防治糖尿病神经病变的药物组合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010250631.0	申请日：	2010.08.11
公开号：	CN102370866A	公开日：	2012.03.14
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):A61K 36/8964申请日:20100811授权公告日:20130724终止日期:20140811\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 36/8964申请日:20100811\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K36/8964; A61P3/10; A61P25/00	主分类号：	A61K36/8964
申请人：	四川省中医药科学院
发明人：	谭正怀; 易进海; 熊静月; 刘玉华; 唐大轩
地址：	610041 四川省成都市人民南路四段51号
优先权：
专利代理机构：	成都立信专利事务所有限公司 51100	代理人：	濮家蔚
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内容摘要

防治糖尿病神经病变的药物组合物，以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为(0.1～1)∶(0.1～1)∶(0.1～1)，优选为各有效药物成分的重量为等量或基本等量。所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。该药物组合物在防治糖尿病慢性并发症，特别是防治包括糖尿病外周神经病变、糖尿病性阳痿、糖尿病胃瘫、糖尿病性脑病等糖尿病神经病变，可具有显著的功效和作用。

权利要求书

1：防治糖尿病神经病变的药物组合物，其特征是以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为 (0.1 ～ 1) ∶ (0.1 ～ 1) ∶ (0.1 ～ 1)。
2：如权利要求 1 所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为等量或基本等量。
3：如权利要求 1 所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的知母总皂苷为其重量含量≥ 30％的生药知母的提取物。
4：如权利要求 1 所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的淫羊藿总黄酮为其重量含量≥ 30％的生药淫羊藿的提取物。
5：如权利要求 1 所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的丹参总酚酸为其重量含量≥ 30％的生药丹参的提取物。
6：如权利要求 1 至 5 之一所述的药物组合物，其特征是由所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。

