、小于6.7、小于6.6、小于6.5、小于6.4、小于6.2或小于6.1。在一些实施方式中，组合物的pH为约6至约6.1、约6至约6.2、约6至约6.3、约6至约6.4、约6至约6.5、约6至约6.6、约6至约6.7、约6至约6.8、约6至约6.9或约6至约7.0。在一些实施方式中，组合物的pH是使得组合物不刺激鼻腔的pH。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种抗微生物防腐剂(anti-microbial preservative)。防腐剂的实例包括但不限于含汞物质如苯汞盐(例如，乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞(thimerosal)；稳定的二氧化氯；季铵盐化合物如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide)和氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium chloride)；咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)；对羟基苯甲酸酯(paraben)如对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、对羟基苯甲酸乙酯(ethylparaben)、对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)和对羟基苯甲酸丁酯(butyloaraben)，及它们的盐；苯氧基乙醇(phenoxyethanol)；氯代苯氧乙醇(chlorophenoxyethanol)；苯氧基丙醇(phenoxypropanol)；氯丁醇(chlorobutanol)；氯甲酚(chlorocresol)；苯基乙醇(phenylethyl alcohol)；EDTA二钠；以及山梨酸及其盐。在组合物中在其他赋形剂存在时防腐剂可以沉淀。例如，苯扎氯铵可沉淀。因此，在一些其中存在防腐剂的实施方式中，防腐剂不沉淀而是保持在组合物溶液中的那种。合适的防腐剂是苯基乙醇。例如，可包含一种或多种抗菌防腐剂以抑制最终递送系统中细菌和真菌的生长。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种抗氧化剂。例如，鼻用组合物中可以可选地包含合适的抗氧化剂以稳定制剂免于氧化作用的长期影响。抗氧化剂的实例包括但不限于维生素E(和其衍生物)、维生素C(和其衍生物)、BHT、BHA、没食子酸丙酯、柠檬酸、异抗坏血酸、硫代甘油(monothioglycerol)、偏亚硫酸氢盐(metabisulfite)(偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾)、丙酸、亚硫酸钠和百里酚(thymol)。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种剂量确认赋形剂(dose confirmation excipient)，其帮助促进恰当的使用和/或避免过量。对于鼻内给予的药物，患者确定药物是否已恰当地使用可是困难的。包含剂量确认赋形剂在给予后可向受试者提供正反馈，确认剂量已鼻内给予。在一些实施方式中，剂量确认赋形剂具有一种气味，其可允许受试者确认剂量被给予并进入鼻子或在鼻子中沉积。其他反馈机制可被用来确认剂量已被适当地给予。气味是一个非限制性实例。在一些实施方式中，剂量确认赋形剂是苯基乙醇。不受理论的束缚，剂量确认赋形剂向患者提供感觉反馈以确认剂量已被递送，从而增加对规定剂量方法的顺从性并降低过量的可能。苯基乙醇具有明显的气味并可在先前描述的组合物中充当抗菌剂和剂量确认赋形剂。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种保湿剂。保湿剂的实例包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇和糖/糖醇或它们的任何组合。保湿剂可提供湿润效果并降低鼻刺激。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种重量摩尔渗透压浓度调节剂(osmolality adjusting agent)。鼻内组合物的重量摩尔渗透压浓度还可以与药物鼻内的摄取相关。合适的重量摩尔渗透压浓度调节剂包括但不限于氯化钠、右旋糖、糖或它们的任何组合。组合物中还可包含重量摩尔渗透压浓度调节剂通过用鼻粘膜校准给予的溶液的重量摩尔渗透压浓度以产生对鼻粘膜较少刺激的溶液。
在一些实施方式中，药物组合物不含增粘剂。可可选地添加包括但不限于甲基纤维素E4M，可以可选地加入以增加滴入或喷雾溶液在鼻粘膜的停留时间。然而，在右美托咪定的情况中，增粘剂的使用可导致降低的右美托咪定血浆水平并因此在某些条件下省略，如当右美托咪定组合物意在用于快速摄取时。因此，出乎意料地发现鼻内组合物的粘度可影响活性成 分的摄取。因此，在一些实施方式中，粘度的增加可减少右美托咪定的摄取。因此，在一些实施方式中，组合物不含增加液体媒介物或组合物粘度的聚合物。在一些实施方式中，聚合物是水溶性聚合物。可溶聚合物的实例包括但不限于纤维素醚(例如，羟丙基甲基纤维素)、其他纤维素类聚合物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、聚维酮(povidone)、聚乙烯醇、树胶(例如，黄原胶(xanthum gum))、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、透明质酸(及其衍生物和盐)、卡拉胶(carrageenan)、右旋糖酐(dextran)和泊洛沙姆(poloxamer)。在一些实施方式中，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。因此，在一些实施方式中，组合物不含HPMC。在一些实施方式中，鼻内组合物的粘度不大于水的粘度。
在一些实施方式中，鼻内组合物的粘度不大于水的粘度的110％、不大于水的粘度的120％、不大于水的粘度的130％、不大于水的粘度的140％、不大于水的粘度的150％、不大于水的粘度的160％、不大于水的粘度的170％、不大于水的粘度的180％、不大于水的粘度的190％或不大于水的粘度的200％。在一些实施方式中，鼻内制剂的粘度为约1mPa*s、2mPa*s、3mPa*s、4mPa*s或5mPa*s。在一些实施方式中，鼻内制剂的粘度小于约1mPa*s、2mPa*s、3mPa*s、4mPa*s或5mPa*s。在一些实施方式中，鼻内组合物的粘度为约1mPa*s至约2mPa*s、约1mPa*s至约3mPa*s、约1mPa*s至约4mPa*s、约1mPa*s至约5mPa*s、约1.5mPa*s至约2.5mPa*s、约2mPa*s至约3mPa*s、约2mPa*s至约4mPa*s或约2mPa*s至约5mPa*s。
可通过各种方法计算组合物的粘度。还可使用各种技术直接测量粘度。例如，可根据以下等式计算组合物的粘度。表示说明的溶液粘度和聚合物浓度之间近似关系的等式为η1/8＝(C*α)+1，其中η以毫帕斯卡-秒计的溶液粘度，C是溶液中聚合物浓度(以百分比表示)，且α是具体分子量常数。例如，可通过代替物计算α的值并可以随后被用来计算所需浓度下的近似粘度。
