用于预防胃肠道疾病的新组合物背景技术
本发明涉及用于预防或治疗胃肠道疾病的新组合物，优选地包含尿苷衍生物和膳
食纤维优选产生丁酸的纤维的食品或饲料组合物。术语GI疾病包括广泛的一组不同的疾
病，包括从阑尾炎、肠梗阻、结肠炎、克罗恩病、消化性溃疡到肛瘘的不同疾病，包括胃肠道
(GIT)的增强或受损的动力(在腹泻中过快、在慢传输性便秘中过慢)，以及直肠括约肌的收
缩力的变化(导致大便失禁或粪便嵌塞/顽固性便秘)。在本发明中，特别地，组合物对便秘，
传输时间功能障碍、结肠长度障碍具有活性，并且可以用于改善粪便稠度。
便秘是疼痛排便的常见原因。重度便秘包括顽固性便秘(不能通过粪便或气体)和
粪便嵌塞，其可以发展成肠梗阻并进而威胁生命。
便秘是具有很多病因的症状。这些病因有两种类型：排便梗阻和在胃肠道的至少
一部分中的缓慢传输(或可动性减少)。慢传输性便秘的已知病因包括饮食、激素失调诸如
甲状腺功能减退、药物的副作用、低度炎症(也称为慢性炎症)、食物过敏和罕见的重金属毒
性。治疗包括饮食习惯的改变、泻药，灌肠法、生物反馈，以及在特殊的情况下可能需要手
术。
在由Leung等人(JABFM 2011年7-8月，Vol 24(4):436-450)的综述中，观察到不同
形式的便秘(特别是由慢性结肠传输或盆底功能障碍引起的便秘)需要不同形式的治疗。
EP-A-2 305 241提到可与粘合剂/增重剂如淀粉混合的包含食品用5’-核苷酸的
食品组合物可用于治疗或预防上消化道症状，例如吞咽困难、胃食管反流疾病、胃灼热和呕
吐。虽然他们提到了将5’-尿苷酸作为可能的活性成分，但他们仅示出使用谷氨酸一钠或鸟
苷酸钠的实例。
在WO 2007/061810中，描述了在大量其他化合物中，可以将尿嘧啶作为甜味改善
添加剂提供至甜味剂组合物，该甜味剂组合物还包含具有膳食纤维作为活性成分的高效甜
味化合物(优选地莱鲍迪甙(rebaudioside))。便秘的预防是使用膳食纤维作为活性成分时
提到的效果之一。在文献中没有地方描述尿苷和胃肠道病况之间的关系。
US 2013/0189398涉及一种婴儿配方，其可可以包含玉米淀粉(作为增稠剂)、低链
多不饱和脂肪酸(LC PUFA)，并且可以富含含有UMP的核苷酸混合物(1mg至15mg/100g的配
方奶粉)和/或诸如低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(glucoo-oligosaccharide)(GOS)的非消
化寡糖。该配方奶粉特别适用于治疗/预防食管反流、腹绞痛(疝气，colic)和/或便秘。对于
UMP，没有描述与胃肠道病况相关的特异性功能。
WO 2013/068879涉及一种包含低聚果糖和sn-2棕榈酸的婴儿配方。可向该配方中
添加碳水化合物(例如，麦芽糖糊精等)、LC-PUFA(例如，DHA)以及核苷酸(例如，UMP)。包含
配方的饮食将导致粪便棕榈酸皂的减少，这意味便秘减少和胃肠耐受性改善。此处也没有
规定尿苷对胃肠道病况的影响。
最后，WO 2008/153377涉及包含两种不同的非消化寡糖的婴儿营养品，其中一种
非消化寡糖可以是FOS和一定量的非活性双歧杆菌。这种组合物可以进一步补充有3-n
PUFA(DHA)，并且其可包含其他矿物质、微量元素和维生素以及其他必要成分，其中一种可
以是UMP。已经发现该组合物减少了婴儿的排便问题(便秘和腹泻二者)。还提及了肠疾病
(肠易激综合征、炎症性肠病)。
然而，上述现有技术文献均没有公开包含尿苷衍生物和产生丁酸的纤维的组合物
(f)或食品可提供对便秘、传输时间功能障碍、结肠长度障碍的有益效果和/或这种组合物
或食品可以用于改善粪便稠度的用途。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗便秘的用途，特别是用于治疗慢传输性便秘的用途