说明书

防治糖尿病神经病变的药物组合物
    技术领域本发明涉及一种可用于防治糖尿病慢性并发症，特别是用于防治糖尿病神经病变的药物组合物。
     背景技术糖尿病是一种常见和多发性疾病，其对人体健康的危害主要表现在所导致的多种慢性并发症上，包括糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心脏病、糖尿病神经病变及其它多种微血管病变等。其中，糖尿病神经病变是一种多发病，常见病，发病率为 70％左右。目前尚没有专门针对糖尿病神经病变的有效药物，临床防治上主要是使用如胰岛素、二甲双胍等降糖药物加醛糖还原酶抑制剂 (AR Is) 如菲达瑞斯 (Fidarestat)、依帕司他 (Epalrestat) 或 α- 硫辛酸 (Antioxidantα-lipoic acid)、甲钴胺、血管紧张素转化酶抑制剂、氨基胍、卡马西平等药物，可改善部分症状。由于糖尿病神经病变涉及多因素，加上这些药物多有较大的毒副作用，因此目前还缺乏能有效防治糖尿病神经病变的药物或方法。
     发明内容针对上述情况，本发明将提供一种可用于防治糖尿病神经病变的药物组合物。
     本发明用于防治糖尿病神经病变的药物组合物，是以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为 (0.1 ～ 1) ∶ (0.1 ～ 1) ∶ (0.1 ～ 1)。其中优选的是所说有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比例采用等量或基本等量的形式。
     中药知母具有清热泻火、生津润燥等功效，含多种知母皂苷、知母多糖；此外，尚含芒果苷、异芒果苷、胆碱、尼克酰胺、鞣酸、烟酸及多种金属元素、粘液质、还原糖等。其所含知母聚糖 A、 B、 C、 D 有降血糖作用，知母聚糖 B 的活性最强。
     淫羊藿是一种具有补肾阳，强筋骨，祛风湿等功效的传统中药。现代研究表明淫羊藿含有淫羊藿苷、藿羊淫次苷、藿羊淫新苷、有机酸、脂肪酸、生物碱、挥发油等成分。具有增强内分泌系统的分泌功能、雄激素样作用、促进蛋白质合成、调节细胞代谢、增强免疫功能、抗衰老、抗心肌缺氧、降压、抗血小板聚集、抗炎、抗菌、抗病毒、祛痰、镇咳、降糖及性激素样作用等药理作用。
     中药丹参具有祛瘀止痛、活血调经、养心除烦等功效。研究发现丹参主要含有丹参酚酸、丹参酮、三萜类以及甾醇等成分。现代研究表明丹参及其有效成分具有加强心肌收缩力、改善心脏功能、扩张冠脉、扩张外周血管、抗血栓形成、改善微循环等作用。
     进一步的试验还显示，在上述的有效药物成分中，所说的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸除可以采用已有市售的商品知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸外，还可以采用已有文献报道的方法，以大孔吸附树脂法从生药知母中提取分离得到总皂苷重量含量≥ 30％的知母提取物，和 / 或从淫羊藿中提取分离得到总黄酮重量含量≥ 30％的淫羊
     藿提取物、和 / 或从丹参中提取分离得到总酚酸重量含量≥ 30％的丹参提取物进行替换。这些文献包括：韩丽萍等报道 ( 中药材， 2004， 27(4) ： 288-289) ：知母用 75％乙醇提取，回收乙醇，经 X-5 和 D392 大孔树脂柱吸附，水洗除杂，再用 80％乙醇洗脱，分离得到知母总皂甙；金向群等报道 ( 中成药， 2004， 26(11) ： 872-875) ：将淫羊藿水煎液，用 D140 大孔吸附树脂柱吸附后，水洗涤除杂，再用 80％乙醇洗脱，回收、浓缩、干燥即得到淫羊藿总黄酮；周毅生等报道 ( 中国药师， 2009， 12(6) ： 697-698) ：将丹参水提液用 D101 大孔吸附树脂柱吸附，水洗涤除杂，再用 50％乙醇洗脱，分离得到丹参总酚酸。
     本发明人深入研究发现，上述有效药物成分知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸共同组合后，可对糖尿病慢性并发症，特别是在对糖尿病神经病变，如即糖尿病外周神经病变、糖尿病性阳痿、糖尿病性胃瘫、糖尿病性脑病等方面的防治上，能产生显著的协同增效作用。
     以上述组成形式的有效药物成分及药学中可以接受的适当药用辅料或载体等辅助成分，如口服制剂中可以接受及常用的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等，按各自常规的制药方法加工，制成为相应的片剂、滴丸、胶囊剂、微丸等口服型药物制剂。
     以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。具体实施方式实施例 1
     将市售的知母总皂苷 50g、淫羊藿总黄酮 500g、丹参总酚酸 500g，研细、混匀，加入到 PEG-6000 熔融液中，搅拌混匀，在滴丸机中制成 1 万粒滴丸，即得相应的丸剂型药物。
     实施例 2
     将市售的知母总皂苷 500g、淫羊藿总黄酮 50g、丹参总酚酸 50g，研细、混匀，加入药用淀粉适量，混合均匀，干法制粒，装入胶囊，每粒重 0.25g，即为相应的胶囊剂型药物。
     实施例 3
     将市售的知母总皂苷 200g、淫羊藿总黄酮 200g、丹参总酚酸 200g，加入药用辅料适量，混合均匀，制粒、压片，每片重 0.3g，得到相应的片剂型药物。
     实施例 4
     将市售的知母总皂苷 50g、淫羊藿总黄酮 250g、丹参总酚酸 500g，研细、混匀，加入药用辅料适量，混合均匀，干法制粒，装入胶囊，每粒重 0.3g，即为相应的胶囊剂型药物。
     实施例 5
     取知母提取物 50g( 以总皂苷计 )、淫羊藿提取物 50g( 以总黄酮计 )、丹参提取物 250g( 以总酚酸计 )，加入药用辅料适量，混合均匀，制粒、压片，每片重 0.5g，即得到相应的片剂型药物。
     以本发明上述不同形式有效药物成分的组合物进行了以下的药效学试验。
     试验 1 ：不同提取物及其组合物对糖尿病神经病变的保护作用
     随机选取雄性 SD 大鼠，体重 250-280g，在禁食不禁水 24 小时后，腹腔注射链脲佐
     菌素 (STZ)65mg/kg，在注射后 3 天其随机血糖＞ 16.7mmol/L 并且持续 1 周以上为糖尿病大鼠模型，同时设正常对照组。在糖尿病造模一个月后，将模型动物随机按表 1 分组、灌胃给药。模型组和对照组每天给予等体积的蒸馏水，每天 1 次，连续 1 个月，胰岛素组则每天皮下注射中效胰岛素。在末次给药后 24 小时用生物信号系统测定运动神经传导速度及感觉神经传导速度，同时取血测定其血糖水平，结果见表 1。
     表 1 中的 “知母” 为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷 30％； “淫羊藿” 为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮 30％； “丹参” 为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸 30％。
