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一种治疗和预防糖尿病的中药复方
    技术领域 本发明涉及一种治疗和预防糖尿病的药物， 具体是一种具有持续疗效的治疗和预 防糖尿病的中药复方。
     背景技术 糖尿病是由遗传因素、 免疫功能紊乱以及食饮起居失常等多种致病因子作用于机 体导致机体胰岛功能减退与胰岛素抵抗， 从而引发的糖、 蛋白质、 脂肪、 水和电解质等一系 列代谢紊乱综合征， 其危害几乎累及全身任何组织脏器， 可导致感染、 心脏病变、 脑血管病 变、 肾功能衰竭、 双目失明、 下肢坏疽等， 因而成为致死致残的主要原因。此外， 糖尿病高渗 性酮中毒以及降糖治疗引发的低血糖昏迷是糖尿病的严重急性并发症。 糖尿病的治疗尚不 尽人意， 开发高效、 低毒、 疗效持久的治疗糖尿病的药物、 并解决糖尿病人终生服药问题是 治疗糖尿病的重要任务。
     目前， 治疗糖尿病的西药包括磺脲类药物、 双胍类药物、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂、 噻唑烷二酮类药物、 餐时血糖调节剂和胰岛素。这些药物均尚不能彻底治愈糖尿病， 且有 不同程度的毒副作用。如磺脲类药物对空腹血糖较高及重度肥胖症患者疗效不佳， 且易发 生低血糖反应 ； 二甲双胍类药物的主要不良反应为恶心、 腹胀、 腹泻、 口腔金属味、 乳酸中毒 等， 对肾功能衰竭者可引起肾功能损害的疾病， 且心、 肝功能衰竭、 酒精中毒、 糖尿病酮症酸 中毒、 昏迷前期等均禁用 ； α- 葡萄糖苷酶抑制剂的副作用主要为胃胀、 腹胀， 限制了其临 床应用 ； 噻唑烷二酮类是一类新型胰岛素致敏剂， 单独不引起低血糖， 其代表药物有曲格列 酮、 罗格列酮， 前者已发现有时可能发生致死性肝损害而少用， 后者可增加包括心梗、 卒中、 心衰、 死亡等在内的心血管疾病的发生风险， 欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上 市许可， 美国 FDA 和我国 SFDA 对罗格列酮采取严格的风险管理措施， 通过限制适应症、 适用 人群、 增加警示信息等方式严格规范罗格列酮的临床使用 ； 有心衰病史的患者或心衰的高 危人群、 有心脏病病史尤其是缺血性心脏病的患者、 患有骨质疏松症或发生过非外伤性骨 折病的患者以及存在严重血脂紊乱的患者， 应停止使用罗格列酮及其复方制剂。胰岛素治 疗的主要并发症为低血糖， 严重时可致命， 并造成中枢神经系统的损害， 且胰岛素需终身使 用， 价格昂贵， 注射使用不方便。
     市场上的降糖中药产品大约有 40 种， 多数产品的治疗目标以及作用机理不明 确。 相比之下， 中新药业的金芪降糖片历经数十年的药理研究， 降糖成分以及作用机理比较 清楚。 但是， 金芪降糖片组方不完全符合中医理论， 制方中缺乏平衡黄连苦寒伤胃的佐使药 味。在动物实验中， 我们也发现治疗组动物服用金芪降糖片后因肠胀气而死亡。另外， 需要 服用大剂量 （4.2 g/kg） 药后才出现降糖效果。临床上， 金芪降糖片一次要服用 7–10 片， 一日要 3 次， 2 个月为一个疗程。平均月消费达到 400 元， 和化学药中最贵的拜唐平和文 而且慢性病又需要长期服药。 患者在 迪雅不相上下。 糖尿病患者多是收入比较低的老年人， 服用化学药的同时还需花费更多的钱来买中药， 这无疑会极大地限制金芪降糖片的使用。
     发明内容 本发明的目的在于提供一种治疗和预防糖尿病的中药复方。 该复方具有持续降血 糖和预防糖尿病的作用， 且用药剂量小， 治疗费用低， 无毒副作用， 可解决糖尿病人终身服 药的问题。
     实现本发明目的的技术方案是 ： 本中药复方， 由下述按重量份比计的组份制成 ： 黄连 90 ~ 105 份， 山药 70 ~ 95 份， 黄 芪 120 ~ 165 份， 肉桂 20 ~ 35 份。
