二甲硅油纳米吸入剂及其治疗急性肺水肿的应用.pdf

本发明公开了二甲硅油纳米吸入剂及其治疗急性肺水肿的应用。二甲硅油纳米吸入剂由二甲硅油纳米给药系统制备得到，选自二甲硅油纳米乳、二甲硅油微乳、二甲硅油脂质体、二甲硅油非离子表面活性剂囊泡、二甲硅油纳米粒、二甲硅油纳米囊。二甲硅油纳米吸入剂的剂型选自气雾剂、水雾剂、粉雾剂。二甲硅油纳米吸入剂可使二甲硅油在肺中均匀分布，减少刺激性，易进入肺组织深部，重复接触肺泡腔中气泡，利于肺水肿治疗，且携带使用方便。肺水肿包括心源性、非心源性引起的肺部水肿。

权利要求书
1.  一种二甲硅油纳米吸入剂。

2.  如权利要求1所述的二甲硅油纳米吸入剂，其制备可采用以下步骤：
(1)制备二甲硅油纳米给药系统；
(2)将二甲硅油纳米给药系统制备成二甲硅油纳米吸入剂。

3.  如权利要求2所述的二甲硅油纳米吸入剂，其中二甲硅油纳米给药系统选自二甲硅油纳米 乳、二甲硅油微乳、二甲硅油脂质体、二甲硅油非离子表面活性剂囊泡、二甲硅油纳米粒、 二甲硅油纳米囊

4.  如权利要求2所述的二甲硅油纳米吸入剂，其中二甲硅油纳米给药系统是二甲硅油纳米乳。

5.  如权利要求4所述的二甲硅油纳米吸入剂，其中二甲硅油纳米乳中二甲硅油含量是 0.1％～30％重量比。

6.  如权利要求1所述的二甲硅油纳米吸入剂，剂型选自气雾剂、水雾剂、粉雾剂。

7.  如权利要求1所述的二甲硅油纳米吸入剂，是二甲硅油纳米粉雾剂，并且其制备采用以下 步骤：
(1)制备二甲硅油纳米给药系统；
(2)将二甲硅油纳米给药系统干燥成粉末；
(3)将二甲硅油纳米给药系统粉末与载体混合；
上述步骤(2)在干燥时，根据二甲硅油纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的 辅料，以得到颗粒细流动性好的粉末为目的；干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。

8.  如权利要求7所述的二甲硅油纳米吸入剂，在步骤(2)中使用的辅料选自糖类、醇类、 氨基酸类、磷脂类、肺源性表而活性物质、环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸 及其盐、磷酸盐。