     从表 1 可见，糖尿病大鼠的运动神经传导速度及感觉传导速度均明显减慢，与对照组比较有统计学差异。知母、淫羊藿以及丹参单独使用有改善糖尿病神经病变大鼠的神经传导速度的趋势，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。知母与淫羊藿、丹参与知母、淫羊藿与丹参的二元配伍形式，以及本发明的知母与淫羊藿及丹参的三元配伍形式，均可显著增加糖尿病大鼠神经传导速度，与模型组比较有统计学差异，其中，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍形式的协同作用最明显，与单独的知母、淫羊藿或丹参组比较，均有统计学差异。
     表 1 各组分对Ⅰ型糖尿病神经病变大鼠模型的影响 (X±S， N ＝ 10)
     组别对照组模型组知母淫羊藿丹参知母 + 淫羊藿淫羊藿 + 丹参丹参 + 知母淫羊藿 + 丹参 + 知母胰岛素 + 卡托普利
     100 100 100 100+100 100+100 100+100 100+100+100 40U/kg+10mg 剂量 (mg/kg) 运动神经传导速度 (m/s) 45.3±3.7*** 29.3±4.7 31.2±3.4 ▲▲ 32.3±3.2 ▲▲ 31.7±3.7 ▲▲ 34.4±4.7* ▲ 35.1±3.7* ▲ 34.3±2.2* ▲ 40.1±4.7*** 36.3±3.3* ▲ 感觉神经传导速度 (m/s) 44.6±7.3*** 25.3±4.5 28.1±4.1 ▲▲ 28.4±5.6 ▲▲ 28.9±4.2 ▲▲ 32.3±3.5* ▲ 32.7±4.1* ▲ 31.7±5.1* ▲ 38.5±4.2*** 30.5±6.5* ▲* ** *** ▲ 与模型组比较： P ＜ 0.05， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ；与合用组比较： P ＜ 0.05， ▲▲ P ＜ 0.01。
     试验 2 不同来源提取物及其组合物对Ⅰ型糖尿病小鼠热刺激痛阈的影响
     取体重为 18 ～ 22g 的小鼠，雌性，适应性喂养两天后，随机分为 2 组，正常对照组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水 24h 后，一次性腹腔注射链脲佐菌素 150mg/kg，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后 72 小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值＞ 16.65mmol/L 的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表 2 分组灌胃给药。每天给药一次，连续 14 天，模型组和正常对照组分别给于等体积 0.5％羧甲基纤维素钠，阳性药物组则在试验前一次性腹腔注射吗啡 30mg/kg ；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后 1 小时用热板法测定各组动物痛阈值 (s)。
     表 2 中的 “知母” 、 “淫羊藿” 和 “丹参” 分别为知母总皂苷、淫羊藿总黄酮和丹参总酚酸。
     从表 2 可见，糖尿病模型小鼠痛阈值比正常对照组明显降低，与对照组比较有统计学差异。知母、淫羊藿以及丹参单独使用有提高糖尿病神经病变小鼠的痛阈值的趋势，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。知母与淫羊藿、丹参与知母、淫羊藿与丹参的二元配伍形式，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍形式，均可显著增加糖尿病小鼠痛阈值，与模型组比较有统计学意义，其中，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍的协同作用最明显，与单独的知母、淫羊藿或丹参组比较，均有统计学差异。
     表 2 不同来源提取物对Ⅰ型糖尿病小鼠热刺激痛阈值的影响 (x±s)
     * ** *** ▲ 与模型组比较： P ＜ 0.05， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001 ；与合用组比较： P ＜ 0.05， ▲▲ P ＜ 0.01。
     试验 3 对糖尿病性脑病小鼠的影响
     取体重为 18 ～ 22g 小鼠，雄性，适应性喂养两天后，随机分为 2 组，正常对照组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水 24h 后，一次性腹腔注射链脲佐菌素 150mg/kg，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后 72 小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值＞ 16.65mmol/ L 的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表 3 分组灌胃给药。每天给药一次，连续 14 天，模型组和正常对照组分别给于等体积 0.5％羧甲基纤维素钠；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后 1 小时用跳台法测定各组动物的 5 分钟内的错误次数以及从跳台上跳下的时间 ( 潜伏期 )。
     表 3 中的 “知母” 为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷 50％； “淫羊藿” 为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮 50％； “丹参” 为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸 50％。
     表3对Ⅰ型糖尿病小鼠跳台实验影响 (x±s)只数 10 10 10 10 10 10 10 潜伏期 (s) 240.0±25.0*** 100.3±20.4 180.3±29.7*** 173.5±21.4*** 185.2±19.4*** 165.4±17.9*** 172.3±15.4*** 错误次数 ( 次 /5min) 0.7±0.1*** 11.3±2.5 6.7±2.2*** 5.3±3.2*** 5.7±2.2*** 5.0±1.9*** 7.5±1.2****** 与模型组相比： P ＜ 0.01。
     从表 3 可见，糖尿病模型小鼠在跳台实验中，其潜伏期明显缩短、错误次数明显增加，与对照组比较有统计学差异。本发明的知母、淫羊藿以及丹参的三元配伍形式药物，可显著增加其潜伏期时间、减少错误次数，与模型组比较有统计学差异。
     试验 4 对糖尿病性阳痿小鼠的影响
     取体重为 22 ～ 26g 的雄性小鼠 100 只，适应性喂养两天后，随机分为 2 组，其中正常对照组 12 只，其余用于造模。所有动物禁食 ( 自由饮水 )24h 后，一次性腹腔注射链脲菌素 140mg/kg，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型 72h 后，测定小鼠尾静脉随机血糖，血糖值＞ 16.65mmol/l 判定为 1 型糖尿病模型复制成功。
     根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠按表 4 随机分组，灌胃给药。胰岛素组则采用皮下注射给药，模型组和正常对照组则给予等体积 0.5％羧甲基纤维素钠，每天一次，连续 30 天；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后 1 小时将雄鼠与雌鼠按 1 ∶ 1 合笼 20min 观察并记录雄鼠交配的潜伏期 ( 从合笼到第 1 次骑跨或交配雌鼠的时间 )、交配次数。