的特定成分的组合。
术语慢传输性便秘最早杜撰于1986年，在一群妇女中，除了多种其他全身症状之
外，所有妇女在正常管径结肠的情况下都显示出缓慢的总肠道传输时间(Preston Gut
1986)。
现已发现，根据本发明的组合物可有效地治疗便秘，特别是改善通过胃肠道的传
输时间。发明人发现如权利要求1所述的组合物可增强通过整个消化道(从胃到直肠)的长
度的传输，大大缓解便秘。
此外，发现该组合物可以显著减少胃肠道(GIT)中蛋白质α-突触核蛋白聚集体的
形成，其例如可以通过可能经由TLR4起作用的乙状结肠的活组织检查在人中检测到。
表示Toll样受体4意思的TLR4是结合至来自革兰氏阴性细菌(GRAM negative
bacteria)的LPS(脂多糖)的受体，也存在于神经元膜上，并且参与α-突触核蛋白到细胞中
的转运。尽管在本文中未示出，但存在实验证据表明经受鱼藤酮处理的TLR4敲除小鼠(便秘
的动物模型，参见实例)未能显示出α-突触核蛋白沉积并具有正常传输时间，强烈地表明了
TLR4是α-突触核蛋白进入肌间神经丛的神经元的内吞作用所需的，并且表明了该沉积导致
传输时间的减少。
发明人发现，权利要求1所述的组合物有效地减少了粪便通过肠道系统的传输时
间。特别地，发明人发现这种组合物可用于治疗慢传输性便秘。这通过其中使用小鼠模型的
实例进行了证明。
本发明被认为特别适用于治疗人，优选地至少18岁的人，特别地至少50岁的人，更
特别地老年人(至少65岁)。
附图说明
图1示出了检测小鼠实验组的结肠中α-突触核蛋白的抗体(棕色)的免疫组织的染
色(实例1)。
图2示出了具有本发明的组合物的饮食(饮食2)对肠传输的影响。
图3示出了具有本发明的组合物的饮食(饮食2)对结肠长度的影响。
具体实施方式
除非另有说明，否则本文所用的术语“一”或“一个”被定义为“至少一个”。
当提及单数形式的名词(例如，化合物、添加剂等)时，意在包括复数。
除非另有说明，否则本文所用的术语“或”应理解为“和/或”。
术语“便秘”特别地是指其最常用的定义，即对于人来说，排便小于正常，优选地小
于每周三次。
在本申请中，术语“粪便稠度”用于粪便的形式和外观(例如，由布里斯托分类法
(Bristol Scale)指示的)，其是肠道疾病的指示。在便秘中，布里斯托分离法上的粪便得分
为1或2，而正常粪便得分3-4(且腹泻得分5-7)。
调查便秘患者的最广泛使用和可接受的方法是不透射线(固体标志物)方法(参见
例如，Preston and Lennard-Jones,Gut,1986,27,41-48)。
在本文中以在现有技术中常见的方式使用术语“脂肪酸”。因此，脂肪酸可以包括
游离脂肪酸或其盐或适合用于营养药物产品的衍生形式，其衍生形式在体内是可降解的以
释放脂肪酸。如本领域已知的，合适的衍生形式包括酯和醚，包括甘油单酯、甘油二酯、甘油
三酯和磷脂形式。特别地，用甘油三酯获得了良好的结果。
当关于量进行计算时，可以假定与纯脂肪酸相同的生物利用度和类似于完整分子
中脂肪酸的摩尔量的脂肪酸的贡献，并校正完整分子的重量。
当提及组分的剂量时，除非另有说明，否则指定的剂量特别地可以用于治疗人，更
特别地用于成人。
通常，每周给予至少约一次根据本发明的用途的组合。优选地，其每三天期间给药
至少一次，更优选地每两天期间给药至少一次，特别地每天给药至少一次，更特别地每天给
药至少两次。通常，每天给予组合多达10次，优选地多达8次，特别地5次或更少。对于其中组
合或组合物每天给药少于一次的实施方式，活性成分的单位剂量(每次服用的剂量)通常在
本文其他地方提到的每天剂量的范围内，但是活性成分的浓度可以更高。
可以以营养组合物的一部分的形式给予用于根据本发明任一项的用途的组合物。