9.  如权利要求7所述的二甲硅油纳米吸入剂，在步骤(3)中使用的载体选自乳糖、蔗糖、 木糖醇、葡聚糖、甘露醇、海藻糖。

10.  二甲硅油纳米吸入剂在用于治疗急性肺水肿的药中的应用。

说明书二甲硅油纳米吸入剂及其治疗急性肺水肿的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及二甲硅油纳米吸入剂，以及二甲硅油纳米吸入剂在 治疗急性肺水肿的药中的应用。
背景技术
二甲硅油(Dimethicone)的特点包括生理惰性、良好的化学稳定性、电缘性和耐候性， 凝固点低，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力，可在50～180℃温度范围内长期使用，广 泛用做绝缘、润滑、防震、防尘油、介电液和热载体，以及用作消泡、脱膜、油漆和日用化 妆品添加剂等。
肺水肿是指肺血管内液体渗入肺间质和肺泡，使肺血管外液量增多的病理状态。肺水肿 分类繁多，临床上常把肺水肿分为心源性和非心源性。肺水肿的发病率高，来势凶险，预后 差，需及时抢救方可挽救病人生命。肺水肿是临床常见急症之一，由于病人众多，死亡率高， 因此对肺水肿的治疗近些年来备受重视。
二甲硅油具有很好的消泡作用，作为一种治疗急性肺水肿药物越来越受到关注。目前上 市的二甲硅油气雾剂就用于治疗急性肺水肿，但二甲硅油气雾剂采用氟氯烷烃(氟利昂)作 为抛射剂。氟利昂类材料可以和大气中的臭氧发生反应，破坏大气臭氧层，而后者可阻挡太 阳发射的高能粒子和紫外线。如果没有臭氧层，高能粒子和紫外线会杀死地球上几乎所有生 命。目前臭氧层空洞的产生已使皮肤癌发病率急剧上升。氟利昂作为工业产品制冷剂早已被 取缔。医药用氟利昂(如气雾剂中使用的抛射剂)也被逐渐取缔。欧盟规定在2017年前全部 取缔气雾剂采用的氟利昂。
发明内容
本发明公开了一种二甲硅油纳米吸入剂，以及二甲硅油纳米吸入剂在治疗急性肺水肿的 药中的应用。
二甲硅油纳米吸入剂的制备步骤没有限制，只要获得相应的二甲硅油纳米给药系统，并 制备得到二甲硅油纳米吸入剂就可满足本发明的要求。一般地，二甲硅油纳米吸入剂的制备 可采用以下步骤：
(1)制备二甲硅油纳米给药系统；
(2)将二甲硅油纳米给药系统制备成二甲硅油纳米吸入剂。
二甲硅油纳米给药系统选自二甲硅油纳米乳、二甲硅油微乳、二甲硅油脂质体、二甲硅 油非离子表面活性剂囊泡、二甲硅油纳米粒、二甲硅油纳米囊，优选的是二甲硅油纳米乳、 二甲硅油脂质体，更优选的是二甲硅油纳米乳。由二甲硅油纳米给药系统的各种剂型可得到 不同剂型的二甲硅油纳米吸入剂，具体选自二甲硅油纳米乳吸入剂、二甲硅油微乳吸入剂、 二甲硅油脂质体吸入剂、二甲硅油非离子表面活性剂囊泡吸入剂、二甲硅油纳米粒吸入剂、 二甲硅油纳米囊吸入剂，优选的是二甲硅油纳米乳吸入剂、二甲硅油脂质体吸入剂，更优选 的是二甲硅油纳米乳吸入剂。
二甲硅油纳米乳的制备方法可参考相关文献和专业技术数据。一般地，二甲硅油纳米乳 含有乳化剂、助乳化剂、油相、水相、二甲硅油。乳化剂和助乳化剂选自乙二醇单硬脂酸酯、 乙二醇单月桂酸酯、乙二醇单油酸酯、乙二醇单棕榈酸酯、乙基羟乙基纤维素、乙酰化单甘 油酯、二乙二醇二硬脂酸酯、三乙二醇二月桂酸酯、三乙二醇单肉桂酸酯、三乙二醇单月桂 酸酯、三乙二醇单硬脂酸酯、三乙二醇二辛酸酯、N，N-二乙基月桂酰胺、二乙酰单甘油酯、 二乙酰酒石酸(单、双)甘油酯、二异丙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十四烷 基硫酸钠、十六十八烷基硫酸钠、三乙醇胺油酸酯、三甘油辛一癸酸酯、三羟基氨基甲烷、 干酪素、壬苯聚醇-9、木糖醇酐单油酸酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基 化氢化羊毛脂、月桂酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、肉豆蔻肌氨酸、硬酯酰肌氨酸、月桂酸钠、 月桂酸胺、月桂酸钾、月桂酸异丙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬 脂酸酯、甲壳糖、甲基纤维素、甘油三松香酸酯、甘油三油酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三 硬脂酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单辛酸酯、四丁酸醛、失 水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、 