     表 4 中的 “知母” 为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷 90％以上； “淫羊藿” 为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮 90％以上； “丹参” 为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸 90％以上。
     表 4 对糖尿病性阳痿小鼠交配能力的影响 (X±S， N ＝ 8)
     组别对照组剂量 (mg/kg) 潜伏期 (s) 520.0±58.6*** 交配次数 ( 次 /20min) 24.2±7.8***7CN 102370866 A 模型组淫羊藿 + 丹参 + 知母淫羊藿 + 丹参 + 知母淫羊藿 + 丹参 + 知母淫羊藿 + 丹参 + 知母胰岛素 + 卡托普利
     10+10+100 100+10+10 10+100+10说明书910.4±40.7 647.5±51.2*** 685.4±37.6*** 657.2±45.9*** 621.3±54.8*** 672.3±45.4*** 5.3±5.5 15.4±6.3** 16.7±5.2** 15.1±5.0** 17.5±6.1*** 13.7±6.4**6/8 页100+100+100 40U/kg+10mg** *** 与模型组比较： P ＜ 0.01， P ＜ 0.001。
     从表 4 可见，糖尿病雄性小鼠与雌性小鼠交配的潜伏期明显增加，交配次数明显减少，与对照组比较有统计学差异。本发明的知母、淫羊藿以及丹参三元配伍形式药物，可显著缩短其潜伏期时间、增加交配次数，与模型组比较有统计学差异。
     试验 5 不同组分对Ⅱ型糖尿病性胃瘫大鼠模型的影响
     取体重为 200g 左右的雄性大鼠，按体重随机选取对照组和模型组。模型组动物每天给予高脂、高糖食物，在给予上述饲料 1 个月后，取血测定其甘油三酯、总胆固醇水平，选取高血脂成功的大鼠作为复制Ⅱ型糖尿病模型：大鼠在注药前禁食 24h，饮水不限。将 -1 0.1mmol·L STZ 以枸橼酸缓冲液 (pH4.2) 于临用前配制成 1％溶液， 0.2μm 微孔滤膜过 -1 滤除菌，置冰水中备用。尾静脉一次性快速注射 STZ(18mg·kg )，对照组尾静脉注射等量枸橼酸缓冲液，并继续喂以高脂高糖饲料。一周后于鼠尾端取血，检测随机血糖、尿糖水平。 -1 选择血糖大于 13.7m mol· L 、尿糖 +++，并出现多饮、多尿、多食、体重减轻的大鼠为Ⅱ型糖尿病模型动物。根据血糖水平和体重按表 5 将模型动物随机分组、给药。每天 1 次，连续 11 周。末次给药后 12 小时，处死大鼠，测定其胃内食物残留率。
     表 5 中的 “知母” 为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷 30％； “淫羊藿” 为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮 30％； “丹参” 为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸 30％。
     表 5 不同组分对Ⅱ型糖尿病性胃瘫大鼠模型的影响 (X±S， N ＝ 8)
     组别对照组模型组淫羊藿 + 丹参 + 知母淫羊藿 + 丹参 + 知母淫羊藿 + 丹参 + 知母剂量 (mg/kg) 10+10+100 100+10+10 10+100+10 食物胃残留率 (％ ) 38.4±4.3 61.9±5.1 45.1±8.7 43.4±6.5 44.5±6.78CN 102370866 A 淫羊藿 + 丹参 + 知母吗叮啉
     说明书41.1±7.6 45.9±9.77/8 页100+100+100 10** *** 与模型组比较： P ＜ 0.01， P ＜ 0.001。
     从表 5 可见， Ⅱ型糖尿病性胃瘫大鼠胃运动明显减弱，食物在其胃中停留时间延长，导致其食物在胃中的残留率明显增加，与对照组比较有统计学差异。本发明的知母、淫羊藿以及丹参三原配伍形式药物，可显著缩短其潜伏期时间、增加交配次数，与模型组比较有统计学差异。
     试验 6 不同比例提取物及其组合物对Ⅰ型糖尿病小鼠压痛值的影响
     取体重为 18 ～ 22g 的小鼠，雄性，适应性喂养两天后，随机分为 2 组，正常对照组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水 24h 后，一次性腹腔注射链脲佐菌素 150mg/kg，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后 72 小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值＞ 16.65mmol/L 的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表 6 分组灌胃给药。每天给药一次，连续 14 天，模型组和正常对照组分别给予等体积 0.5％羧甲基纤维素钠，阳性药物组则在试验前一次性腹腔注射吗啡 30mg/kg ；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后 1 小时用热板法测定各组动物点压痛值。
     表 6 中的 “知母” 、 “淫羊藿” 和 “丹参” 分别为知母总皂苷、淫羊藿总黄酮和丹参总酚酸。
     表 6 对Ⅰ型糖尿病小鼠压刺激痛阈值的影响 (N ＝ 10， x±s)
     * ** *** 与模型组比较： P ＜ 0.05， P ＜ 0.01， P ＜ 0.001。
     从表 6 可见，与正常对照组动物相比较，糖尿病小鼠对压力刺激敏感性增高，其差异具有统计学意义。本发明的知母、淫羊藿、丹参不同比例配伍药物均可显著增加糖尿病小鼠的疼痛阈值，与模型组相比差异具有统计学意义，但以三者比例为等量或者接近或基本等量时的协同作用更为明显。
     上述研究和试验结果可以表明，由知母、淫羊藿以及丹参种有效药物成分组合的本发明药物组合物，在防治糖尿病神经病变方面具有显著的协同作用。试验结果同时还清楚显示，含不同纯度知母总皂苷的知母提取物、含不同纯度淫羊藿总黄酮的淫羊藿提取物、含不同纯度丹参总酚酸丹参提取物进行替换，具有同等的药效作用。
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1、10申请公布号CN102370866A43申请公布日20120314CN102370866ACN102370866A21申请号201010250631022申请日20100811A61K36/8964200601A61P3/10200601A61P25/0020060171申请人四川省中医药科学院地址610041四川省成都市人民南路四段51号72发明人谭正怀易进海熊静月刘玉华唐大轩74专利代理机构成都立信专利事务所有限公司51100代理人濮家蔚54发明名称防治糖尿病神经病变的药物组合物57摘要防治糖尿病神经病变的药物组合物，以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受。