营养组合物可以是流体可饮用组合物，可舀取组合物(spoonable composition)或固体组
合物。优选地，营养组合物是液体组合物，优选地液体即饮型组合物。优选通过口服摄入给
予需要其的受试者根据本发明的组合物或营养组合物。在替代实施方式中，使用管饲法。
特别地，在用于根据本发明的用途的营养组合物旨在用于疾病症状的预防性或治
疗性治疗的情况下，组合物可以是医疗食品，即用于以下用途的食品：用于增强、维持或恢
复健康和/或预防疾病，由医疗保健专业人员如医师、护士或营养专家开处方，以及预定用
于并提供给有需要的人。
在又一个实施方式中，该直肠给药该组合物。
尿苷源通常选自尿嘧啶、(脱氧)尿苷、(脱氧)尿苷的核苷酸、胞嘧啶、(脱氧)胞苷、
(脱氧)胞苷的核苷酸及它们的衍生物。在本发明的上下文中，能够在人体中转化成尿苷的
膳食胞苷被视为尿苷的来源。
关于衍生物，特别是与杂环六元环连接的氨基可以被衍生化，或者核苷或核苷酸
的核糖或脱氧核糖的一个或多个羟基可以被衍生化，优选被酯化(酰化)，例如用C1-C24羧
酸。优选的尿苷源的酰化形式是其中(脱氧)核糖已用乙酸、正己酸、辛酸或正癸酸酰化的那
些，因为这些提高了尿苷源的生物利用度。对于其他脂肪酸而言，使这些中链脂肪酸与尿苷
反应，例如与尿苷的5’位置反应的方法在本领域中是已知的，并且包括常规的酰化方法。在
又一实施方式中，用例如ω-3PUFA的PUFA酰化尿苷源。因此，在具体实施方式中，用于本发
明的用途的组合包含在单分子中组合的PUFA和尿苷源，可以在体内将其水解。尿苷/胞苷衍
生物的酯及其制备方法通常是本领域已知的。除此以外，这些衍生物已在EP 1,390,378和
US 5,470,838中进行了描述。
用于根据本发明的用途的组合中的优选尿苷源，该尿苷源选自尿嘧啶(uracyl)、
尿苷、脱氧尿苷、衍生的尿苷、衍生的脱氧尿苷、胞嘧啶、(脱氧)胞苷和衍生的胞苷的组；更
优选选自UMP、UDP、UTP、CMP、CDP、CTP dUMP、dUDP、dUTP、dCMP、dCDP和dCTP的组的尿苷源。任
选地，所述核苷酸或核苷的(脱氧)核糖的一个或多个羟基部分被酰化。
特别优选的是选自UMP、UDP、UTP、dUMP、dUDP、dUTP的组的尿苷源，其中任选地所述
核苷酸或核苷的(脱氧)核糖被酰化。
在高度优选的实施方式中，用于根据本发明的用途的本发明的组合包含尿苷和/
或磷酸尿苷，更优选地它包含一种或多种选自单磷酸尿苷(UMP)、二磷酸尿苷(UDP)和三磷
酸尿苷(UTP)的磷酸尿苷，且更优选地UMP。
优选地，用于根据本发明的用途的组合中的至少50wt.％的尿苷源由UMP提供，更
优选地至少75wt.％，最优选地至少95wt.％。
以0.08-3g/天，优选地0.1-2g/天，更优选地0.2-1g/天的量(或在格式(format)
中)优选地给予用于根据本发明的用途的本发明的组合以提供尿苷(尿苷、脱氧尿苷、磷酸
尿苷、尿嘧啶和酰化尿苷衍生物的累积量)。
用于根据本发明的用途的本发明的组合优选包含每100ml的液体产品0.08-3g的
UMP，优选地每100ml的液体产物0.1-2g的UMP，更优选地每100ml的液体产品0.2-1g的量的
尿苷。
优选地，每天每千克体重给予1-37.5mg的UMP。
基于重量的等同物的所需剂量可以通过使用等同物和UMP的分子量(后者为(约)
324道尔顿)获得等摩尔量从UMP的剂量进行计算。因此，在3-116μmol/千克体重/天的范围
内的尿苷源的每天剂量是优选的。如果需要，可以给予较低的量，例如从约1至约150μmol/
kg体重。
纤维可以选自可溶性纤维和不溶性纤维。
纤维通常由多个碳水化合物单元组成。纤维可以是短链不消化碳水化合物或长链
不消化碳水化合物。根据纤维的类型，国家食品法规可以对什么构成短链或长链具有不同