失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、田菁胶、他那胶、 印度胶、卡波姆、异丙基羊毛脂酸酯、异丙醇胺、红藻胶、交酯化蓖麻酸聚甘油酯、西黄芪 胶、乙氧基化羊毛脂醇、自乳化单硬脂酸酯、桃胶、麦芽浸膏、辛苯聚醇-9、皂土、皂土镁、 角叉菜胶、罗望子胶、卵磷脂、氢化豆磷脂、乳化蜡、乳酸脂肪酸丙二醇甘油酯混合物、乳 酸脂肪酸甘油酯、果胶、松胶、油酸钠、单双甘油酯、刺梧桐胶、软皂、泊洛沙姆、枸橼酸 脂肪酸甘油酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆酸、胆酸钠胆汁酸钠、脱氧胆酸、海 藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸胺、脂肪酸乳酰酯、脂肪 酸聚甘油酯、一缩二甘油单-2-己基癸酸酯、二缩三甘油单硬脂酸酯、二缩三甘油单油酸酯、 二缩三甘油单月桂酸酯、五缩六甘油单硬脂酸酯、五缩六甘油二硬脂酸酯、九缩十甘油四油 酸酯、九缩十甘油八油酸酯、九缩十甘油十油酸酯、九缩十甘油十硬脂酸酯、爱生蓝、羟乙 基甲基纤维素、羟化卵磷脂、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄胶原、菌核葡聚糖、氯 化胆碱、硬脂酰胺、棕榈酰胺、硬脂酸乳酸钠、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、硬脂酸 钠、硬肥皂、凝乳肥皂、硬脂酸钾、硬脂醇、椰子油酸单乙醇酰胺、椰子油二乙醇酰胺、普 鲁蓝、乙酰基普鲁蓝、棕榈酸钠、微生物藻酸盐、羟甲基纤维素钠、酪蛋自酸钠、愈创木胶、 聚乙二醇单醋醚乳化蜡、聚乙二醇1000单鲸蜡基醚、聚乙烯醇、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇 酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚氧乙烯(4)月 桂酸酯、聚氧乙烯(8)月桂酸酯、聚氧乙烯(12)月桂酸酯、聚氧乙烯(24)月桂酸酯、聚 氧乙烯(40)月桂酸酯、聚氧乙烯(100)月桂酸酯、聚乙二醇(200)单月桂酸酯、聚乙二 醇(400)单月桂酸酯、聚乙二醇(600)单月桂酸酯、聚乙二醇(1000)单月桂酸酯、聚乙 二醇(6000)单月桂酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六十八烷基醚、聚氧乙烯(30EO) 山梨醇四油基醚、聚氧乙烯(60EO)山梨醇四硬脂醚、聚氧乙烯(40EO)山梨醇四油酸酯 醚、聚氧乙烯(60EO)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、、 乳化剂BY乳化剂MOA、乳化剂O、苄泽-30、苄泽-35、苄泽-52、苄泽-56、苄泽-58、苄泽 -76、苄泽-28、苄泽-92、苄泽-96、苄泽-98、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙烯(8)硬脂酸 酯、聚氧乙烯(12)硬脂酸酯、聚氧乙烯(24)硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧 乙烯(110)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40) 氢化蓖麻油、聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢 化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(10)蓖麻油、 聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90) 蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(300)单油酸酯、聚氧乙烯(400)单油酸酯、 聚氧乙烯(600)单油酸酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、槐豆胶、磺 化蓖麻油、磺化氢化蓖麻油、磺基丁二酸二辛酯钠、磺基丁二酸二辛酯钙、磺基丁二酸二辛 酯钾、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷酸胆碱。一般在选择合适的处方后，即可容易地形 成二甲硅油纳米乳。