现有技术还已知化合物和包含其的组合物可与以下一起包含在制剂中：药用稀释剂、填充剂、崩解剂(disintegrant)、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、湿润剂(moisturizer)、增溶剂、防腐剂等。在一些实施方式中，化合物和包含其的组合物可被包含在制剂中，该制剂不包含药用稀释剂、填充剂、崩解 剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、湿润剂、增溶剂、防腐剂等。在一些实施方式中，化合物和包含其的组合物可以包含在不包含表面活性剂的制剂中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。除了本文所描述的其他赋形剂外，此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。在一些实施方式中，本文所描述的化合物可与以下药剂一起使用，这些药剂包括但不限于局部镇痛剂(例如，利多卡因(lidocaine))、阻挡件(barrier device)(例如，GelClair)或漱口水(例如，Caphosol)。
在一些实施方式中，当被给予至人时，化合物可是无菌的。当化合物被鼻内给予时，水可以是合适的载体。盐溶液和含水右旋糖和甘油溶液还可以被用作液体载体。合适的药用载体还包括赋形剂，如但不限于，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要本，组合物还可以含有少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文所描述的组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、粉末、缓释制剂、气溶胶、喷雾的形式或适合于本文所描述的用途的其他形式。合适的药物载体的实例描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(Editor)Mack Publishing Co.中。
在一些实施方式中，按照如适应于给予至人的药物组合物的常规程序配制化合物。在一些实施方式中，化合物在无菌等渗缓冲溶液中，例如，具有本文所描述的其他化合物中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。组合物可以可选地包含局部镇痛剂如利多卡因以在给予的位置缓解疼痛，其可以是由于，例如，来自组合物的刺激。
在一些实施方式中，本发明还提供包含一种或多种容器的药包或试剂盒，该一种或多种容器包含一种或多种本文所描述的化合物。可选地与此类一种或多种容器相关联的可以是以由管理药品或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映由制造、使用或销售机构对用于治疗本文所描述的病况、疾病或病症的人类给予的批准。在一些实施方式中，试剂盒含有一种以上的本文所描述的化合物。在一些实施方 式中，试剂盒以单次单位剂量形式包含本文所描述的化合物，如鼻内可给予装置(如将喷雾或粉末给予至鼻活动(nasal activity)的定量装置)内的单次剂量。
在一些实施方式中，本文所描述的组分单独地或混合在一起以单位剂量形式提供，例如，可以混合组分以产生鼻内制剂。在本文中描述制备制剂的实例并可被修改以产生任何合适的鼻内制剂。
药物组合物可为单位剂量形式。以这种形式，组合物可以被分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可为包装的制剂，包装含有分离量的制剂。剂量形式可为包括但不限于本文所描述的形式的任何形式。
在一些实施方式中，本发明的组合物是液体形式，其中活性剂作为乳液或作为溶液/悬浮液存在于溶液中、悬浮液中。在一些实施方式中，液体组合物是凝胶形式。在其他实施方式中，液体组合物是含水的。在其他实施方式中，组合物是软膏形式。液体组合物还可以是喷雾。
液体媒介物是指右美托咪定悬浮或溶解在其中的液体。液体媒介物的实例包括但不限于水、盐水、含水溶液、DMSO等。
在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下(全部基于％w/w)：约0.245％无水柠檬酸钠、约0.01％无水柠檬酸、约0.7％氯化钠、约99.045％纯水，用2N氢氧化钠将6.31的初始pH调节为约6.78的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下(全部基于％w/w)：约0.245％无水柠檬酸钠、约0.01％无水柠檬酸、约0.1％甲基纤维素E4M、约0.7％氯化钠、约98.945％纯水，用2N氢氧化钠将6.36的初始pH调节为约6.83的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下(全部基于％w/w)：约0.193％磷酸二氢钠(一水合物)、约0.162％磷酸氢二钠(七水合物)、约0.7％氯化钠、约98.946％纯水，用2N氢氧化钠将6.37的初始pH调节为约6.53的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下(全部基于％w/w)：约0.193％磷酸二氢钠(一水合物)、约0.162％磷酸氢二钠(七水合物)、约0.75％氯化钠、约98.896％纯水，用2N氢氧化钠将6.37的初始pH调节为约6.53的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下(全部基于％w/w)：约0.193％磷酸二氢钠(一水合 物)、约0.162％磷酸氢二钠(七水合物)、约0.25％苯基乙醇、约0.68％氯化钠、约98.616％纯水，用2N氢氧化钠将6.15的初始pH调节为约6.51的最终pH。在一些实施方式中，除右美托咪定外，药物组合物包含以下(全部基于％w/w)：约0.226％无水柠檬酸钠、约0.024％无水柠檬酸、约0.25％苯基乙醇、约0.76％氯化钠、约98.64％纯水，用2N氢氧化钠将5.68的初始pH调节为约6.04的最终pH。
包含本文所描述的右美托咪定的组合物是稳定的。对于0.035％右美托咪定盐酸盐(盐酸右美托咪定)鼻内喷雾制剂，例如，稳定性为至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少一年，其中储存条件为25℃和60％相对湿度，并且稳定性为至少1个月、至少3个月、至少6个月，其中储存条件为40℃和75％相对湿度。
当右美托咪定或其药用盐被用于本文所描述的任何方法或装置中时，可以理解同样也可以使用右美托咪定或其药用盐的任何和所有代谢物。
为了可以更有效地理解本文公开的发明，下文提供了实施例。应当理解这些实施例只作解释说明的目的且不应以任何方式被解释为限制本发明。
实施例
实施例1：制备鼻内制剂
将纯水(USP)加至容器中。向水中混合无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、氯化钠、苯基乙醇和EDTA二钠直到溶解。如必要，将溶液的pH改变到6.0至6.5范围内。继续混合，添加盐酸右美托咪定(dexmedetomidine HCl)直到溶解。加水将盐酸右美托咪定调节到最终选择浓度。
实施例2：右美托咪定的鼻内制剂
由含水喷雾评价盐酸右美托咪定(DEX)的鼻部递送以提供药代动力学曲线(profile)，其提供镇痛效果而无显著镇静作用。递送的鼻部途径通常被疼痛中的患者所需要，患者可能无法或不愿意忍受由口服途径(例如，颊部、舌下或吞咽)、直肠途径(例如，泡沫、栓剂等)或注射途径的治疗。除了最初开发用于评价鼻内给予的DEX的含水鼻部喷雾外，如从本文含有的描述中显而易见的，可以被改变制剂以包括干燥粉末、悬浮液和/或蒸汽。
在犬科动物模型中评价用作滴鼻剂给予的DEX含水鼻部组合物的初筛(initial screening)。在以下基础组合物中评价缓冲剂种类和粘度的影响。