2、的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为011011011，优选为各有效药物成分的重量为等量或基本等量。所说的有效药物成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。该药物组合物在防治糖尿病慢性并发症，特别是防治包括糖尿病外周神经病变、糖尿病性阳痿、糖尿病胃瘫、糖尿病性脑病等糖尿病神经病变，可具有显著的功效和作用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页CN102370866A1/1页21防治糖尿病神经病变的药物组合物，其特征是以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助。

3、成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为011011011。2如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为等量或基本等量。3如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的知母总皂苷为其重量含量30的生药知母的提取物。4如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的淫羊藿总黄酮为其重量含量30的生药淫羊藿的提取物。5如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的丹参总酚酸为其重量含量30的生药丹参的提取物。6如权利要求1至5之一所述的药物组合物，其特征是由所说的有效药物。

4、成分与药学中可以接受的辅助成分共同组成的口服型药物制剂。权利要求书CN102370866A1/8页3防治糖尿病神经病变的药物组合物技术领域0001本发明涉及一种可用于防治糖尿病慢性并发症，特别是用于防治糖尿病神经病变的药物组合物。背景技术0002糖尿病是一种常见和多发性疾病，其对人体健康的危害主要表现在所导致的多种慢性并发症上，包括糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心脏病、糖尿病神经病变及其它多种微血管病变等。其中，糖尿病神经病变是一种多发病，常见病，发病率为70左右。目前尚没有专门针对糖尿病神经病变的有效药物，临床防治上主要是使用如胰岛素、二甲双胍等降糖药物加醛糖还原酶抑制剂ARIS如菲达瑞斯F。

5、IDARESTAT、依帕司他EPALRESTAT或硫辛酸ANTIOXIDANTLIPOICACID、甲钴胺、血管紧张素转化酶抑制剂、氨基胍、卡马西平等药物，可改善部分症状。由于糖尿病神经病变涉及多因素，加上这些药物多有较大的毒副作用，因此目前还缺乏能有效防治糖尿病神经病变的药物或方法。发明内容0003针对上述情况，本发明将提供一种可用于防治糖尿病神经病变的药物组合物。0004本发明用于防治糖尿病神经病变的药物组合物，是以知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成，有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比为011011011。其中优选的。

6、是所说有效药物成分中的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸的重量比例采用等量或基本等量的形式。0005中药知母具有清热泻火、生津润燥等功效，含多种知母皂苷、知母多糖；此外，尚含芒果苷、异芒果苷、胆碱、尼克酰胺、鞣酸、烟酸及多种金属元素、粘液质、还原糖等。其所含知母聚糖A、B、C、D有降血糖作用，知母聚糖B的活性最强。0006淫羊藿是一种具有补肾阳，强筋骨，祛风湿等功效的传统中药。现代研究表明淫羊藿含有淫羊藿苷、藿羊淫次苷、藿羊淫新苷、有机酸、脂肪酸、生物碱、挥发油等成分。具有增强内分泌系统的分泌功能、雄激素样作用、促进蛋白质合成、调节细胞代谢、增强免疫功能、抗衰老、抗心肌缺氧、降压、抗血小板聚。