如果选择合适的处方，一般包括乳化剂、助乳化剂、油相，还可以组成 二甲硅油自纳米乳化系统，在加入适量水溶液后，系统可以自行分散成二甲硅油纳米乳。当 油相、水相、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过准三元相图找出纳米乳区域。本发明中 的二甲硅油纳米乳，其粒径为1～1000纳米，优选的是10～500纳米，更优选的是10～100 纳米。二甲硅油纳米乳中二甲硅油的量、辅料的量没有限制，只要满足二甲硅油纳米吸入剂 的制剂要求和治疗要求就可以，优选的二甲硅油含量是0.1％～30％重量比，更优选的二甲硅 油含量是0.3％～10％重量比，进一步优选的二甲硅油含量是1％～5％重量比。二甲硅油纳米乳 吸入剂的辅料除了乳化剂、助乳化剂外，还可含有其它在药学上可接受的辅料，并且选自吸 附剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、稳定剂、冻干保护剂、表面活性剂中的一种或多种。
二甲硅油纳米给药系统可直接作为二甲硅油纳米吸入剂，或通过适合工艺过程处理后制 备得到二甲硅油纳米吸入剂。二甲硅油纳米给药系统在进行工艺过程处理时，可以不添加辅 料直接得到二甲硅油纳米吸入剂；也可以根据需要和剂型的不同，添加辅料得到二甲硅油纳 米吸入剂。
二甲硅油纳米吸入剂的具体剂型选自气雾剂、水雾剂、粉雾剂。气雾剂是将药物与抛射 剂混合，加压灌入耐压容器中，在打开阀门时，抛射剂携带药物迅速气化进入呼吸道和肺。 水雾剂是通过超声或高压气流将药物的溶液或混悬液雾化成极细雾滴，然后被吸入呼吸道和 肺。粉雾剂是将含药物的粉末通过干粉吸入器，主动吸入到呼吸道和肺中。因此，对应不同 剂型，二甲硅油纳米吸入剂选自二甲硅油纳米气雾剂、二甲硅油纳米水雾剂、二甲硅油纳米 粉雾剂，优选的是二甲硅油纳米粉雾剂。
二甲硅油纳米给药系统可直接制备成二甲硅油纳米气雾剂，具体选自二甲硅油纳米乳气 雾剂、二甲硅油微乳气雾剂、二甲硅油脂质体气雾剂、二甲硅油非离子表面活性剂囊泡气雾 剂、二甲硅油纳米粒气雾剂、二甲硅油纳米囊气雾剂。二甲硅油纳米气雾剂的制备步骤可以 将二甲硅油纳米给药系统与抛射剂混合，加压灌入耐压容器中就可以得到。抛射剂选自二氯 二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、一氯五氟乙烷、一氯二氟乙烷、 二氟乙烷、三氯三氟乙烷、八氟环丁烷、三氯一氟甲烷。
二甲硅油纳米给药系统可直接制备成二甲硅油纳米水雾剂，具体选自二甲硅油纳米乳水 雾剂、二甲硅油微乳水雾剂、二甲硅油脂质体水雾剂、二甲硅油非离子表面活性剂囊泡水雾 剂、二甲硅油纳米粒水雾剂、二甲硅油纳米囊水雾剂。
二甲硅油纳米粉雾剂选自二甲硅油纳米乳粉雾剂、二甲硅油微乳粉雾剂、二甲硅油脂质 体粉雾剂、二甲硅油非离子表而活性剂囊泡粉雾剂、二甲硅油纳米粒粉雾剂、二甲硅油纳米 囊粉雾剂。二甲硅油纳米粉雾剂的制备步骤没有限制，只要获得相应的二甲硅油纳米给药系 统，并制备得到二甲硅油纳米粉雾剂就可满足本发明的要求。一般地，二甲硅油纳米粉雾剂 的制备可以采用以下步骤：
(1)制备二甲硅油纳米给药系统；
(2)将二甲硅油纳米给药系统干燥成粉末；
(3)将二甲硅油纳米给药系统粉末与载体混合。
上述步骤(2)在干燥时，根据二甲硅油纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的 辅料，以得到颗粒细流动性好的粉末为目的；干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。
在步骤(2)中使用的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、 环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。在步骤(3)中使用的载体 选自乳糖、蔗糖、木糖醇、葡聚糖、甘露醇、海藻糖。
在某些情况下，不需要载体参与，单独二甲硅油纳米给药系统粉末就可以作为二甲硅油 纳米粉雾剂。因此，二甲硅油纳米粉雾剂的制备也可以采用以下步骤：
(1)制备二甲硅油纳米给药系统；
(2)将二甲硅油纳米给药系统干燥成粉末。
上述步骤(2)的说明和要求和前述的制备步骤相同。