DEX溶解在安慰剂基础组合物中以制备将以100μL体积递送50μg DEX的制剂溶液。DEX组合物表示如下。

DEX滴鼻剂组合物的密度在室温下为约1g/mL并可允许可交替地使用重量和体积。三种DEX滴鼻剂组合物被给予至犬科动物。出人意料地，没有纤维素醚(其是增粘剂)的组合物，如制剂1-DEX和制剂3-DEX，在给予后少于15分钟内提供显著的血浆水平。同样出人意料地，含有0.1％甲基纤维素E4M并具有最高溶液粘度的制剂2-DEX产生可以忽略的DEX的血浆水平，表明增加的溶液粘度降低DEX鼻内递送的效果。此结果是意想不到的。
进一步由含水DEX溶液研究另外的制剂添加剂的影响，该含水DEX溶液以来自多用含水喷雾泵的精细喷雾递送。制备以下安慰剂基础组合物。


DEX溶解在第二组的安慰剂基础组合物中以制备以100μL体积递送50μg DEX的溶液。DEX组合物表示如下。

DEX滴鼻剂组合物的密度在室温下为约1g/mL并允许可交替地使用重量和体积。使用手动鼻泵将三种DEX鼻部喷雾组合物给予至犬科动物。犬科动物研究结果表明早至5分钟的可测量的血浆水平和根据制剂4-DEX＞制剂5-DEX＞制剂6-DEX的降低的血浆水平。
如下文限定的制备另外的安慰剂基础组合物。