     本中药复方优选的重量份配比是 ： 黄连 100 份， 山药 80 份， 黄芪 150 份， 肉桂 30 份。
     所述的原料均为干品。
     本中药复方的制备方法， 包括如下步骤 ： （1） 按照原料药重量比例称取中药材， 碎断 ； （2） 加药材总量 5 ~ 9 倍量水， 煮沸后小火提取 3 ~ 6 小时 ； （3） 过滤去渣， 得水提液， 所得水提液即为治疗和预防糖尿病的中药复方。
     将其水提液制成口服液、 注射剂、 片剂、 胶囊或颗粒药剂以治疗糖尿病， 服用剂量 为 3 ~ 18 g/ 日， 可分成 2 ~ 4 次服用。
     本中药复方各组份的药理作用是 ： 黄连 ： 清热燥湿， 泻火解毒， 用于湿热痞满， 呕 吐吞酸， 泻痢， 黄疸， 高热神昏， 心火亢盛， 心烦不寐， 血热吐衄， 目赤， 牙痛， 消渴， 痈肿疔疮 ； 外治湿疹， 湿疮， 耳道流脓。酒黄连善清上焦火热。用于目赤， 口疮。姜黄连清胃和胃止呕。 用于寒热互结， 湿热中阻， 痞满呕吐。萸黄连舒肝和胃止呕。用于肝胃不和， 呕吐吞酸 ； 山药 ： 具有健脾补肺、 益胃补肾、 固肾益精、 聪耳明目、 助五脏、 强筋骨、 长志安神、 延年 益寿的功效 , 主治脾胃虚弱、 倦怠无力、 食欲不振、 久泄久痢、 肺气虚燥、 痰喘咳嗽、 肾气亏 耗、 腰膝酸软、 下肢痿弱、 消渴尿频、 遗精早泄、 带下白浊、 皮肤赤肿、 肥胖等病症 ； 黄芪 ： 具有益气固表、 敛汗固脱、 托疮生肌、 利水消肿之功效。临床用于治疗气虚乏力， 中气下陷， 久泻脱肛， 便血崩漏， 表虚自汗， 痈疽难溃， 久溃不敛， 血虚萎黄， 内热消渴， 慢性 肾炎， 蛋白尿， 糖尿病等。炙黄芪益气补中， 生用固表托疮 ； 肉桂 ： 补火助阳， 引火归源， 散寒止痛， 活血通经。 用于阳痿、 宫冷、 心腹冷痛、 虚寒吐泻、 经闭、 痛经、 温经通脉。
     本中药复方经治疗实验性 Zucker 肥胖糖尿病大鼠的试验表明 ： 具有降低实验性 Zucker 肥胖糖尿病大鼠的空腹血糖及提高口服糖耐量的作用。重要的是本中药组合治疗 和预防糖尿病具有持续效应， 大剂量 （5 g/kg） 使用未见毒副反应。试验过程如下 ： 1 材料 1.1 动物 雄性 Zucker 肥胖糖尿病大鼠 34 只， 体重 463.9±29.8 g， 由桂林医学院动物实验中心 提供， 许可证号 ： RN05/041/ERG/478507。
     1.2 药物 一种具治疗和预防糖尿病的中药复方 （以下简称 HSRH） 中的中药材购自重庆市石柱县 （黄连） 、 内蒙固阳县 （黄芪） 、 陕西宁陕县 （山药） 、 广西苍梧县 （肉桂） 等 GAP 产地， 其水提物由 301 医院药理实验室制备， 二甲双胍 （中美施贵宝， 批号 200606492） ， 金芪降糖片购自天津 隆顺裕制药厂， 批号 ： 200610352） 。
     2 方法与结果 2.1 治疗糖尿病 建立 Zucker 肥胖糖尿病大鼠， 采用 PCR 进行 Zucker 肥胖糖尿病大鼠筛选， 应用二甲 双胍验证了大鼠模型的有效性后， 将该模型大鼠分为模型对照组 ( 灌胃自来水， 10 ml/kg)、 阳性药组 （金芪降糖片， 4.5g/kg， 灌胃） 和 HSRH 组 (1.5 g/kg， 灌胃 )。取血检测空腹血糖浓 度， 并进行口服糖耐量试验。实验方案设计为 1） 单次给药， 停药后观察 2 周 ； 2） 连续给药 1 周， 停药后观察至少 2 月 ； 3） 连续给药 1 月， 停药后观察至少 12 月。实验结果如下 ： 1） 给药前， 经口服糖耐量试验 （OGTT） ， 各时间点血糖水平以及血糖曲线下面积 （AUC） ， 采用方差分析 （One-Way ANOVA） 和 Post Hoc Bonferroni 两两比较， 统计学处理， 结果见表 1。