7、集、抗炎、抗菌、抗病毒、祛痰、镇咳、降糖及性激素样作用等药理作用。0007中药丹参具有祛瘀止痛、活血调经、养心除烦等功效。研究发现丹参主要含有丹参酚酸、丹参酮、三萜类以及甾醇等成分。现代研究表明丹参及其有效成分具有加强心肌收缩力、改善心脏功能、扩张冠脉、扩张外周血管、抗血栓形成、改善微循环等作用。0008进一步的试验还显示，在上述的有效药物成分中，所说的知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸除可以采用已有市售的商品知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸外，还可以采用已有文献报道的方法，以大孔吸附树脂法从生药知母中提取分离得到总皂苷重量含量30的知母提取物，和/或从淫羊藿中提取分离得到总黄酮重量含量。

8、30的淫羊说明书CN102370866A2/8页4藿提取物、和/或从丹参中提取分离得到总酚酸重量含量30的丹参提取物进行替换。这些文献包括韩丽萍等报道中药材，2004，274288289知母用75乙醇提取，回收乙醇，经X5和D392大孔树脂柱吸附，水洗除杂，再用80乙醇洗脱，分离得到知母总皂甙；金向群等报道中成药，2004，2611872875将淫羊藿水煎液，用D140大孔吸附树脂柱吸附后，水洗涤除杂，再用80乙醇洗脱，回收、浓缩、干燥即得到淫羊藿总黄酮；周毅生等报道中国药师，2009，126697698将丹参水提液用D101大孔吸附树脂柱吸附，水洗涤除杂，再用50乙醇洗脱，分离得到丹参总酚酸。

9、。0009本发明人深入研究发现，上述有效药物成分知母总皂苷、淫羊藿总黄酮、丹参总酚酸共同组合后，可对糖尿病慢性并发症，特别是在对糖尿病神经病变，如即糖尿病外周神经病变、糖尿病性阳痿、糖尿病性胃瘫、糖尿病性脑病等方面的防治上，能产生显著的协同增效作用。0010以上述组成形式的有效药物成分及药学中可以接受的适当药用辅料或载体等辅助成分，如口服制剂中可以接受及常用的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等，按各自常规的制药方法加工，制成为相应的片剂、滴丸、胶囊剂、微丸等口服型药物制剂。0011以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限。

10、于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。具体实施方式0012实施例10013将市售的知母总皂苷50G、淫羊藿总黄酮500G、丹参总酚酸500G，研细、混匀，加入到PEG6000熔融液中，搅拌混匀，在滴丸机中制成1万粒滴丸，即得相应的丸剂型药物。0014实施例20015将市售的知母总皂苷500G、淫羊藿总黄酮50G、丹参总酚酸50G，研细、混匀，加入药用淀粉适量，混合均匀，干法制粒，装入胶囊，每粒重025G，即为相应的胶囊剂型药物。0016实施例30017将市售的知母总皂苷200G、淫羊藿总黄酮200G、丹参。

11、总酚酸200G，加入药用辅料适量，混合均匀，制粒、压片，每片重03G，得到相应的片剂型药物。0018实施例40019将市售的知母总皂苷50G、淫羊藿总黄酮250G、丹参总酚酸500G，研细、混匀，加入药用辅料适量，混合均匀，干法制粒，装入胶囊，每粒重03G，即为相应的胶囊剂型药物。0020实施例50021取知母提取物50G以总皂苷计、淫羊藿提取物50G以总黄酮计、丹参提取物250G以总酚酸计，加入药用辅料适量，混合均匀，制粒、压片，每片重05G，即得到相应的片剂型药物。0022以本发明上述不同形式有效药物成分的组合物进行了以下的药效学试验。0023试验1不同提取物及其组合物对糖尿病神经病变的保。

12、护作用0024随机选取雄性SD大鼠，体重250280G，在禁食不禁水24小时后，腹腔注射链脲佐说明书CN102370866A3/8页5菌素STZ65MG/KG，在注射后3天其随机血糖167MMOL/L并且持续1周以上为糖尿病大鼠模型，同时设正常对照组。在糖尿病造模一个月后，将模型动物随机按表1分组、灌胃给药。模型组和对照组每天给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月，胰岛素组则每天皮下注射中效胰岛素。在末次给药后24小时用生物信号系统测定运动神经传导速度及感觉神经传导速度，同时取血测定其血糖水平，结果见表1。0025表1中的“知母”为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷30。

13、；“淫羊藿”为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮30；“丹参”为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸30。0026从表1可见，糖尿病大鼠的运动神经传导速度及感觉传导速度均明显减慢，与对照组比较有统计学差异。知母、淫羊藿以及丹参单独使用有改善糖尿病神经病变大鼠的神经传导速度的趋势，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。知母与淫羊藿、丹参与知母、淫羊藿与丹参的二元配伍形式，以及本发明的知母与淫羊藿及丹参的三元配伍形式，均可显著增加糖尿病大鼠神经传导速度，与模型组比较有统计学差异，其中，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍形式的协同作用最明显，与单独的知母。