的定义。如本文所用的，短链纤维通常具有小于20，特别地2-12或更小，更特别地3-9的聚合
度；长链纤维具有比对短链纤维规定的聚合度高至少一的聚合度，因此为10或更高、13或更
高或20或更高。
发明人惊奇地发现，结合有ω-3-PUFA和尿苷源的特定组的纤维的存在对便秘具
有明显效果。如通过实例示出的，用含有产生丁酸的纤维的饮食处理的小鼠对结肠长度和
肠传输时间具有积极的效果。
产生丁酸的纤维(丁酸产生纤维，产生丁酸纤维，butyrate producing fiber)是
不消化碳水化合物，当由结肠菌群发酵时其具有丁酸作为分解产物。术语‘产生丁酸的纤
维’在本文中特别用于在体外发酵24小时后能够产生至少0.5mmol或更多，优选地至少
0.75mmol或更多，更优选地至少1.0mmol或更多的丁酸/克纤维的纤维。在实践中，在体外发
酵24小时后在这些条件下可产生的丁酸的最大量通常为5mmol或更少，特别地3.5mmol或更
少，更特别地2.5mmol或更少的丁酸/克纤维。
可以使用半动态结肠模型(例如，使用TIM人工肠道系统)确定丁酸的可以产生量。
在替代方案中，从健康成人(没有胃肠道问题；在取样之前持续2周没有使用抗生素)采集新
鲜粪便样本。将粪便样本分成较小部分并在厌氧箱中与甘油(10％)混合并在-80℃下储存。
在各个实验中，来自所有供者的粪便样本以相等浓度汇集并在厌氧箱中混合在一起，以尽
可能避免成人微生物群中的受试者依赖性变化。在发酵条件下用纤维接种样本，并允许进
行发酵。使用GC测定24小时后的丁酸产量。特别地，
-该模型使用来自四名年龄为19-35岁的健康成人(例如，三名男性供者和一个女
性供者)的样本；
-以200mg/6ml的粪便悬浮液含量将纤维接种在粪便悬浮液中；
-通过以1:5v/v将粪便与发酵培养基混合来制备粪便悬浮液；
-发酵培养基：缓冲蛋白胨水3.0g/l、酵母提取物2.5g/l、胰蛋白胨3.0g/l、L-半胱
氨酸-HCl 0.4g/l、胆汁盐0.05g/l、K2HPO4.3H2O 2.6g/l、NaHCO3 0.2g/l、NaCl 4.5g/l、
MgSO4.7H2O 0.5g/l、CaCl2.2H2O 0.3g/l、FeSO4.7H2O 0.005g/l。可以一个接一个地将成
分加入在800ml的水中，用K2HPO4或NaHCO3将pH调节至6.3±0.1，并将体积填补至1升。在
121℃下将培养基灭菌15分钟；
-发酵温度为37℃。
根据本发明的产生丁酸的纤维的总剂量优选为1至15g/剂量，更优选地2至10g/剂
量，特别地3-8g/剂量。基于用于根据本发明的用途的组合物中的总纤维含量，总产生丁酸
的纤维含量为高达100wt％，特别地99wt％或更少，更特别地95wt％或更少。基于总纤维含
量，总产生丁酸的纤维含量优选为至少50wt％，基于总纤维含量优选地至少70wt％，更优选
地至少80wt％，特别地90wt％或更多。
优选地，用于根据本发明的用途的组合或营养组合物包含足以在使用前文描述的
半动态结肠模型的情况下产生0.3-5mmol，更优选地0.5-3.5，特别地0.7-3，更特别地1.0-
2.5mmol的丁酸/克纤维的量的纤维。
优选的可以溶性产生丁酸的纤维包括低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、麸和糊
精(例如，)。这些是良好可溶性的，并且是发酵时用于产生丁酸的结肠菌群的合
适底物。优选的麸是燕麦麸、米麸和小麦麸。在特别优选的实施方式中，使用多种产生丁酸
的纤维，例如以FOS和糊精加任选的麸和/或GOS；或FOS和麸加任选的糊精和/或GOS。使用短
链FOS、长链FOS、燕麦麸、GOS和糊精的组合实现了良好的结果。在另一个优选的实施方式
中，该组合是包含一种或多种产生丁酸的纤维但基本上不含GOS的营养组合物的一部分。这