DEX溶解在安慰剂基础组合物中以制备以100μL体积递送25μg DEX的溶液。DEX组合物表示如下。

DEX滴鼻剂组合物的密度在室温约为1g/mL并允许可交替地使用重量和体积。DEX鼻部组合物被开发为含水溶液，其可以作为滴鼻剂或作为来自鼻部喷雾装置的精细喷雾递送。DEX鼻部组合物最低限度地含有以合适的浓度溶解在纯水中的DEX以递送25μL至200μL的预期的DEX剂量。小于25μL的剂量体积可引起可变的递送而大于200μL的剂量体积可引起从鼻腔过度流失。含水鼻部组合物可以可选地包含另外的物质以促进DEX的鼻内递送。
实施例3：液滴粒径测定
药物产品(DEX-IN.0250μg API/100μL鼻内喷雾和DEX-IN.0325μgAPI/50μL鼻内喷雾)和安慰剂(DEX-IN.02P100μL鼻内喷雾)的体外喷雾泵送性能是基于如使用Malvern Spraytec通过激光衍射测量的液滴粒径分布。基于激光衍射原理操作Malvern Spraytec并且其是通用的技术以表征来自鼻部喷雾的液滴粒径分布。由以下量度表征液滴粒径分布：体积分布(Dv10、Dv50、Dv90)、跨度和百分比(％)小于10μm根据CMC Guidance for Nasal Sprays(2002)和FDA Draft Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action，2003年4月。
实施例4：狗中鼻内或舌下给予右美托咪定制剂之后的药代动力学研究
本研究的一个目标是当在狗鼻内或舌下给予时比较多个实验性右美托咪定制剂的药代动力学与市售右美托咪定制剂的药代动力学。对于每个给药事件，用100μL制剂中的50μg右美托咪定游离碱(等价于59μg的盐酸右美托咪定)鼻内或舌下地给予五只雄性狗，除了制剂7-DEX外，其中狗被给予100μL中的25μg的右美托咪定游离碱(等于29.5μg的盐酸右 美托咪定)和制剂，其在500μL溶液中含有50μg右美托咪定碱等效物。用制剂在三个部分中以10个给药事件进行给药，并且在给药事件之间具有最少2天的间隔，如下表所示：

*剂量＝50μg右美托咪定游离碱(等于59μg的盐酸右美托咪定)。
**使用新的喷雾器再次给予制剂6-Dex。
***剂量＝25μg右美托咪定游离碱(等于29.5μg的盐酸右美托咪定)。
以下总结右美托咪定的平均药代动力学参数。

NC1＝由于消除相不足的数据点不能被WinNonlin计算的值。
*使用新喷雾器制剂6-DEX的再次给予。
对于鼻内给予(给药事件1至9)，在制剂和实验性剂量1-3和5-9之间，右美托咪定的T最大和消除半衰期是相似的。制剂的右美托咪定的平均T最大是0.38小时，且鼻内给予的实验性制剂(剂量1-3，5-9)的右美托咪定的平均T最大范围为0.32小时至0.80小时。制剂的右美托咪定的平均消除半衰期是0.52小时，而鼻内给予的实验性制剂(剂量1-3，5-9)的右美托咪定的平均消除半衰期范围为0.43小时至0.93小时。对于舌下给予(给药事件10，制剂DEX-SL.01)，平均T最大为0.60小时，与由鼻内给予和实验性剂量1-9后获得的T最大相似，而DEX-SL.01制剂的平均消除半衰期是1.72小时，比在鼻内给予和实验性剂量1-3和5-9后获得的消除半衰期长。
基于C最大和AUC最终，鼻内给予后右美托咪定暴露是制剂3-DEX制剂最高。制剂3-DEX制剂的平均C最大为的平均C最大的约140％，而制剂3-DEX制剂的平均AUC最终为的平均AUC最终的约180％。制剂6-DEX制剂和制剂1-DEX制剂的平均AUC最终与的平均AUC最终相似，而这些制剂的C最大为的平均C最大的70％。鼻内给予的所有其他实验性制剂的C最大和AUC最终均低于的C最大和AUC最终。鼻内给予后右美托咪定暴露是制剂2-DEX和制剂7-DEX制剂最低。令人惊讶地，舌下给予制剂DEX-SL.01后的右美托咪定暴露基本上低于的鼻内给予，DEX-SL.01制剂的平均C最大为的平均C最大的18％，并且DEX-SL.01制剂的平均AUC最终是的平均AUC最终的34％。