14、、淫羊藿或丹参组比较，均有统计学差异。0027表1各组分对型糖尿病神经病变大鼠模型的影响XS，N100028组别剂量MG/KG运动神经传导速度M/S感觉神经传导速度M/S对照组4533744673模型组2934725345知母1003123428141淫羊藿1003233228456丹参1003173728942知母淫羊藿1001003444732335淫羊藿丹参1001003513732741丹参知母1001003432231751淫羊藿丹参知母1001001004014738542胰岛素卡托普利40U/KG10MG36333305650029与模型组比较P005，P001，P0001；与合。

15、用组比较P005，P001。0030试验2不同来源提取物及其组合物对型糖尿病小鼠热刺激痛阈的影响0031取体重为1822G的小鼠，雌性，适应性喂养两天后，随机分为2组，正常对照说明书CN102370866A4/8页6组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水24H后，一次性腹腔注射链脲佐菌素150MG/KG，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后72小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值1665MMOL/L的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表2分组灌胃给药。每天给药一次，连续14天，模型组和正常对照组分别给于等体积05羧甲基纤维素钠，阳性药物组则在试验前一次性腹腔注。

16、射吗啡30MG/KG；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后1小时用热板法测定各组动物痛阈值S。0032表2中的“知母”、“淫羊藿”和“丹参”分别为知母总皂苷、淫羊藿总黄酮和丹参总酚酸。0033从表2可见，糖尿病模型小鼠痛阈值比正常对照组明显降低，与对照组比较有统计学差异。知母、淫羊藿以及丹参单独使用有提高糖尿病神经病变小鼠的痛阈值的趋势，但作用较弱，与模型组比较无统计学差异。知母与淫羊藿、丹参与知母、淫羊藿与丹参的二元配伍形式，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍形式，均可显著增加糖尿病小鼠痛阈值，与模型组比较有统计学意义，其中，本发明的知母与淫羊藿及丹参三元配伍的协同作用最明显，。

17、与单独的知母、淫羊藿或丹参组比较，均有统计学差异。0034表2不同来源提取物对型糖尿病小鼠热刺激痛阈值的影响XS00350036与模型组比较P005，P001，P0001；与合用组比较P005，P001。0037试验3对糖尿病性脑病小鼠的影响0038取体重为1822G小鼠，雄性，适应性喂养两天后，随机分为2组，正常对照组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水24H后，一次性腹腔注射链脲佐菌素150MG/KG，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后72小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值1665MMOL/L的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表3分组灌胃给药。每天给。

18、药一次，连续14天，模型组和正常对照组分别给于等体积05羧甲基纤维素钠；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后1小时用跳台法测定各组动物的5分钟内的错误次数以及从跳台上跳下的时间潜伏期。0039表3中的“知母”为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷50；“淫羊藿”为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮50；“丹参”为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸50。说明书CN102370866A5/8页70040表3对型糖尿病小鼠跳台实验影响XS0041组别剂量MG/KG只数潜伏期S错误次数次/5MIN对照组101024002。

19、500701模型组1010100320411325淫羊藿丹参知母101001001018032976722淫羊藿丹参知母100101001017352145332淫羊藿丹参知母100100101018521945722淫羊藿丹参知母1001001001016541795019胰岛素卡托普利40U/KG10MG10172315475120042与模型组相比P001。0043从表3可见，糖尿病模型小鼠在跳台实验中，其潜伏期明显缩短、错误次数明显增加，与对照组比较有统计学差异。本发明的知母、淫羊藿以及丹参的三元配伍形式药物，可显著增加其潜伏期时间、减少错误次数，与模型组比较有统计学差异。0044试验。

20、4对糖尿病性阳痿小鼠的影响0045取体重为2226G的雄性小鼠100只，适应性喂养两天后，随机分为2组，其中正常对照组12只，其余用于造模。所有动物禁食自由饮水24H后，一次性腹腔注射链脲菌素140MG/KG，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型72H后，测定小鼠尾静脉随机血糖，血糖值1665MMOL/L判定为1型糖尿病模型复制成功。0046根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠按表4随机分组，灌胃给药。胰岛素组则采用皮下注射给药，模型组和正常对照组则给予等体积05羧甲基纤维素钠，每天一次，连续30天；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后1小时将雄鼠与雌鼠按11合笼20MIN观察并记录。

21、雄鼠交配的潜伏期从合笼到第1次骑跨或交配雌鼠的时间、交配次数。0047表4中的“知母”为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷90以上；“淫羊藿”为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮90以上；“丹参”为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸90以上。0048表4对糖尿病性阳痿小鼠交配能力的影响XS，N80049组别剂量MG/KG潜伏期S交配次数次/20MIN对照组520058624278说明书CN102370866A6/8页8模型组91044075355淫羊藿丹参知母1010100647551215463淫羊藿丹参知母1001010。