种组合物优选是无乳组合物。
优选的不溶性产生丁酸的纤维包括抗性淀粉，例如高直链淀粉或回生淀粉或RS3
淀粉。抗性淀粉适于提供每克抗性淀粉特别高的丁酸产量。
抗性淀粉被定义为在Englyst et al Am J Clin Nutr 1999,69,448-454的系统
中在消化2小时后保持完整的那些淀粉。可商购的抗性淀粉是Actistar和Novelose 330。
优选的抗性淀粉是来自大米(rice)或玉米(corn)的抗性淀粉。在一个具体的实施
方式中，抗性淀粉包含多于50wt％的α1,4葡聚糖的线性聚合物，其具有10和35之间的聚合
度。这种抗性淀粉的合适来源是大豆(bean)、豌豆(pea)、热处理的马土豆(heat-treated
potato)和热处理的谷物(heat-treated cereal)。同时存在于结肠中的抗性淀粉和β葡聚
糖结合木聚糖将支持正确类型的产生丁酸细菌种(butyrate generating bacteria)的生
长。
在具体实施方式中，纤维包括麸。燕麦麸是用于根据本发明的用途的膳食纤维的
良好来源的实例。
优选每天给予至少一次，特别地每天给予2-10次该组合物。然而，在某些情况下，
也可以每天服用少于一次该组合物。在这种方案中，服用可以包含较高浓度的活性成分(尿
苷、产生丁酸的纤维、维生素D3和多不饱和脂肪酸)。
在优选的实施方式中，组合物还包含ω-3多不饱和脂肪酸，优选以鱼油形式提供。
更优选地，ω-3多不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十
碳五烯酸(EPA)。
优选地，通过组合给予的DHA的每天剂量在300mg至4000mg的范围内，更优选地在
500mg至2500mg的范围内。
优选地，通过组合给予的DHA加EPA的每天剂量在400mg至5000mg的范围内，更优选
地在500mg至3000mg的范围内，特别地在1000mg至2500mg的范围内。
优选地，用于根据本发明的用途的组合物包含提供具有18-24个碳原子的多不饱
和脂肪酸的鱼油。
优选地，用于根据本发明的用途的组合包含至少一种ω-3-PUFA，更优选地至少一
种选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十碳五烯酸(EPA)的组的PUFA。
优选地以甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离脂肪酸或它们的盐或酯、磷脂、溶血
磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或它们的组合提供DHA、EPA和/或DPA。
更优选地，用于根据本发明的用途的组合物包含至少甘油三酯形式的DHA。
优选地，用于根据本发明的用途的组合物包含足够用于每天给予400至5000mg
(DHA+EPA)，更优选地每天500至3000mg，最优选地每天1000至2500mg的量的DHA和EPA。
组合中存在的总脂肪酸的(DHA+EPA)的比例优选为5-50wt.％，更优选10-
45wt.％，最优选15-40wt.％。
更优选地，用于根据本发明的用途的本发明的组合物包含足够量的DHA，以用于以
每天300-4000mg，更优选地每天500-2500mg的量给予DHA。
用于根据本发明的用途的本发明的组合物优选包含非常少量的花生四烯酸(AA)。
基于总脂肪酸，用于根据本发明的用途的本发明的组合物优选包含小于5wt.％的
花生四烯酸，更优选地低于2.5wt.％，例如低至0.5wt.％。
优选地，用于根据本发明的用途的本发明的组合物中的DHA/AA的重量比为至少5，
优选地至少10，更优选地至少15，优选地多达例如30或甚至多达60。