NC1＝由于消除相不足的数据点不能被WinNonlin计算的值。*使用喷雾器再次给予制剂6-DEX。
对于鼻内给予(给药事件1至9)，在制剂和实验性剂量1-3和5-9之间该表的T最大总体上相似的。制剂的平均T最大是1.55小时，而鼻内给予的实验性制剂(剂量1-3，5-9)的平均T最大范围为0.65小时至1.80小时。对于大多数的制剂，由于消除相不足的数据点或消除相的差的拟合良度(R2＜0.8)，未计算或未报告消除半衰期。在可计算的情况下，半衰期范围为1.3小时至8.7小时。对于舌下给予(给药事件，制剂DEX-SL.01)，平均T最大是1.80小时，与和实验性剂量1-3和5-9的鼻内给予后获得的T最大相似。
基于C最大和AUC最终，鼻内给予后的暴露是制剂3-DEX制剂最高。制剂3-DEX制剂的平均C最大是的平均C最大的约117％，而制剂3-DEX制剂的平均AUC最终是的平均AUC最终的约108％。鼻内给予的所有其他实验制剂的C最大和AUC最终均与的C最大和AUC最终相似，除了制剂4-DEX和制剂7-DEX外(用制剂7-DEX给予的右美托咪定的量是其他制剂的右美托咪定的量的一半)。舌下给予制剂DEX-SL.01后的暴露基本上低于的鼻内给予；DEX-SL.01制剂的平均C最大是的平均C最大的约61％，且DEX-SL.01制剂的平均AUC最终是的平均AUC最终的约57％。
本文表现的结果令人惊讶地示出，当与先前研究的舌下给予制剂DEX-SL.01相比时，通过鼻途径吸收发生更快。因此，与舌下的或经由口腔黏膜给予DEX的方法相比，鼻内给予DEX令人惊讶地可在受试者内提供更快的疼痛缓解和/或预防疼痛，而无显著镇静作用，并且对血压有很少影响或无影响。
给药
用微量吸管其中倒置头部用于给药来鼻内给予剂量1-3。剂量为在100μL制剂中50μg右美托咪定游离碱(等价于59μg盐酸右美托咪定)。使用市售的鼻部喷瓶给予剂量4。头部直立给予喷雾剂量，每次喷雾轮换鼻孔。喷雾给予后头部倒置30秒至1分钟。每次喷雾喷瓶给予100μL，并且要求五次喷雾递送50μg右美托咪定游离碱(等于59μg盐酸右美托咪定)的剂量。在剂量给予前喷瓶在远离给药的区域起动以防止可能的交叉污染。此外，在远离血液采集的区域进行给药以防止烟雾散开的测试物品对血液样品的可能的污染。
使用市售的鼻部喷瓶给予剂量5-7。头部直立给予喷雾剂量。喷雾给予后头部倒置30秒至1分钟。每次喷雾喷瓶给予100μL，并且要求一次喷雾递送50μg右美托咪定游离碱(等于59μg盐酸右美托咪定)的剂量。在剂量给予前在远离给药的区域使用五次喷瓶致动器起动喷瓶以防止可能的交叉污染。此外，在远离血液采集的区域进行给药以防止烟雾状散开的测试物品对血液样品的可能的污染。
使用市售的鼻部喷瓶给予给药8。头部直立给予喷雾剂量。喷雾给予后头部倒置30秒至1分钟。每次喷雾喷瓶给予100μL，并且要求一次喷雾递送50μg右美托咪定游离碱(等于59μg盐酸右美托咪定)的剂量。在剂量给予前在远离给药的区域使用五次喷瓶致动器起动喷瓶以防止可能的交叉污染。此外，在远离血液采集的区域进行给药以防止烟雾状散开的测试物品对血液样品的可能的污染。
使用市售的鼻部喷瓶给予剂量9。头部直立给予喷雾剂量。喷雾给予后头部倒置30秒至1分钟。每次喷雾喷瓶给予100μL，并且要求一次喷雾递送25μg右美托咪定游离碱(等于29.5μg盐酸右美托咪定)的剂量。在剂量给予前在远离给药的区域使用五次喷瓶致动器起动喷瓶以防止可能的交叉污染。此外，在远离血液采集的区域进行给药以防止烟雾状散开的测试物品对血液样品的可能的污染。
用微量吸管舌下给予剂量10。剂量为100μL制剂中50μg的右美托咪定游离碱(等价于59μg盐酸右美托咪定)。
对于鼻内给予，鼻内给予制剂。给药后，狗的鼻孔保持关闭且头部倒置约1分钟。每次给药事件间隔开最少2天以允许适当的冲洗。
给药后，获得血液样品并测试DEX血浆水平。
实施例5：人类中鼻内给予的右美托咪定的药代动力学
使用四种不同的DEX制剂。(治疗A)以25μg的剂量其10分钟内静脉地给予，以及3种不同的鼻内剂量或制剂。制剂B(35μg在100μL中通过1次喷雾在一个鼻孔中给予)；制剂C(35μg总共通过2个鼻孔给予)；和制剂D(17.5μg在50μL中通过1次喷雾在一个鼻孔中给予)。

