一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201110196763.4

申请日:

2011.07.14

公开号:

CN102327222A

公开日:

2012.01.25

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

未缴年费专利权终止IPC(主分类):A61K 9/127申请日:20110714授权公告日:20130306终止日期:20160714|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):A61K 9/127变更事项:专利权人变更前:海南灵康制药有限公司变更后:海南灵康药业集团股份有限公司变更事项:地址变更前:570216 海南省海口市保税区8号厂房变更后:570216 海南省海口市保税区8号厂房|||专利权的转移IPC(主分类):A61K 9/127变更事项:专利权人变更前权利人:海南灵康药业集团股份有限公司变更后权利人:海南灵康制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:570216 海南省海口市保税区8号厂房变更后权利人:570216 海南省海口市金盘工业开发区美国工业村第3-6号厂房登记生效日:20130912|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/127申请日:20110714|||公开

IPC分类号:

A61K9/127; A61K31/46; A61P1/08

主分类号:

A61K9/127

申请人:

海南灵康制药有限公司

发明人:

陶灵刚

地址:

570216 海南省海口市保税区8号厂房

优先权:

专利代理机构:

北京远大卓悦知识产权代理事务所(普通合伙) 11369

代理人:

刘冬梅

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内容摘要

本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。本发明的脂质体注射剂,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用,提高了生物利用度,具有良好的制剂稳定性,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂,水合复溶后,脂质体同样保持良好的包封率。

权利要求书

1: 一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其特征在于主要由盐酸托烷司琼、 牛胆酸钠、 胆固 醇、 明胶、 抗氧剂和附加剂制成。
2: 根据权利要求 1 所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其特征在于盐酸脱烷司琼的规 格为 : 2mg/ 瓶或 5mg/ 瓶 ( 以托烷司琼计 )。
3: 根据权利要求 1 或 2 任一所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其特征在于主要由下 列重量份的成分制成 :
4: 根据权利要求 1-3 所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其特征在于各重量份的成分 为:
5: 根据权利要求 1-4 所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其特征在于所述的抗氧剂优 选为抗坏血酸。
6: 根据权利要求 1-5 所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其特征在于附加剂优选为海 藻糖。
7: 一种制备盐酸托烷司琼脂质体注射剂的方法, 其特征在于包括如下步骤 : (1) 称取盐酸托烷司琼、 牛胆酸钠、 胆固醇和明胶溶于适量有机溶剂中, 搅拌溶解 ; (2) 将抗氧剂和附加剂溶于 5-10 倍体积的缓冲盐溶液中, 然后将缓 冲盐溶液加入到 上述溶液中, 进行短时超声, 直到形成稳定的 W/O 型乳化剂 ; (3) 将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂, 达到胶态后, 然后加入胶体 0.5-2 倍体 积的缓冲盐溶液, 旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落, 加压条件下继续蒸发, 制得水性混悬 液, 然后短时超声 ; (4) 将超声后的脂质体混悬液离心分离, 经超滤膜除去细菌及热源, 然后流通蒸汽消 毒, 无菌条件下冷冻干燥, 分装, 制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂。 其特征在于所述有
8: 根据权利要求 7 所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法, 机溶剂选自氯仿、 正丁醇、 异丙醇、 丙酮、 乙腈中的一种或几种, 优选体积比为 3 ∶ 1 的正丁 醇和氯仿的混合溶剂。
9: 根据权利要求 8 所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法, 其特征在于所述的 2 缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、 枸橼酸盐缓冲溶液中的一种, 优选为 pH 为 6.0 的磷酸盐缓 冲溶液。