用于根据本发明的用途的本发明的组合中的ω-6/ω-3脂肪酸的比例优选低于
0.5，更优选地低于0.2，例如低至0.05或0.01。特别地，用于根据本发明的用途的本发明的
组合中的ω-6/ω-3脂肪酸(C20和更高)的比例优选低于0.3，更优选地低于0.15，例如低至
0.06或0.03。
用于根据本发明的用途的本发明的组合物优选包含基于总脂肪酸的1-40wt.％的
DHA，优选地基于总脂肪酸的3-36wt.％的DHA，更优选地基于总脂肪酸的10-30wt.％的DHA。
用于根据本发明的用途的本发明的组合物优选包含基于总脂肪酸的0.5-20wt.％
的EPA，优选地基于总脂肪酸的2-10wt.％的EPA，更优选地基于总脂肪酸的5-10wt.％的
EPA。
通过组合给予的具有18-24个碳原子的多不饱和脂肪酸的每天剂量通常在0.4-
15g的范围内，优选地在0.6-10g的范围内，特别地在1-5g的范围内。
特别地，使用包含EPA和DHA二者的组合实现了良好的结果。如果两者都存在，则
EPA:DHA的重量/重量比通常在1:99至99:1的范围内，优选地在1:10-5:1的范围内，特别地
在1:5-1:2的范围内。
如果存在EPA和/或DHA，则DHA加EPA的总每天剂量优选在300-5000mg/天的范围
内，优选地在500-3000mg/天的范围内，特别地在1000-2500mg/天的范围内。
在有利的实施方式中，鱼油或海藻油适合作为PUFA的来源。鱼油特别适合作为
PUFA的来源。
在具体的实施方式中，营养组合物包含一种或多种游离氨基酸或其盐。
在高度优选的实施方式中，用于根据本发明的用途的组合包含维生素D。使用维生
素D3(胆钙化醇、骨化二醇、骨化三醇)获得了良好的结果。
如果存在，用于根据本发明的用途的营养组合物中维生素D，优选地维生素D3的浓
度通常在5-110μg/100的范围内，特别地在6-85μg/100g的范围内，优选地在10-50μg/100g
的范围内，更优选地15-45μg/100g。
用于根据本发明的用途的组合通常向哺乳动物，特别是人类提供维生素D，其以高
达约50μg，优选地25-40μg的每天剂量处理。对于液体产品，维生素D3含量优选为每单位剂
量5-85μg。液体产品的单位剂量优选具有50-250ml，特别地100-150ml的体积。
在具体的实施方式中，用于根据本发明的用途的营养组合物包含一种或多种微量
元素，特别是硒。
在具体的实施方式中，营养组合物包含一种或多种微量元素，优选是硒。
优选地，本发明的组合物，特别地将根据本发明使用的营养组合物还包含维生素，
优选地选自维生素E、维生素C、维生素D、维生素B12、维生素B6和叶酸的组的至少一种维生
素；
有利地，包括维生素B12和叶酸。
每100ml的液体产品，用于根据本发明的用途的营养组合物优选包含50至1000μg
的叶酸，更优选地150至750μg，最优选地200至500μg的叶酸。
根据本发明的每天叶酸剂量优选为每天50-1000μg的叶酸，更优选地150-750μg，
最优选地每天200-500μg的叶酸。
每100ml的液体产品，本发明的营养组合物优选包含0.5至15μg的维生素B12，更优
选地1至10μg，最优选地1.5至5μg的维生素B12。
根据本发明的每天维生素B12的剂量优选为每天0.5-15μg的维生素B12，更优选地
1-10μg，最优选地每天1.5-5μg的维生素B12。
有利地，每100ml的液体产品，根据本发明的用途中的营养组合物包含0.5至3mg，
优选地0.5-2mg的维生素B6。
优选地，包含维生素B6、维生素B12和叶酸中的每一种。
优选地，营养组合物包含选自磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和