[1]几何平均数(CV％)用于C最大和AUC0-24中位数(最小，最大)用于T最大；算术平均数±SD用于t1/2；§n＝4；￥n＝1
观察到的药代动力学示出令人惊讶的结果，与通过2次喷雾在两个鼻孔中使用的相同总剂量(每个鼻孔给予一半的剂量)相比，以单次喷雾至单个鼻孔(治疗B)给予剂量提供更好的C最大和更短的T最大。该结果不可能已被预见并且与熟练的技术人员的预期相反，在一定程度上是由于表面积比较。由治疗B产生的平均血浆浓度在给药后20分钟内达到最低目标浓度(0.1ng/ml)。给予至单个鼻孔的此令人惊讶的结果可促进目标患者群体中行为的更快速地开始(例如，疼痛缓解)。治疗B中观察到的吸收速率比先前研究的非静脉制剂或给予途径更快。该意想不到的更快的吸收可允许镇痛效果的快速开始。事实上，镇痛效果可在少于20分钟内开始。在图1中提供用17.5和35μg鼻内给予达到的血浆浓度。
给药
鼻内或(如果表明)另一种给予途径给予健康的志愿者选择的剂量。一次给予至单个鼻孔，其中用手指盖住未治疗的鼻孔。如指示的采集血液样品并测量DEX浓度。
实施例6：健康志愿者中鼻内右美托咪定的安全性、耐药性和药代动力学的1期评价、两阶段评价、开放标签评价、多剂量评价
本研究的首要目标是评价健康男性和女性受试者中鼻内右美托咪定的多剂量的药代动力学曲线。本研究的第二终点是评价健康志愿者中鼻内右美托咪定的安全性和耐药性。
方法学
这是健康受试者中1期、开放标签、两阶段、重复剂量研究以调查鼻内右美托咪定的安全性、耐药性和药代动力学。计划和招募总共12个受试者(6个男性和6个女性)。年龄在18和50岁之间的健康受试者在研究 药物给予前28天内被筛选参加位于美国的一项研究。在筛选访视期间完成病史、身体检查、基线的实验室测试、12导联心电图(ECG)、怀孕测试、生命体征测量和知情同意书。
所有研究剂量为在左鼻孔中以单次100μL喷雾给予的35μg剂量的DEX IN.01。DEX IN.01在每100μL溶液中含有35μg右美托咪定，以及包括以下赋形剂：柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠、苯基乙醇、EDTA二钠和纯水。根据治疗任务DEX-IN.01的给药使用用于给予进入鼻孔的100μL喷嘴。
在第1阶段中，受试者间隔六小时接受两个剂量的研究药物。第2阶段中，研究参与者接受六小时间隔给予的七个剂量的研究药物。研究阶段在第1阶段的最后剂量和第2阶段的第一剂量之间间隔不小于24小时。
第1阶段中，受试者从给药(第1天)前的晚上至剂量2(第2天)后约18小时被禁闭(confined)。第2阶段中，受试者从给药(第1天)前的晚上至最后研究剂量(第3天)后约24小时被禁闭。禁闭期间，受试者接受标准化的日常饮食。
每个研究阶段期间以规定的间隔采集连续的血液样品以便评价鼻内给予的右美托咪定和其代谢物的药代动力学特性。在用K2EDTA处理的6mL真空采集试管中采集全血。
将在经过给药60分钟后的规定的给药后时间的±2分钟内采集血浆样品，给药后75分钟至6小时采集的样品能够在±5分钟内采集，且超过给药后12小时采集的样品能够在规定的给药后时间的±15分钟内采集。将对所有事件记录真实时间，并且要求在受试者的研究档案中明确记录具体范围外的任何偏差。
紧接着每次样品采集之后，温柔地倒置采集试管，接着将其置于冰水(wet ice)中。取回30分钟内在约2,000×重力处离心试管10-15分钟以将细胞从血浆中分离。分离不使用帮助(aids)。用干净的吸液管从每个样品转移两个等分部分(每个≥0.5mL)的血浆并以相等的体积置于2个聚丙烯储存试管中。储存试管用以下信息标记：方案号、受试者号、研究日期和样品的相对时间(例如，第1阶段，剂量1，给药后10分钟)和待研究 的生物基质(例如，血浆)。采集时间的60分钟内，储存试管被置于﹣20℃或更低的冷藏库中；它们保留在冷藏库中直到装运用于分析。
对于第1阶段的药代动力学分析，每次研究剂量的给予之前和之后从每个受试者采集上达至12个血液样品。这些血液样品在给药前(时间0)和研究药物的每个剂量后接着的近似时间：10、20、30、45、60和90分钟和2和4小时采集；另外的血液样品在剂量2后6、12和18小时采集。在第2阶段，在给予剂量1和剂量7之前和之后从每个受试者采集上达至13个血液样品。这些血液样品在给药前(时间0)和研究药物的每次给药后接着的近似时间：10、20、30、45、60和90分钟和2和4小时采集；另外的血液样品在剂量7后6、12、18和24小时采集。剂量2至剂量6的血液样品只在给药前(时间0)采集。
在下表中，提供研究访视和分配的时间点的总结表用于全面的研究，第1阶段，第2阶段剂量1和剂量7，以及第二阶段剂量2至剂量6。
表：研究访视总结