上面制备步骤中所述的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、 环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。糖类选自乳糖、半乳糖、 葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖。醇类选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇。上 面所述的氨基酸类，选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、 亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸。磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂 酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂。肺源性表面活性物质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂 酰磷脂酰胆碱、胆固醇。环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、大环糊精、各种取代 度的α-环糊精衍生物、各种取代度的β-环糊精衍生物、各种取代度的γ-环糊精衍生物、羟丙 基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基β-环糊精、羟乙基环 糊精、低分子量β-环糊精聚合物(分子量为3000-6000)、乙基环糊精、乙酰基环糊精、离子 性环糊精衍生物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精。高分子物质选自可生物降解的高分子物质 例如白蛋白、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙 酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠。助流剂选自微粉硅胶、滑石 粉、硬质酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠。抗氧剂选自维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素 C各类衍生物、辅酶Q10、维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素E各类衍生 物。
上面制备步骤中所述的载体选自乳糖、蔗糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖，优选自乳糖、 甘露醇，最优选的是甘露醇。二甲硅油纳米给药系统粉末与载体的重量比没有严格规定，只 要满足流动性好，肺部沉积效果高就可以。一般地，二甲硅油纳米给药系统粉末与载体的重 量比例为1∶50～50∶1，优选的是1∶20～10∶1，最优选的是1∶10～5∶1。
将二甲硅油纳米粉雾剂包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，就可以方便地携带和使用。
二甲硅油纳米吸入剂可使二甲硅油在肺中均匀分布，减少刺激性，易进入肺细织深部， 重复接触肺泡腔中气泡，利于肺水肿治疗，且携带使用方便。急性肺水肿包括心源性、非心 源性的肺部水肿。经体内外消泡试验结果证明，本发明公开的二甲硅油纳米吸入剂，有较强 的消泡效果，可用于治疗急性肺水肿。
附图说明
图1.二甲硅油纳米乳外观照片
图2.二甲硅油纳米乳的透射电镜照片
图3.二甲硅油纳米乳粒径测定结果
图4.二甲硅油纳米乳的Zeta电位测定结果
图5.二甲硅油纳米乳粉雾剂外观照片
图6.二甲硅油纳米乳粉雾剂扫描电镜照片
图7.二甲硅油纳米乳粉雾剂粒径测定结果
图8.急性肺水肿大鼠的治疗后肺组织外观(A为正常组、B为模型组、C为二甲硅油纳米乳 粉雾剂组、D为空白粉雾剂组、E为二甲硅油气雾剂组)
图9.急性肺损伤大鼠的治疗后肺组织HE染色病理切片照片(×200)(A为正常组、B为模 型组、C为二甲硅油纳米乳粉雾剂组、D为空白粉雾剂组、E为二甲硅油气雾剂组)
具体实施方式
实施例1.二甲硅油纳米乳
取二甲硅油2g、聚氧乙烯40氢化蓖麻油4g、聚乙二醇400 4g、水40ml置于烧杯中混合 均匀，通过1000rpm机械搅拌使其形成初乳，经高压均质机30000psi下均质3次，得到二甲 硅油纳米乳。二甲硅油纳米乳的外观是有淡蓝色乳光的澄清透明溶液(图1)。在透射电镜下 观察二甲硅油纳米乳分布较均匀，大多数呈圆球状(图2)。用马尔文激光粒度仪测得二甲硅 油纳米乳的粒径峰值为19.8nm(图3)，PDI为0.464，粒径范围比较集中在10～28nm之间。 二甲硅油纳米乳的Zeta电位为-9.91mV(图4)。