说明书


一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂

    技术领域 本发明涉及一种盐酸托烷司琼的新制剂, 具体涉及一种盐酸托烷司琼脂质体注射 剂及其制法, 属于医药技术领域。
     背景技术 盐酸托烷司琼 (Tropisetron hydrochloride), 化学名称为 3- 吲哚甲酸 (8- 甲 基 -8- 氮杂双环 [3.2.1]-3α- 辛基 ) 酯盐酸盐, 分子式 C17H20N2O2.HCl, 分子量 320.82, 结构 式:
     盐酸托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统 5- 羟色胺 3(5-HT3) 受体的高 效、 高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出 5- 羟色胺 (5-HT), 从而诱发伴恶心的呕吐反射, 盐酸托烷司琼能选择性地阻断该反射中外 周神经原突触前 5-HT3 受体的兴奋, 在中枢神经系统内, 盐酸托烷司琼对调节传入最后区 的迷走神经活动的 5-HT3 受体可能有直接作用。临床上, 盐酸托烷司琼用于预防和治疗癌 症化疗引起的恶心和呕吐以及外科手术后恶心和呕吐。
     专利文献 CN1682721A 公开了一种盐酸托烷司琼口腔崩解片及其制备方法, 以乳 糖、 甘露醇、 交联聚维酮、 硬脂酸镁、 微晶纤维素、 蒸馏水、 甜菊糖为辅料, 采用湿法制粒压片 法制备而成, 但是传统的片剂稳定性差, 生物利用度低。
     专利文献 CN1666747A 公开了一种抗肿瘤药物的果糖注射液, 由抗肿瘤药物、 果 糖、 水合适当的附加剂组成, 然而盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定, 容易被水解分离, 产生 不溶可见异物, 影响药品质量, 使降低疗效。
     专利文献 CN101278921A 公开了一种盐酸托烷司琼微囊及其冻干制剂, 含有盐酸 托烷司琼、 明胶、 葡聚糖、 亲油乳化剂、 亲水乳化剂和冻干支持剂组成, 缺点是微囊壳容易氧 化稳定性不高。
     专利文献 CN101732252A 公开了一种盐酸托烷司琼混悬注射剂, 其特征在于由以 下重量份的组分制成 : 盐酸托烷司琼 1 份, 表面活性剂 2.5-15 份, 抗氧剂 0.1-5 份, 附加剂 5-40 份, 其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成, 但是药物在长期放置过程中会 产生结块现象, 不易重分散。
     脂质体 (liposomes) 最初是由英国学者 Bangham 和 Standish 将磷脂分散在水中 进行电镜观察时发现的。 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的 超微型球状定向药物载体制剂, 属于靶向给药系统的一种新剂型。 20 世纪 60 年代末 Rahman
     等人首先将脂质体作为药物载体应用, 近年来, 随着生物技术的不断进展, 脂质体制备工艺 逐步完善, 脂质体作用机制进一步阐明, 脂质体作为药物载体, 具有诸多优点 : 如脂质体既 能包封脂溶性药物, 又能包封水溶性药物 ; 减轻变态反应和免疫反应 ; 延缓释放, 降低体内 消除速度 ; 能有效地保护被包裹药物, 提高生物利用度 ; 改变药物在体内的分布, 并能靶向 性释药, 能降低药物的毒副作用 ; 适合多途径给药等。
     本发明人经过长期认真的研究, 出乎意料的发现, 将盐酸托烷司琼制成脂质体注 射剂, 能解决上述问题。 发明内容 本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 主要由盐酸托烷 司琼、 牛胆酸钠、 胆固醇、 明胶、 抗氧剂和附加剂制成。 本发明的脂质体注射剂具有良好的制 剂稳定性, 冻干过程中脂质体不会因脱水、 融合、 冰晶等发生破裂, 水合复溶后, 脂质体同样 保持良好的包封率, 减少了毒副作用, 提高了制剂产品质量, 而且较现有产品具有更好的生 物利用度。
     本发明解决的技术方案如下 :
     本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 主要由盐酸托烷司琼、 牛胆酸钠、 胆 固醇、 明胶、 抗氧剂和附加剂制成。
     本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其中盐酸脱烷司琼的规格为 : 2mg/ 瓶或 5mg/ 瓶 ( 以托烷司琼计 )。
     本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 主要由以下重量份数比的成分制 成:
     本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其中优选的重量份数比的成分组成如下 :
     本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其中所述的抗氧剂优选自抗坏血 本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 其中所述的附加剂优选自为海藻 本发明还提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法, 包括如下步骤 : (1) 称取盐酸托烷司琼、 牛胆酸钠、 胆固醇和明胶溶于适量有机溶剂中, 搅拌溶酸。
     糖。
     解; (2) 将抗氧剂和附加剂溶于 5-10 倍体积的缓冲盐溶液中, 然后将缓冲盐溶液加入 到上述溶液中, 进行短时超声, 直到形成稳定的 W/O 型乳化剂 ;
     (3) 将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂, 达到胶态后, 然后加入胶体 0.5-2 倍体积的缓冲盐溶液, 旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落, 加压条件下继续蒸发, 制得水性 混悬液, 然后短时超声 ;
     (4) 将超声后的脂质体混悬液离心分离, 经超滤膜除去细菌及热源, 然后流通蒸汽 消毒, 无菌条件下冷冻干燥, 分装, 制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂。
     上所述的制备方法, 其中所述的有机溶剂选自氯仿、 正丁醇、 异丙醇、 丙酮、 乙腈中 的一种或几种, 优选体积比为 3 ∶ 1 的正丁醇和氯仿的混合溶剂。
     上所述的制备方法, 其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、 枸橼酸盐缓冲溶 液中的一种, 优选为 PH 为 6.0 的磷酸盐缓冲溶液。
     上所述的制备方法, 其中将超声后的脂质体混悬液 4500rpm, 离心 10min, 经超滤 膜除去细菌及热源。
     本发明制得的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 提高了制剂产品的质量, 减少了毒副 作用, 增加了药物在体循环中的保留时间, 提高了药物的生物利用度, 疗效明显提高 ; 并且 制备方法简单, 适合于工业化大生产。
     实施例 以下通过实施例说明本发明, 但本发明不限于以下实施例, 并且在不偏离本文上 述和下文所述意图的情况下, 可以进行各种修改, 并且这些修改也包括在本发明的技术范 围内。
     实施例 1 头孢羟氨苄脂质体注射剂
     处方 (1000 瓶 ) :
     制备工艺 :(1) 精密称取 2g 盐酸托烷司琼、 140g 牛胆酸钠、 70g 胆固醇和 40g 明胶溶于 500ml 体积比为 3 ∶ 1 的正丁醇和氯仿的混合溶剂中, 搅拌溶解 ;
     (2) 将溶有 2g 抗坏血酸和 100g 海藻糖的 PH 为 6.0 的磷酸盐缓冲溶液 600ml, 溶 入到上述溶液中, 进行短时超声, 直到形成稳定的 W/O 型乳化剂 ;
     (3) 将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂, 达到胶态后, 加入 700ml PH 为 6.0 的磷酸盐缓冲溶液, 旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落, 加压条件下继续蒸发, 制得水性混 悬液, 然后短时超声 ;
     (4) 将超声后的脂质体混悬液 4500rpm, 离心 10min, 经超滤膜除去细菌及热源, 然 后流通蒸汽消毒 30 分钟, 无菌条件下冷冻干燥, 分装, 制得盐酸托烷司琼脂质体冻干粉针 剂。
     实施例 2 头孢羟氨苄脂质体注射剂
     处方 (1000 瓶 ) :
     制备工艺 :
     (1) 精密称取 2g 盐酸托烷司琼、 120g 牛胆酸钠、 40g 胆固醇和 20g 明胶溶于 500ml 体积比为 3 ∶ 1 的正丁醇和氯仿的混合溶剂中, 搅拌溶解 ;
     (2) 将溶有 2g 抗坏血酸和 120g 海藻糖的 PH 为 6.0 的磷酸盐缓冲溶液 1220ml, 溶 入到上述溶液中, 进行短时超声, 直到形成稳定的 W/O 型乳化剂 ;
     (3) 将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂, 达到胶态后, 加入 1000ml PH 为 6.0 的磷酸盐缓冲溶液, 旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落, 加压条件下继续蒸发, 制得水 性混悬液, 然后短时超声 ;