纳入(Inclusion)标准：
受试者达到以下标准以参与研究：1)为在18和50岁年龄之间男性或女性，包括；2)对于有生育可能的女性受试者，到研究完成时手术地不育的，使用双屏障避孕、实行禁欲(必须同意在性活动的事件中使用双屏障避孕)或使用可插入的、可注射的、经皮吸收的或由FDA批准的组合口服避孕药，并在研究药物的给予之前的血清妊娠测试时具有阴性结果，并且在随后的尿妊娠测试时具有阴性结果(绝经女性[至少两年无月经]也适合参与)；3)具有≤32kg/m2的体重指数(BMI)和在50至95kg 之间的体重；和4)能够理解研究程序，同意参与研究项目，并自愿提供书面知情同意书。
给予的治疗
研究人员根据治疗时间表给予研究药物的所有剂量。使用鼻内递送装置将右美托咪定的剂量给予至左鼻孔内。剂量被给予至指定的鼻孔，其中用手指盖住未治疗的鼻孔。受试者的头部保持在直立位置其中喷雾涂药器插入被治疗的鼻孔约1/2”。在按压泵且递送剂量时受试者通过被治疗的鼻孔吸气。
给予研究药物后，参与者被允许在研究场所周围行动，并进行低强度(non-strenuous)活动。如果认为在研究地点附近行动但无研究人员陪伴对于受试者是不安全的，则受试者可以已经被研究调查员要求保持就座一段时间。
随后在健康志愿者中以单次剂量研究评价剂量，其中使用以17.5和35μg的剂量的单次和配对的喷雾给予评价DEX-IN。基于观察到的药代动力学，确定35μg剂量水平给予至单个鼻孔将最适合进一步探究以实现目标血浆浓度。在图1中提供用17.5和35μg鼻内剂量实现的血浆浓度。
拉姆齐镇静作用评分
调查员或指定人员使用拉姆齐镇静作用评分评估每个受试者的镇静作用程度。对于每个时间点的每个受试者，根据拉姆齐等级类别评估镇静作用的程度。在给药前(时间0)和每次研究剂量后30、60和90分钟进行拉姆齐镇静作用评分。所有评分在给药后六小时内回到它们的基线水平(评分2)。尽管在研究进程中将5的RSS评分分配给两名受试者，但是大部分受试者不经受显著镇静作用。每六小时给予受试者研究剂量，并在 第2阶段七个剂量的时间左右，完全安全监控每次给药后的事件；在评估工具/结果中未解决(address)该时间表的混杂效应(confounding effect)。
评价标准：
为第1阶段的剂量1和剂量2以及第2阶段的剂量1和剂量7计算右美托咪定和其主要代谢物(ORM-14305)在血浆中的浓度的药代动力学参数。计算的参数包括观察到的血浆药物浓度峰值(最大)(C最大)、到C最大的时间(T最大)、从时间0到具有可以定量的血浆药物浓度的最终采样时间(t)的浓度时间曲线下面积(AUC)(AUC0–t)、从时间0至给药后6小时的AUC(AUC0–6)、从时间0至无穷的AUC(AUC0–∞，对于第1阶段剂量2和第2阶段剂量7)和最终相消除半衰期(t1/2，对于第1阶段剂量2和第2阶段剂量7)。
结果：
在下表中示出观察到的右美托咪定的药代动力学参数，C最大、T最大和AUC0-6。
右美托咪定的药代动力学参数

剂量之间的药代动力学参数的比较

数据以比率％(90％CI)表示
观察到的平均右美托咪定血浆浓度(ng/mL)

观察到的平均ORM-14305血浆浓度(ng/mL)

这些结果在图2中示出。
该研究支持了重复给药鼻内给予的安全性和耐药性。当以六小时给药间隔给予时，在比较剂量1至剂量7的AUC时，有右美托咪定积累的少量证据。证明以六小时间隔、上达至七个剂量给予的重复给药时DEX-IN.01的耐受性良好。无明显增加的不利事件、生命体真的变化或重复给药鼻刺激的加重。当以起始35μg剂量给予时，DEX-IN.01在1.01-1.26小时(中位数)后达到峰值血浆浓度且平均C最大为0.09-0.12ng/mL。未在研究过程中的不同时间点在受试者中观察到显著镇静作用。
实施例7：慢性腰痛受试者中鼻内右美托咪定的功效、安全性和药代动力学的随机化、双盲、安慰剂对照、三个阶段交叉评价
进行研究以评价与患有慢性腰痛受试者中安慰剂相比鼻内右美托咪定的两个剂量水平(DEX-IN.02和DEX-IN.03)的功效、安全性和药代动力学。
方法：患有慢性腰痛症状存在超过三个月，且基线24小时疼痛强度≥4(0-10级别)的成人受试者适合参与。受试者随机地分配DEX-IN.01 (50μg；50μg/100μL)、DEX-IN.03(25μg；25μg/50μL)和相配的安慰剂的治疗顺序。使用不需要起动的单次剂量喷雾装置以鼻内喷雾给予研究剂量。剂量被给予至单个鼻孔。给药装置填充有适当体积的药物溶液以递送指定的25μg或50μg剂量的右美托咪定。连续天数给予研究剂量，其中剂量之间最少24小时冲洗。具有基线慢性镇痛治疗的受试者被允许在研究期间继续他们的方案，但在研究治疗2小时内不给予剂量(除非要求镇痛急救)。根据个人的基线疼痛方案，在受试者要求时，镇痛急救是可用的。
功效评估包括疼痛强度(PI)、疼痛缓解(PR)和全局药物性能(global medication performance，GMP)的测量。功效测量被用来计算在多个给药后时间点的疼痛强度差(PID)、总疼痛强度差(SPID)和总体疼痛缓解(TOTPAR)，并确定部分和完全响应治疗的受试者的数量。安全性评估包括生命体征的采集、鼻症状评估、镇静作用和不利事件。在超过给药后第一个12小时间隔采集血浆样品用于药代动力学分析。
结果：研究招募并用DEX-IN.02、DEX-IN.03和安慰剂治疗24名受试者；所有招募的受试者完成所有预定的研究剂量。受试者主要是白人(91.7％)和男性(58.3％)，具有33.7±10.19岁的平均年龄。受试者主要具有内脏痛(91.7％)，其中疼痛症状的平均历史持续6.75±6.85年。三分之一的受试者对他们的疼痛症状使用阿片类镇痛剂。
与安慰剂相比，50μg剂量(DEX-IN.02)给药后45分钟至2小时受试者PID值的平均提高明显增大(45分钟：2.2对1.2，p＝0.0291；1小时：2.2对0.8，p＝0.0082；1.5小时：2.2对0.7，p＝0.0028；2小时：2对0.9，p＝0.0126)。与安慰剂相比，50μg剂量在给药后60分钟平均SPID值显著增大(7.1对3.6；p＝0.0352)。与安慰剂相比，50μg剂量在给药后45分钟和60分钟的平均TOTPAR均显著提高(分别为4.3对2.5；p＝0.0298和6.2对3.3；p＝0.0097)。研究结果在下表中示出。
表：所有给药后时间点平均±SD PID总结
时间点安慰剂(N＝24)DEX-IN.03(N＝24)DEX-IN.02(N＝24)10分钟0.2±0.480.3±0.530.5±0.9315分钟0.6±0.930.7±1.090.8±1.1820分钟1.0±1.330.9±1.251.5±1.3230分钟1.0±1.441.3±1.361.9±1.8545分钟1.2±1.631.4±1.442.2§±1.7260分钟0.8±1.491.5±1.472.2￥±1.8290分钟0.7±1.161.4±1.412.2￥±1.81
2小时0.9±1.281.3±1.232.0§±1.764小时1.1±1.751.5±1.381.8±1.816小时1.5±1.561.5±1.101.6±1.71
§p<0.05；￥p<0.01
表：平均±SE SPID值的总结