叶酸的组的至少2、3、4、5或6种组分，甚至更优选地包含磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素
B12、维生素B6和叶酸。
在一个具体的实施方式中，组合物含有胆碱。优选地，本发明的营养组合物含有胆
碱和/或磷脂酰胆碱。优选地，给予(或在格式中)营养组合物用于提供多于50mg的胆碱/天，
优选地80-2000mg的胆碱/天，更优选地120-1000mg的胆碱/天，最优选地150-600mg的胆碱/
天。
优选地，本发明的营养组合物包含50mg至3g的胆碱/100ml的液体制剂，优选地
200mg-1000mg的胆碱/100ml。
本发明的营养组合物可以有利地包含磷脂，优选地以卵磷脂的形式提供。本发明
的营养组合物优选是液体组合物，其中以0.01和1g的卵磷脂/100ml，更优选地0.05至0.5g
的卵磷脂/100ml的量提供卵磷脂。
营养组合物通常还包含可消化碳水化合物部分和/或蛋白质物质部分(肽、蛋白
质、氨基酸，包括仍然贡献组合物的能量值的它们衍生物，例如可水解的酯)。此外，组合物
可以包含含有PUFA和一种或多种其他脂质的脂质部分。
在有利的实施方式中，脂质占营养组合物的小于50能量％(能量百分数，en％，
energy％)，特别地46wt.％或更少，更特别地43wt.％或更少，或40wt.％或更少。通常，脂质
(包括ω-3PUFA)提供至少1能量％，优选地至少5能量％，特别地至少10能量％的营养组合
物。蛋白质物质和/或可消化碳水化合物(具有热值的非脂质组分)通常提供能量值的平衡。
对于能量值，使用Atwater因子：对于可消化碳水化合物(4kcal/g)，蛋白质(4kcal/g)和脂
质(9kcal/g)，并且对于诸如有机酸和营养纤维、矿物质和维生素的其他为零。
营养组合物可以是流体可饮用组合物，可舀取组合物或固体组合物。优选地，营养
组合物是液体组合物，优选地液体即饮型组合物。
优选通过口服摄入给予有需要的受试者根据本发明的(营养)组合物。在替代实施
方式中，使用管饲法。
在另一个实施方式中，直肠给药该组合。
包括其中描述的任何实施方式的用于根据本发明的用途的组合或本发明的营养
组合物优选用于预防或治疗患有神经障碍或处于患有神经障碍的风险的受试者的便秘，特
别是慢传输性便秘(也称为减慢的传输性便秘)。
被公认为是一般经验的是在急性入院的中风患者中便秘是常见的。一种可能的原
因可能是蠕动波的协调障碍以及骨盆底和外括约肌的松弛。
胃肠道功能障碍是常见的，并且有时是帕金森病(PD)的主要症状，其中便秘可以
由肠运动频率降低引起。据报道，多于50％的PD患者患有中度至重度便秘。这些PD患者中的
一些具有病理上延长的结肠传输时间，换言之，患有慢传输性便秘。结肠中α-突触核蛋白聚
集体的减少可能有利于自主神经系统(ANS)和/或肠神经系统(ENS)的更好的运行，并且因
此允许胃肠道的蠕动更好的运行，以及更通常，消化过程的更好的运行(意味着包括营养物
的摄入、消化、吸收和排便)。
此外，已证实，抗胆碱能药和左旋多巴(l-多巴)通过减慢排便而增强便秘问题。
已证实，慢传输和胃轻瘫引起l-多巴在肠道中降解成多巴胺。多巴胺转而抑制胆
碱能纤维并加剧各自的慢传输问题，并且甚至进一步加剧胃排空延迟。
研究表明，当便秘问题同时得到解决时，l-多巴更有效。
因此，可以与用于治疗PD的抗胆碱能药(例如，苯海索、奥芬那君、苯托品、波那普
林，贝那利秦或mithixine)的使用，或与l-多巴的使用并行使用(即，同时或之前或之后给
药)用于根据本发明的用途的组合物或本发明的营养组合物。
用于根据本发明的用途的组合物或本发明的营养组合物可以用于治疗突触核蛋
白病相关/关联的便秘，包括(除PD外的)路易体痴呆和多系统萎缩。