     (4) 将超声后的脂质体混悬液 4500rpm, 离心 10min, 经超滤膜除去细菌及热源, 然 后流通蒸汽消毒 30 分钟, 无菌条件下冷冻干燥, 分装, 制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂冻 干粉针剂。
     实施例 3 制备对比例 1-5
     分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合 进行对比例试验, 制备工艺同实施例 1, 从而制得对比例 1-3。各对比例组分如下表所示 :
     对比例 4, 来自 CN101278921A 实施例 1, 对比例 5, 来自 CN101732252A 实施例 1。
     试验例 1 粒径的测定
     室温条件下, 取实施例和对比例的盐酸托烷司琼脂质体注射剂, 以生理盐水配成 0.1%的溶液, 置于 Submicron Particle Sizer Model 370 粒径检测仪的样品管中, 测定粒 径大小分布及平均粒径 ; 用投射电子显微镜观察粒子形态。结果如表 1 :
     表 1 粒径检测结果
     由以上结果可知, 实施例 1 和 2 制得的固体脂质纳米粒粒径均匀, 显球形, 大小均 一; 对比例 1-3 制得的固体脂质纳米粒粒径不均匀, 形状不定, 大小不一。
     试验例 2 包封率的测定
     将实施例和对比例制备的盐酸托烷司琼脂质体注射剂加水溶解稀释成 0.1%的溶 液, 高速离心, 5000r/min, 离心 20 分钟, 取上清液, 用甲醇溶解, HPLC 法测盐酸托烷司琼含 量, 计算包封率, 结果如表 2 :
     表 2 包封率测定结果
     由以上结果可知, 实施例 1 和 2 制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例 1-3的脂质体制剂的包封率, 说明本发明的产品具有预料不到的效果。
     试验例 3 稳定性考察
     将本发明实施例 1-2 和对比例 1-3 制备的样品和上市注射用盐酸托烷司琼 ( 批 号: 20090829 常州金远药业制造有限公司 ) 分别置于高温 40℃、 相对湿度 75%的条件下 6 个月, 进行加速试验考察, 实验结果如表 3 :
     表 3 加速试验结果
     由以上结果可知, 加速 6 月时, 上市制剂变成淡黄色粉末, 含量降低, 有关物质升 高; 对比例的产品含量降低, 有关物质升高 ; 而本发明的样品性状、 含量和有关物质变化均 不明显, 说明本发明的产品稳定性好。
     试验例 4 渗漏率试验
     取试验例 1 和 2, 对比例 1-3 制备的样品, 分别室温条件下, 分别于 0 天、 30 天、 60 天、 90 天和 180 天, 定期检查, 测定包封率, 与 0 天包封的药量比较, 计算渗漏率, 结果见表 4。
     表 4 渗漏率试验结果
     时间 0天 30 天 60 天 90 天 180 天 实施例 1 0.33 0.35 0.51 0.59 0.71 实施例 2 0.33 0.36 0.57 0.64 0.72 对比例 1 0.80 1.35 3.73 5.14 6.57 对比例 2 0.88 1.66 3.65 4.97 8.89 对比例 3 1.20 2.34 5.02 10.44 19.56由以上试验结果可知, 本发明实施例制备的样品在长期储存过长中渗漏率变化不 大, 而对比例的样品渗漏率逐渐增大, 脂质体渗漏严重, 这说明本发明制备的盐酸托烷司琼 脂质体注射剂具有较高的稳定性。
     试验例 5 生物利用度的测定
     取 24 只 SD 大 鼠, 体 重 (200±10)g, 随 机 分 成 4 组, 每 组 分 别 注 射 给 药 0.5mg/ kg( 以托烷司琼计 ) 的盐酸托烷司琼注射剂, 给药后 2h 采血到 168 小时, 以 5000rpm 离心 3min, 分离血浆, 精密量取血浆 50ul, 加入含 2.25ug/ml 的乙腈溶液 50ul, 涡旋振荡 10s, 离 心 (18000rpm)2min, 取上清液 50ul 与 0.04%的三氟乙酸水溶液 50ul 混匀, 取 20ul 进样分 析。使用软件 3p87 和 WT1.4 进行数据分析。试验结果如下表。
     有关药动学参数
     由以上实验数据可以看出, 本发明实施例制备的盐酸托烷司琼注射剂和对比例 相比, 生物利用度大大提高, 充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的盐酸托烷 司琼脂质体, 具有协同作用, 制备的注射剂大大地提高生物利用度, 获得了预料不到技术效 果。11