     表 1 给药前糖尿病大鼠的血糖水平和血糖曲线下面积HSRH 口服糖耐量试验血糖 （mmol/L） 0 分钟 30 分钟 60 分钟 120 分钟 血糖曲线下面积 （AUC） 7.20±0.75 14.96±1.06 17.42±4.17 13.45±1.88 29.85±5.30 金芪降糖片 7.16±1.06 14.33±1.69 16.70±4.76 12.79±3.03 29.50±6.88 模型对照组 7.30±1.20 15.28±2.74 17.80±4.40 13.86±3.21 29.70±6.29由表 1 可见， 给药前三组大鼠在口服糖耐量试验各时间点的血糖水平以及血糖曲线下 面积相似， 经方差分析和两两比较统计分析， 数值没有显著差异 （所有 p >0.3） ） 。
     2） 单次给药， 停药后观察 2 周， 结果采用方差分析和 Bonferroni 两两比较， 进行统 计学处理， 结果见表 2。
     表 2 单次给药停药 2 周后糖尿病大鼠的血糖水平和血糖曲线下面积HSRH 口服糖耐量试验血糖 （mmol/L） 0 分钟 30 分钟 60 分钟 120 分钟 血糖曲线下面积 （AUC） 6.23±0.65* 11.07±1.13* 10.49±2.11* 9.89±1.93Z* 19.91±2.69* 金芪降糖片 6.11±0.97* 10.87±1.88* 10.76±2.12* 9.71±1.42* 19.90±2.38* 模型对照组 7.77±1.57 15.20±2.97 18.00±2.31 13.45±2.39 29.77±4.25由表 2 可见， 单次给药经停药 2 周后三组大鼠在口服糖耐量试验各时间点的血糖水平 以及血糖曲线下面积， 经方差分析和 Bonferroni 两两比较， 数值 （平均数 ± 标准差） 有显著 差异。与模型对照组相比， HSRH 和金芪降糖片治疗后血糖水平显著下降 （* p <0.05） ； 而且 经 HSRH 单次治疗的全部糖尿病老鼠， 停药两周后血糖水平低于糖尿病诊断标准 （空腹血糖 ³7.0 mmol/L 或者餐后 2 小时血糖 ³11.1 mmol/L） 。 3） 连续给药 1 周， 停药后观察至少 2 月， 采用方差分析和 Bonferroni 两两比较， 结 果见表 3。
     表 3 连续给药 1 周停药 2 个月后糖尿病大鼠的血糖水平和血糖曲线下面积
     HSRH 口服糖耐量试验血糖 （mmol/L） 0 分钟 30 分钟 60 分钟 120 分钟 血糖曲线下面积 （AUC） 6.53±0.76* 12.73±2.06* 11.87±1.97* 9.69±1.49* 21.74±2.74* 金芪降糖片 8.10±2.40 13.80±2.40* 12.80±3.20* 10.24±2.33* 23.40±4.90* 模型对照组 8.05±1.44 18.58±2.96 21.35±3.28 17.33±4.03 35.97±5.59由表 3 可见， 连续给药 1 周， 停药 2 月后， 三组大鼠在口服糖耐量试验各时间点的血糖 水平以及血糖曲线下面积， 经方差分析和 Bonferroni 两两比较， 数值 （平均数 ± 标准差） 有显著差异。与模型对照组相比， HSRH 和金芪降糖片治疗后血糖水平显著下降 （* p <0.05） ； 而且经 HSRH 治疗的全部糖尿病老鼠， 停药 2 个月后， 血糖水平仍然低于糖尿病诊断标准 （空 腹血糖 ³7.0 mmol/L 或者餐后 2 小时血糖 ³11.1 mmol/L） 。