*p＝0.0352
表：平均±SE TOTPAR值的总结
时间点安慰剂(N＝24)DEX-IN.03(N＝24)DEX-IN.02(N＝24)15min0.6±0.150.5±0.150.8±0.2030min1.5±0.351.3±0.322.4±0.3945min2.5±0.562.4±0.484.3§±0.5960min3.3±0.743.5±0.686.2￥±0.81
§p<0.05；￥p<0.01
30分钟和60分钟的给药后时间点期间在全部3个治疗组中平均GMP评分是相似的。50μg右美托咪定治疗组在给药后15分钟在所有时间点具有更多受试者具有≥33％和≥50％的提高；与安慰剂组中4个受试者在90分钟和3个受试者在2小时相比，11个DEX-IN.02治疗的受试者报告在90分钟提高≥50％(95％CI，1.02-7.44)并且10个受试者在2小时提高(95％CI，1.05-10.63)。在任何治疗组中均没有受试者要求急救药物。
在DEX-IN治疗的受试者中不利反应总体上是温和的，其中5件事确定在严重度中缓和(2个BP降低、1个眩晕、1个嗜睡和1个血低压)。研究实施过程中没有发生由于AE的SAE、死亡或停药(withdrawal)。与DEX-IN.03和安慰剂治疗的受试者相比，用DEX-IN.02治疗的受试者在收缩血压和舒张血压(分别为SBP和DBP)方面的变化较大。心率(HR)方面的变化与DEX-IN.03和安慰剂后相似，而DEX-IN.02治疗的受试者在心率方面具有更多的减少；低于基线的最大平均百分数变化对安慰剂为-1％且对DEX-IN.02为-9％，而对DEX-IN.03的平均HR从未降低至低于基线。鼻部刺激性的鼻部评估的结果在所有治疗组中在所有时间点是相似的，其中DEX-IM.02治疗的受试者在给药后一小时平均评分不超过1(0-10 等级)。DEX-IN.02治疗组中的受试者给药后60分钟经历最高斯坦福嗜睡量表值，其中17个受试者报告评分≥5。
单次剂量的DEX-IN.03(25μg)产生0.11ng/mL的平均C最大，其中中位数T最大为0.75小时，而单次剂量的DEX-IN.02(50μg)产生0.25ng/mL的平均C最大，其中中位数T最大为0.51小时。下表总结这些结果。
表：观察到的平均右美托咪定血浆浓度(ng/mL)
给药后时间DEX-IN.03(25μg)DEX-IN.02(50μg)0分钟0010分钟0.0470.09815分钟0.0810.18220分钟0.0960.21530分钟0.1110.21245分钟0.1100.22860分钟0.1020.19675分钟0.0940.18390分钟0.0850.1692小时0.0770.1494小时0.0480.1016小时0.0300.05012小时00.027
表：观察到的右美托咪定动力学特性
参数DEX-IN.03(25μg)DEX-IN.02(50μg)C最大(ng/mL)0.11(71.4)0.25(38.3)T最大(hr)0.75(0.25,4.00)0.51(0.25,4.00)AUC无限(hr·ng/mL)0.48(13.7)0.92(26.0)AUC0-1(hr·ng/mL)0.08(110.4)0.16(64.1)AUC最终(hr·ng/mL)0.24(182.4)0.75(21.6)t1/2(hrs)2.24(1.60,2.45)2.05(1.52,3.07)
[1]几何平均数(CV％)用于C最大、AUC0-1、AUC最终和AUC无限，中位数(最小，最大)用于T最大；而算术平均数±SD用于t1/2
该研究示出鼻内途径是给予右美托咪定的可行的非侵入性方法。用DEX-IN.02和DEX-IN.03给药产生更快速的吸收，其中右美托咪定峰值血浆浓度比先前研究的制剂更高。SPID和TOTPAR值的分析说明受试者中与25μg剂量或安慰剂相比50μg剂量的鼻内右美托咪定的显著镇痛效果，其中CLBP在给药后45分钟开始。总的说来，DEX-IN耐受性良好；报告的AE在严重度方面总体上是温和的，而未报告SAE。