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1、10申请公布号CN102327222A43申请公布日20120125CN102327222ACN102327222A21申请号201110196763422申请日20110714A61K9/127200601A61K31/46200601A61P1/0820060171申请人海南灵康制药有限公司地址570216海南省海口市保税区8号厂房72发明人陶灵刚74专利代理机构北京远大卓悦知识产权代理事务所普通合伙11369代理人刘冬梅54发明名称一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂57摘要本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。本发明的脂质体注射。

2、剂,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用,提高了生物利用度,具有良好的制剂稳定性,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂,水合复溶后,脂质体同样保持良好的包封率。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页CN102327224A1/2页21一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其特征在于主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。2根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其特征在于盐酸脱烷司琼的规格为2MG/瓶或5MG/瓶以托烷司琼计。3根据权利要求1或2任一所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其特征在于主要由下列重量份的成分制。

3、成4根据权利要求13所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其特征在于各重量份的成分为5根据权利要求14所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其特征在于所述的抗氧剂优选为抗坏血酸。6根据权利要求15所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其特征在于附加剂优选为海藻糖。7一种制备盐酸托烷司琼脂质体注射剂的方法,其特征在于包括如下步骤1称取盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇和明胶溶于适量有机溶剂中,搅拌溶解;2将抗氧剂和附加剂溶于510倍体积的缓冲盐溶液中,然后将缓冲盐溶液加入到上述溶液中,进行短时超声,直到形成稳定的W/O型乳化剂;3将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,然后加入胶体052倍体积的缓冲盐溶液,。

4、旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落,加压条件下继续蒸发,制得水性混悬液,然后短时超声;4将超声后的脂质体混悬液离心分离,经超滤膜除去细菌及热源,然后流通蒸汽消毒,无菌条件下冷冻干燥,分装,制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂。8根据权利要求7所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法,其特征在于所述有机溶剂选自氯仿、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种,优选体积比为31的正丁醇和氯仿的混合溶剂。9根据权利要求8所述的盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法,其特征在于所述的权利要求书CN102327222ACN102327224A2/2页3缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种,优选为PH为60。

5、的磷酸盐缓冲溶液。权利要求书CN102327222ACN102327224A1/8页4一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂技术领域0001本发明涉及一种盐酸托烷司琼的新制剂,具体涉及一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂及其制法,属于医药技术领域。背景技术0002盐酸托烷司琼TROPISETRONHYDROCHLORIDE,化学名称为3吲哚甲酸8甲基8氮杂双环3213辛基酯盐酸盐,分子式C17H20N2O2HCL,分子量32082,结构式00030004盐酸托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统5羟色胺35HT3受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5羟色胺5HT。

6、,从而诱发伴恶心的呕吐反射,盐酸托烷司琼能选择性地阻断该反射中外周神经原突触前5HT3受体的兴奋,在中枢神经系统内,盐酸托烷司琼对调节传入最后区的迷走神经活动的5HT3受体可能有直接作用。临床上,盐酸托烷司琼用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐以及外科手术后恶心和呕吐。0005专利文献CN1682721A公开了一种盐酸托烷司琼口腔崩解片及其制备方法,以乳糖、甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、蒸馏水、甜菊糖为辅料,采用湿法制粒压片法制备而成,但是传统的片剂稳定性差,生物利用度低。0006专利文献CN1666747A公开了一种抗肿瘤药物的果糖注射液,由抗肿瘤药物、果糖、水合适当的附加剂组。

7、成,然而盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定,容易被水解分离,产生不溶可见异物,影响药品质量,使降低疗效。0007专利文献CN101278921A公开了一种盐酸托烷司琼微囊及其冻干制剂,含有盐酸托烷司琼、明胶、葡聚糖、亲油乳化剂、亲水乳化剂和冻干支持剂组成,缺点是微囊壳容易氧化稳定性不高。0008专利文献CN101732252A公开了一种盐酸托烷司琼混悬注射剂,其特征在于由以下重量份的组分制成盐酸托烷司琼1份,表面活性剂2515份,抗氧剂015份,附加剂540份,其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成,但是药物在长期放置过程中会产生结块现象,不易重分散。0009脂质体LIPOSOMES最初是由英国。