     4） 连续给药 1 月， 停药后观察至少 12 月 , 数值采用方差分析和 Bonferroni 两两 比较，进行统计学处理， 结果见表 4. 表 4 连续给药 1 月停药 12 个月后糖尿病大鼠的血糖水平和血糖曲线下面积HSRH 口服糖耐量试验血糖 （mmol/L） 0 分钟 30 分钟 60 分钟 120 分钟 血糖曲线下面积 （AUC） 6.59±0.89* 11.96±2.18* 10.79±2.46* 9.26±1.54* 20.77±3.70* 金芪降糖片 6.94±1.01* 11.69±0.84* 9.61±1.27* 10.10±1.86* 19.44±1.90* 对照组 9.32±1.75 15.13±5.60 18.88±2.59 15.27±3.34 31.32±3.71由表 4 可见， 连续给药 1 个月， 停药 12 个月后， 三组大鼠在口服糖耐量试验各时间点 的血糖水平以及血糖曲线下面积， 经方差分析和 Bonferroni 两两比较， 数值 （平均数 ± 标 准差） 有显著差异。与模型对照组相比， HSRH 和金芪降糖片治疗后血糖水平显著下降 （* p <0.05） ； 而且经 HSRH 治疗的全部糖尿病老鼠， 停药 12 个月后， 血糖水平仍然低于糖尿病诊 断标准 （空腹血糖 ³7.0 mmol/L 或者餐后 2 小时血糖 ³11.1 mmol/L） 。
     2.2 预防糖尿病 建立 Zucker 肥胖糖耐量异常大鼠， 采用 PCR 进行 Zucker 肥胖糖耐量大鼠筛选， OGTT 实验显示 2 小时餐后血糖水平超过 8.0 mmol/L， 数值为 8.6 ~ 9.8 mmol/L。 21 只糖耐量异 常大鼠随即分为 HSRH 治疗组 (1.5 g/kg， 灌胃 )、 二甲双胍治疗组 （200 mg/kg） 与模型对照 组 （灌胃自来水， 10 ml/kg） 。连续治疗 1 月后， 停药观察 6 个月， 后取血检测空腹血糖浓度， 并进行口服糖耐量试验 （OGTT） 。
     实验结果显示， 模型对照组 （N=7） 与二甲双胍 （N=7） 大鼠血糖水平均高于糖尿病 诊断标准 （空腹血糖 ³7.0 mmol/L 或者餐后 2 小时血糖 ³11.1 mmol/L） ， 进展成为糖尿病大 鼠。相比之下， HSRH 治疗糖耐量大鼠， 血糖水平仍然低于糖尿病诊断标准 （空腹血糖 ³7.0 mmol/L 或者餐后 2 小时血糖 ³11.1 mmol/L） 。卡方检验证明 HSRH 可以预防糖尿病 （相对危 险度 =0.1429 ； 95% 可信区间 =0.02326 ~ 0.8773， p=0.0047） 。
     3 试验结果 从本实验的结果看， 一种治疗和预防糖尿病的中药复方具有降低 Zucker 肥胖糖尿病 大鼠空腹血糖和餐后血糖的作用， 停药后具有持续性的治疗效果， 并能预防糖尿病。因此， 本药可制成为人服用的一种具有持续疗效的治疗和预防糖尿病的中药复方。
     本发明根据 《黄帝内经》 之主旨 “阴平阳秘， 精神乃治” ， 选用临床中医常用的中药 材， 经科学配伍制成， 效果叠加， 具有持续的降血糖效果， 且用药剂量小， 无毒副作用， 可以 解决糖尿病人终身服药的问题， 为一种高效、 低毒、 药源广、 使用方便、 经济、 治疗和预防糖 尿病效果持续、 无需终身服药的新的中药复方。 具体实施方式
     以下通过实施例对本发明作进一步阐述， 但不是对本发明的限定。
     实施例 1 一种治疗和预防糖尿病的中药复方， 按下述重量 （份） 配比称取原料 （千克） ： 黄连 100，山药 80， 黄芪 150， 肉桂 30。其制备方法包括如下步骤 ： （1） 按照上述重量比例称取原料， 碎断 ； （2） 加原料总量 5 ~ 9 倍量水， 煮沸后小火提取 3 ~ 6 小时 ； （3） 过滤去渣， 得水提液， 所得水提液即为该中药组合物的活性成分。
     实施例 2 按照实施例 1 的方法步骤， 但黄连 90， 山药 75， 黄芪 150， 肉桂 30。
     实施例 3 按照实施例 1 的方法步骤， 但黄连 105， 山药 90， 黄芪 150， 肉桂 25。
     上述实施例中， 中药复方的水提液可按常规方法制成口服液、 注射剂、 片剂、 胶囊 或颗粒药剂以治疗和预防糖尿病。7