实施例2.二甲硅油纳米乳水雾剂
取二甲硅油2g、聚氧乙烯40氢化蓖麻油4g、聚乙二醇4004g、水40ml置于烧杯中混合 均匀，通过1000rpm机械搅拌使其形成初乳，经高压均质机30000psi下均质3次，得到二甲 硅油纳米乳，将二甲硅油纳米乳装入特殊的供肺吸入使用的雾化器中，得到二甲硅油纳米乳 水雾剂。
实施例3.二甲硅油纳米乳气雾剂
取二甲硅油2g、聚氧乙烯40氢化蓖麻油4g、聚乙二醇4004g、水40ml置于烧杯中混合 均匀，通过1000rpm机械搅拌使其形成初乳，经高压均质机30000psi下均质3次，得到二甲 硅油纳米乳，灌封至溶有0.5g的司盘85和0.5g油酸乙酯的二氯二氟甲烷20g中，混匀，得 到二甲硅油纳米乳气雾剂。
实施例4.二甲硅油纳米乳粉雾剂
取二甲硅油2g、聚氧乙烯40氢化蓖麻油4g、聚乙二醇4004g、水40ml置于烧杯中混合 均匀，通过1000rpm机械搅拌使其形成初乳，经高压均质机30000psi下均质3次，得到二甲 硅油纳米乳；取15g甘露醇加入40ml二甲硅油纳米乳中溶解，在冻干机中冷冻干燥，得到流 动性好的白色疏松二甲硅油纳米乳粉粉雾剂。在扫描电镜下观察二甲硅油纳米乳粉雾剂呈类 圆球状，吸附在甘露醇晶体表面(图5)。用BT-2001激光粒度分布仪测得二甲硅油纳米乳粉 雾剂的粒径D50为10.52μm，Span为1.562，粒径集中在2～30μm之间(图7)。
实施例5.二甲硅油脂质体
取二甲硅油100mg、大豆磷脂320mg、胆固醇30mg置于茄形烧瓶中，加入5ml四氢呋 喃完全溶解，在35℃水浴中旋转蒸发，除去有机溶剂，在茄形烧瓶内壁形成一薄层均匀膜， 将溶有1.5g乳糖的30ml pH5.0的磷酸盐缓冲液加入茄形烧瓶中，置于37℃100rpm恒温振荡 1小时，使其充分水合，取出后超声分散10min，得到二甲硅油脂质体。
采用实施例2、实施例3、实施例4类似的处方和工艺，就可以得到二甲硅油脂质体水雾 剂、二甲硅油脂质体气雾剂、二甲硅油脂质体粉雾剂。
实施例6.二甲硅油固体脂质纳米粒
取鲸蜡醇十六酸酯2.0g、辛酸/癸酸甘油酯0.4g于53℃水浴中加热至熔融，与二甲硅油 1.0g混匀作为油相，将大豆磷脂1.5g、聚氧乙烯660-12羟基硬脂酸酯1.8g加注射用水100ml 搅拌溶解，加热到53℃，作为水相，将水相滴加到同温度的油相中，搅拌形成初乳，探头超 声5min，冷却后用0.22μm滤膜过滤，得到二甲硅油固体脂质纳米粒。在扫描电子显微镜下 观察，多为粒径100nm以下的粒子。
采用实施例2、实施例3、实施例4类似的处方和工艺，就可以得到二甲硅油固体脂质纳 米粒水雾剂、二甲硅油固体脂质纳米粒气雾剂、二甲硅油固体脂质纳米粒粉雾剂。
实施例7.二甲硅油微乳
取二甲硅油50mg溶于5ml乙醇中，加入0.3g聚氧乙烯40氢化蓖麻油，搅拌均匀，在高 速搅拌条件下，加入4ml水，持续搅拌，得到透明状分散液体，得到二甲硅油微乳。粒度测 定结果表明大部分粒子粒径在100nm以下。
采用实施例2、实施例3、实施例4类似的处方和工艺，就可以得到二甲硅油微乳水雾剂、 二甲硅油微乳气雾剂、二甲硅油微乳粉雾剂。
实验例1.二甲硅油纳米乳粉雾剂的体外消泡作用
材料：按照实施例4制备的二甲硅油纳米乳粉雾剂；市售的普通二甲硅油气雾剂；二甲 硅油(四川自贡鸿鹤有限公司)；空白粉雾剂。空白粉雾剂的制备如下：取聚氧乙烯40氢化 蓖麻油4g、聚乙二醇4004g、水40ml置于烧杯中混合均匀，通过1000rpm机械搅拌使其形 成初乳，经高压均质机30000psi下均质3次，得到空白辅料。取15g甘露醇加入40ml空白 辅料中溶解，在冻干机中冷冻干燥，得到流动性好的白色疏松空白粉雾剂。
方法：配置50ml气泡液(1％十二烷基硫酸钠)加入500ml量筒中，振摇量筒使泡沫上 升到500ml刻度。取0.4g二甲硅油加20ml水混悬。取2.5g，含0.2g二甲硅油的二甲硅油纳 米乳粉雾剂加20ml水混悬，含0.2g二甲硅油的二甲硅油气雾剂加20ml水混悬，。将上述混 悬液喷入上述含气泡液的不同量筒中，静置，记录泡沫下降到150ml刻度所用的时间t(单位 秒)，消泡速率＝370/t(ml/s)。同时做不加任何物质的气泡液泡沫消除的对照试验作为空白对 照。
结果：见表1。与二甲硅油、二甲硅油气雾剂相比，二甲硅油纳米乳粉雾剂消泡时间最短， 消泡速率最快，差异有统计学意义。
表1.量筒法比较二甲硅油不同制剂的体外消泡性能