8、学者BANGHAM和STANDISH将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂,属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末RAHMAN说明书CN102327222ACN102327224A2/8页5等人首先将脂质体作为药物载体应用,近年来,随着生物技术的不断进展,脂质体制备工艺逐步完善,脂质体作用机制进一步阐明,脂质体作为药物载体,具有诸多优点如脂质体既能包封脂溶性药物,又能包封水溶性药物;减轻变态反应和免疫反应;延缓释放,降低体内消除速度;能有效地保护被包裹药物,提高生物利用度;改变药物在体内的分布,并能靶向。

9、性释药,能降低药物的毒副作用;适合多途径给药等。0010本发明人经过长期认真的研究,出乎意料的发现,将盐酸托烷司琼制成脂质体注射剂,能解决上述问题。发明内容0011本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂,水合复溶后,脂质体同样保持良好的包封率,减少了毒副作用,提高了制剂产品质量,而且较现有产品具有更好的生物利用度。0012本发明解决的技术方案如下0013本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆。

10、固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。0014本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其中盐酸脱烷司琼的规格为2MG/瓶或5MG/瓶以托烷司琼计。0015本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,主要由以下重量份数比的成分制成00160017本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其中优选的重量份数比的成分组成如下0018说明书CN102327222ACN102327224A3/8页60019本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其中所述的抗氧剂优选自抗坏血酸。0020本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂,其中所述的附加剂优选自为海藻糖。0021本发明还提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法,。

11、包括如下步骤00221称取盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇和明胶溶于适量有机溶剂中,搅拌溶解;00232将抗氧剂和附加剂溶于510倍体积的缓冲盐溶液中,然后将缓冲盐溶液加入到上述溶液中,进行短时超声,直到形成稳定的W/O型乳化剂;00243将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,然后加入胶体052倍体积的缓冲盐溶液,旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落,加压条件下继续蒸发,制得水性混悬液,然后短时超声;00254将超声后的脂质体混悬液离心分离,经超滤膜除去细菌及热源,然后流通蒸汽消毒,无菌条件下冷冻干燥,分装,制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂。0026上所述的制备方法,其中所述的有机溶剂选自氯仿。

12、、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种,优选体积比为31的正丁醇和氯仿的混合溶剂。0027上所述的制备方法,其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种,优选为PH为60的磷酸盐缓冲溶液。0028上所述的制备方法,其中将超声后的脂质体混悬液4500RPM,离心10MIN,经超滤膜除去细菌及热源。0029本发明制得的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,增加了药物在体循环中的保留时间,提高了药物的生物利用度,疗效明显提高;并且制备方法简单,适合于工业化大生产。实施例0030以下通过实施例说明本发明,但本发明不限于以下实施例,并且在不偏离本文上述和下。

13、文所述意图的情况下,可以进行各种修改,并且这些修改也包括在本发明的技术范围内。0031实施例1头孢羟氨苄脂质体注射剂0032处方1000瓶00330034制备工艺说明书CN102327222ACN102327224A4/8页700351精密称取2G盐酸托烷司琼、140G牛胆酸钠、70G胆固醇和40G明胶溶于500ML体积比为31的正丁醇和氯仿的混合溶剂中,搅拌溶解;00362将溶有2G抗坏血酸和100G海藻糖的PH为60的磷酸盐缓冲溶液600ML,溶入到上述溶液中,进行短时超声,直到形成稳定的W/O型乳化剂;00373将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,加入700MLPH为60的。

14、磷酸盐缓冲溶液,旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落,加压条件下继续蒸发,制得水性混悬液,然后短时超声;00384将超声后的脂质体混悬液4500RPM,离心10MIN,经超滤膜除去细菌及热源,然后流通蒸汽消毒30分钟,无菌条件下冷冻干燥,分装,制得盐酸托烷司琼脂质体冻干粉针剂。0039实施例2头孢羟氨苄脂质体注射剂0040处方1000瓶00410042制备工艺00431精密称取2G盐酸托烷司琼、120G牛胆酸钠、40G胆固醇和20G明胶溶于500ML体积比为31的正丁醇和氯仿的混合溶剂中,搅拌溶解;00442将溶有2G抗坏血酸和120G海藻糖的PH为60的磷酸盐缓冲溶液1220ML,溶入到上述溶液中。