多发性硬化患者的肠功能障碍是常见的。预期能够通过慢性(低级)炎症的减轻，
可能通过下调TLR4获得的减轻，用于根据本发明的用途的组合或本发明的营养组合物改善
便秘问题，特别是慢传输性便秘。
已有文献记载，患有脊髓损伤的患者患有结肠传输时间延长，导致慢传输性便秘。
预期能够通过自主神经系统(ANS)和/或肠神经系统(ENS)的更好的运行，用于根据本发明
的用途的组合或本发明的营养组合物改善便秘问题，特别是慢传输性便秘。
存在便秘相关的影响外周神经系统和/或运动神经元的其他疾病。这种疾病的实
例是糖尿病神经病变、单纯性自主神经衰竭(PAF)。
预期能够通过自主神经系统(ANS)和/或肠神经系统(ENS)的更好的运行，用于根
据本发明的用途的组合或本发明的营养组合物改善便秘问题，特别是慢传输性便秘。
(参见Winge等人，2003，J Neurol Neurosurg Psychiatry；74；13-19)
预期能够通过慢性(低级)炎症的减轻，可能通过下调TLR4获得的减轻，用于根据
本发明的用途的组合或本发明的营养组合物改善便秘问题，特别是慢传输性便秘，在患有
GI疾病(例如，肠梗阻、结肠炎、炎症性肠病(更特别地，克罗恩病或溃疡性结肠炎))和消化
性溃疡的患者中。
触发胃肠道粘膜的慢性炎症的GI-疾病增强粘膜完整性的破坏，其激活TLR4。
预期能够通过慢性(低级)炎症的减轻，能够通过下调TLR4获得的减轻，用于根据
本发明的用途的组合或本发明的营养组合物改善患有PDD且特别是ASD的患者中的便秘问
题，特别是慢传输性便秘。
由于有时给予正常药物以治疗或预防上述神经和/或精神障碍，本发明还包括给
予本发明的组合物以对抗由这种药物引起的对便秘的影响。因此，本发明包括一种用于治
疗神经障碍和/或精神障碍的方法，其中所述障碍选自上文列出的障碍，其中治疗通过口服
给予根据本发明的组合物联用通常用于治疗所述神经障碍和/或精神障碍的药物进行。
现在将通过以下实例说明本发明。
实例1
通过立体定位手术进入大脑，通过纹状体内注射2.7μg的鱼藤酮诱导小鼠的便秘
(帕金森病(PD)的最重要的和衰弱的非运动症状)。先前流行病学研究已经证实，暴露于这
种农药诱导帕金森病(PD)。除了观察到的便秘之外，用鱼藤酮的纹状体内注射也导致众所
周知的PD的运动症状，由小鼠保留在移动的旋转杆上的能力受损证实(参见图1)。旋转杆跑
台由一个在基座(止动闸板)上方具有不滑表面的塑料杆组成。将小鼠放置在加速的杆上，
速度从2rpm开始并逐渐增加至20rpm。记录啮齿动物保持在旋转杆上的能力(到第一次落下
的时间)持续最多5分钟。在基线之前，用旋转杆装置训练小鼠，以排除整个实验期间的学习
效应。
实例2
研究了在治疗设定中包含嘧啶衍生物(UMP)和PUFA源(DHA)的饮食的效果，其中在
注射5.4μg的鱼藤酮或载体后4周开始使用根据本发明的饮食治疗，并且继续7周。使用六个
实验组的雄性C57Bl/6J小鼠，其中使用载体(假手术组)或鱼藤酮治疗，并且其中接受对照
饮食或根据本发明的饮食(饮食1或饮食2)，如下表所示：
表1：实验组
对照和活动性饮食的组成示于下表中。
表2：饮食的组成
1产生丁酸的纤维(5g/100g饮食)：
1.50g的GOS
0.17g的长链FOS
1.67g的短链FOS
1.67g的nutriose
以及另外的0.5g的乳糖和0.5g的碳水化合物以及水分至7.27g
2附加维生素(每100g的饮食)
抗坏血酸(100％纯)
饮食1由对照饮食加上另外的UMP和DHA(鱼油)组成。
饮食2如同饮食1，不含纤维素，而是另外的低聚半乳糖和低聚果糖(长链和短链低
聚果糖二者)的混合物而不是UMP尿苷。
当考虑对胃肠功能的影响时，表现出饮食2增加肠传输和结肠长度，尤其是在用鱼
藤酮治疗的小鼠中。然而，用假手术组治疗的大鼠也观察到增加的趋势。