*，#，&二甲硅油纳米乳粉雾剂和空白粉雾剂、二甲硅油、二甲硅油气雾剂分别进行统计学(t 检验)处理，它们的消泡时间和消泡速率存在显著性差异(p＜0.01)，证明二甲硅油纳米乳粉 雾剂的消泡时间和消泡速率显著强于空白粉雾剂、二甲硅油、二甲硅油气雾剂。
实验例2.二甲硅油纳米乳粉雾剂对急性肺水肿大鼠的治疗效果
材料：按照实施例2制备的二甲硅油纳米乳粉雾剂；空白粉雾剂；市售的普通二甲硅油 气雾剂。稀盐酸溶液(pH＝1.25)的配置方法如下：在pH计监控下，将盐酸滴加到去离子水 中，至pH为1.25。空白粉雾剂的制备如下：取聚氧乙烯40氢化蓖麻油4g、聚乙二醇4004g、 水40ml置于烧杯中混合均匀，通过1000rpm机械搅拌使其形成初乳，经高压均质机30000psi 下均质3次，得到空白辅料。取15g甘露醇加入40ml空白辅料中溶解，在冻干机中冷冻干燥， 得到流动性好的白色疏松空白粉雾剂。
方法：首先建立气管内滴注盐酸致大鼠急性肺水肿模型。将30只SD雄性大鼠(体重范 围180～220g)随机分成5组(A组、B组、C组、D组、E组)，每组6只。除A组气管内 滴注生理盐水(剂量1.2ml/kg)外，其余4组均气管内滴入稀盐酸溶液，剂量为1.2ml/kg， 得到大鼠急性肺损伤模型。对后面4组动物模型的处理如下。B组大鼠气管喷入生理盐水 0.2ml；C组大鼠气管喷入二甲硅油纳米乳粉雾剂约20mg/只(含二甲硅油约1.6mg)；D组大 鼠气管内喷入空白粉雾剂约20mg/只；E组大鼠气管喷入二甲硅油气雾剂约0.2ml(含二甲硅 油约1.6mg)。4小时后处死大鼠，快速开胸取出右肺，用滤纸吸干表面水分，置于干燥称量 纸上称得湿质量(W)，置80℃烘箱烘烤48小时至恒重后，称得干质量(D)，计算肺组织湿 质量/干质量比(W/D)。处死大鼠的左肺组织放入10％甲醛溶液中固定，常规脱水包埋苏木 素-伊红(HE)染色后，在光学显微镜下观察肺组织病理形态。
组织外观结果：正常组(A组)大鼠肺部呈鲜红色，无水肿，挤压双肺，气管内没有泡 沫样液体。急性肺水肿模型组(B组)大鼠肺部呈暗红色，挤压双肺，可见气管有泡沫样液 体，形成重度肺水肿，两肺明显膨隆，肺边缘钝体明显增大，暗红色，气管分叉处可见泡沫 样或血性液体，有水肿液渗出，肺表面可见点片状出血。二甲硅油纳米乳粉雾剂组(C组)， 空白粉雾剂组(D组)和二甲硅油气雾剂组(E组)的肺部也呈暗红色，但面积比模型组小， 水肿液减少(图8)。
湿干比结果：见表2。与空白粉雾剂、二甲硅油气雾剂相比，二甲硅油纳米乳粉雾剂的治 疗效果最好，差异有统计学意义。
表2.不同治疗组对肺水肿大鼠肺湿干比的影响

*二甲硅油纳米乳粉雾剂组和急性肺水肿模型组进行统计学(t检验)处理，它们的湿干比存 在显著性差异(p＜0.01)。#，&二甲硅油纳米乳粉雾剂组和二甲硅油气雾剂组、空白粉雾剂组分 别进行统计学(t检验)处理，它们的湿干比也存在显著性差异(p＜0.05)，证明二甲硅油纳 米乳粉雾剂的治疗效果强于空白粉雾剂、二甲硅油气雾剂。
组织病理切片结果：正常组大鼠肺泡壁腔内无水肿，支气管、细支气管及肺泡结构无明 显异常，亦未见明显炎性细胞浸润。急性肺水肿模型组多数肺泡腔内可见粉红液体，是蛋白 水肿液。二甲硅油纳米乳粉雾剂组中由于肺水肿明显缓解，所以肺泡腔内蛋白水肿液明显减 少。空白粉雾剂组和二甲硅油气雾剂组中肺泡腔内可见明显蛋白水肿液(图9)。该结果证明 二甲硅油纳米乳粉雾剂的治疗效果强于空白粉雾剂、二甲硅油气雾剂。