15、,进行短时超声,直到形成稳定的W/O型乳化剂;00453将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,加入1000MLPH为60的磷酸盐缓冲溶液,旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落,加压条件下继续蒸发,制得水性混悬液,然后短时超声;00464将超声后的脂质体混悬液4500RPM,离心10MIN,经超滤膜除去细菌及热源,然后流通蒸汽消毒30分钟,无菌条件下冷冻干燥,分装,制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂冻干粉针剂。0047实施例3制备对比例150048分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验,制备工艺同实施例1,从而制得对比例13。各对比例组分如下表所示00。

16、49说明书CN102327222ACN102327224A5/8页80050对比例4,来自CN101278921A实施例1,对比例5,来自CN101732252A实施例1。0051试验例1粒径的测定0052室温条件下,取实施例和对比例的盐酸托烷司琼脂质体注射剂,以生理盐水配成01的溶液,置于SUBMICRONPARTICLESIZERMODEL370粒径检测仪的样品管中,测定粒径大小分布及平均粒径;用投射电子显微镜观察粒子形态。结果如表10053表1粒径检测结果00540055由以上结果可知,实施例1和2制得的固体脂质纳米粒粒径均匀,显球形,大小均一;对比例13制得的固体脂质纳米粒粒径不均匀,。

17、形状不定,大小不一。0056试验例2包封率的测定0057将实施例和对比例制备的盐酸托烷司琼脂质体注射剂加水溶解稀释成01的溶液,高速离心,5000R/MIN,离心20分钟,取上清液,用甲醇溶解,HPLC法测盐酸托烷司琼含量,计算包封率,结果如表20058表2包封率测定结果00590060由以上结果可知,实施例1和2制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例13说明书CN102327222ACN102327224A6/8页9的脂质体制剂的包封率,说明本发明的产品具有预料不到的效果。0061试验例3稳定性考察0062将本发明实施例12和对比例13制备的样品和上市注射用盐酸托烷司琼批号20090829。

18、常州金远药业制造有限公司分别置于高温40、相对湿度75的条件下6个月,进行加速试验考察,实验结果如表30063表3加速试验结果00640065说明书CN102327222ACN102327224A7/8页100066由以上结果可知,加速6月时,上市制剂变成淡黄色粉末,含量降低,有关物质升高;对比例的产品含量降低,有关物质升高;而本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显,说明本发明的产品稳定性好。0067试验例4渗漏率试验0068取试验例1和2,对比例13制备的样品,分别室温条件下,分别于0天、30天、60天、90天和180天,定期检查,测定包封率,与0天包封的药量比较,计算渗漏率,结果见表。

19、4。0069表4渗漏率试验结果0070时间实施例1实施例2对比例1对比例2对比例30天03303308008812030天03503613516623460天05105737336550290天0590645144971044180天0710726578891956说明书CN102327222ACN102327224A8/8页110071由以上试验结果可知,本发明实施例制备的样品在长期储存过长中渗漏率变化不大,而对比例的样品渗漏率逐渐增大,脂质体渗漏严重,这说明本发明制备的盐酸托烷司琼脂质体注射剂具有较高的稳定性。0072试验例5生物利用度的测定0073取24只SD大鼠,体重20010G,随机。

20、分成4组,每组分别注射给药05MG/KG以托烷司琼计的盐酸托烷司琼注射剂,给药后2H采血到168小时,以5000RPM离心3MIN,分离血浆,精密量取血浆50UL,加入含225UG/ML的乙腈溶液50UL,涡旋振荡10S,离心18000RPM2MIN,取上清液50UL与004的三氟乙酸水溶液50UL混匀,取20UL进样分析。使用软件3P87和WT14进行数据分析。试验结果如下表。0074有关药动学参数00750076由以上实验数据可以看出,本发明实施例制备的盐酸托烷司琼注射剂和对比例相比,生物利用度大大提高,充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的盐酸托烷司琼脂质体,具有协同作用,制备的注射剂大大地提高生物利用度,获得了预料不到技术效果。说明书CN102327222A。

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