22、685437616752淫羊藿丹参知母1010010657245915150淫羊藿丹参知母100100100621354817561胰岛素卡托普利40U/KG10MG6723454137640050与模型组比较P001，P0001。0051从表4可见，糖尿病雄性小鼠与雌性小鼠交配的潜伏期明显增加，交配次数明显减少，与对照组比较有统计学差异。本发明的知母、淫羊藿以及丹参三元配伍形式药物，可显著缩短其潜伏期时间、增加交配次数，与模型组比较有统计学差异。0052试验5不同组分对型糖尿病性胃瘫大鼠模型的影响0053取体重为200G左右的雄性大鼠，按体重随机选取对照组和模型组。模型组动物每天给予高脂、高。

23、糖食物，在给予上述饲料1个月后，取血测定其甘油三酯、总胆固醇水平，选取高血脂成功的大鼠作为复制型糖尿病模型大鼠在注药前禁食24H，饮水不限。将01MMOLL1STZ以枸橼酸缓冲液PH42于临用前配制成1溶液，02M微孔滤膜过滤除菌，置冰水中备用。尾静脉一次性快速注射STZ18MGKG1，对照组尾静脉注射等量枸橼酸缓冲液，并继续喂以高脂高糖饲料。一周后于鼠尾端取血，检测随机血糖、尿糖水平。选择血糖大于137MMOLL1、尿糖，并出现多饮、多尿、多食、体重减轻的大鼠为型糖尿病模型动物。根据血糖水平和体重按表5将模型动物随机分组、给药。每天1次，连续11周。末次给药后12小时，处死大鼠，测定其胃内食。

24、物残留率。0054表5中的“知母”为药物剂量以知母总皂苷计的知母提取物，提取物中含知母总皂苷30；“淫羊藿”为药物剂量以淫羊藿总黄酮计的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿总黄酮30；“丹参”为药物剂量以丹参总酚酸计的丹参提取物，提取物中含丹参酚酸30。0055表5不同组分对型糖尿病性胃瘫大鼠模型的影响XS，N80056组别剂量MG/KG食物胃残留率对照组38443模型组61951淫羊藿丹参知母101010045187淫羊藿丹参知母100101043465淫羊藿丹参知母101001044567说明书CN102370866A7/8页9淫羊藿丹参知母10010010041176吗叮啉1045997005。

25、7与模型组比较P001，P0001。0058从表5可见，型糖尿病性胃瘫大鼠胃运动明显减弱，食物在其胃中停留时间延长，导致其食物在胃中的残留率明显增加，与对照组比较有统计学差异。本发明的知母、淫羊藿以及丹参三原配伍形式药物，可显著缩短其潜伏期时间、增加交配次数，与模型组比较有统计学差异。0059试验6不同比例提取物及其组合物对型糖尿病小鼠压痛值的影响0060取体重为1822G的小鼠，雄性，适应性喂养两天后，随机分为2组，正常对照组和糖尿病模型组。动物禁食不禁水24H后，一次性腹腔注射链脲佐菌素150MG/KG，正常对照组给予等容积缓冲液。在造型后72小时，测定小鼠尾静脉随机血糖，取血糖值1665。

26、MMOL/L的动物作为糖尿病模型动物进行实验。根据血糖水平及体重将造模成功的小鼠随机按表6分组灌胃给药。每天给药一次，连续14天，模型组和正常对照组分别给予等体积05羧甲基纤维素钠，阳性药物组则在试验前一次性腹腔注射吗啡30MG/KG；每周称体重一次，并根据体重调整给药量。于末次给药后1小时用热板法测定各组动物点压痛值。0061表6中的“知母”、“淫羊藿”和“丹参”分别为知母总皂苷、淫羊藿总黄酮和丹参总酚酸。0062表6对型糖尿病小鼠压刺激痛阈值的影响N10，XS说明书CN102370866A8/8页1000630064与模型组比较P005，P001，P0001。0065从表6可见，与正常对照组动物相比较，糖尿病小鼠对压力刺激敏感性增高，其差异具有统计学意义。本发明的知母、淫羊藿、丹参不同比例配伍药物均可显著增加糖尿病小鼠的疼痛阈值，与模型组相比差异具有统计学意义，但以三者比例为等量或者接近或基本等量时的协同作用更为明显。0066上述研究和试验结果可以表明，由知母、淫羊藿以及丹参种有效药物成分组合的本发明药物组合物，在防治糖尿病神经病变方面具有显著的协同作用。试验结果同时还清楚显示，含不同纯度知母总皂苷的知母提取物、含不同纯度淫羊藿总黄酮的淫羊藿提取物、含不同纯度丹参总酚酸丹参提取物进行替换，具有同等的药效作用。说明书。

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