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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410667228.6 (22)申请日 2014.11.20 A61K 36/744(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/20(2006.01) (71)申请人 广西中医药大学第一附属医院 地址 530023 广西壮族自治区南宁市东葛路 89-9 号 (72)发明人 龙富立 毛德文 王娜 张荣臻 王秀峰 (74)专利代理机构 北京科亿知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11350 代理人 汤东凤 (54) 发明名称 一种壮药祛毒退黄方及其应用 (57) 摘要 本发明提供了一种壮药祛毒退黄方及其。
2、应 用， 通过将 13 16 份三叶人字草、 8 10 份田基 黄全草、 1012份虾钳草全草、 1015份桃金娘 根、 13 16 份阔叶十大功劳、 13 16 份山栀子 用冲温开水服用， 用于治疗重度慢性乙型肝炎患 者。本发明具有祛邪排毒、 利湿退黄、 疏通道路的 功效， 与重度慢乙肝的基本病因病机丝丝相扣。 临 床实践表明， 在西医基础治疗的同时应用该方治 疗重度慢乙肝， 能加快患者黄疸的消退、 改善乏力 纳差等症状， 具有较好的疗效。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 1044740。
3、71 A (43)申请公布日 2015.04.01 CN 104474071 A 1/1 页 2 1.一种壮药祛毒退黄方， 其特征在于， 包括以下按质量份计各组分制备得到 ： 2.如权利要求 1 所述的壮药祛毒退黄方， 其特征在于， 所述壮药祛毒退黄方包括以下 按质量份计各组分制备得到 ： 3.上述权利要求 1 或 2 所述的壮药祛毒退黄方在治疗重度慢性乙型肝炎中的应用， 其 特征在于， 通过将上述三叶人字草、 田基黄全草、 虾钳草全草、 桃金娘根、 阔叶十大功劳、 山 栀子混合后冲温开水服用。 权 利 要 求 书 CN 104474071 A 2 1/7 页 3 一种壮药祛毒退黄方及其应用 。
4、技术领域 0001 本发明属于药物技术领域， 尤其涉及一种壮药祛毒退黄方及其应用。 背景技术 0002 乙型病毒性肝炎是世界范围内流行最广泛的传染病之一， 目前约有 9000 万乙型 肝炎病毒携带者， 其中约30会发展成为慢性乙型病毒性肝炎患者(以下简称慢乙肝)。 抗 病毒药物的上市让世人一度看到攻克慢乙肝的希望， 然而经过多年临床验证， 其临床疗效 仍尚不尽如人意， 尤其是重度慢乙肝多伴重症化， 一旦发展成为重型肝炎， 则临床死亡率极 高。重度慢乙肝是慢乙肝的重症化阶段， 亦是重型肝炎的前一阶段。若治疗奏效则转归为 慢乙肝恢复期， 快速进展则发展为重型肝炎 / 肝衰竭， 迁延不愈则演变为活动。
5、性肝硬化。 0003 因此， 有效的防止重度慢乙肝继续往重型肝炎发展就显得尤为迫切。临床上多数 重度慢乙肝患者往往病情反复， 病程持续发展， 治疗较为棘手。 目前西医对重度慢乙肝的的 治疗， 主要采用抗病毒、 调节免疫功能、 改善肝功能等对症治疗， 如通过核苷类似物控制乙 肝病毒复制、 还原型谷胱甘肽保护肝细胞膜、 甘草酸制剂改善肝脏功能、 前列地尔改善肝脏 微循环、 胸腺肽类调节免疫功能等治疗， 但其疗效不甚满意。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种壮药祛毒退黄方及其应用， 旨在解决现有药物对重度 慢乙肝疗效不甚满意的问题。 0005 本发明是这样实现的， 一种壮药祛毒退黄方， 包。
6、括以下按质量份计各组分 ： 0006 0007 0008 优选地， 所述壮药祛毒退黄方包括以下按质量份计各组分 ： 0009 说 明 书 CN 104474071 A 3 2/7 页 4 0010 本发明进一步提供了上述壮药祛毒退黄方在治疗重度慢性乙型肝炎中的应用， 通 过将上述三叶人字草、 田基黄全草、 虾钳草全草、 桃金娘根、 阔叶十大功劳、 山栀子混合后冲 温开水服用。 0011 在本发明中， 中(壮)医药在防治肝病有着悠久的历史， 经临床实践证实在改善患 者症候、 提高患者生存率及生活质量方面具有不可替代的优势。大量的临床研究表明， 在 西医基础综合治疗齐同的情况下， 中 ( 壮 ) 。
7、药的疗效绝不比任何一种有创新意义的西药要 差， 并且大幅度降低了患者费用， 切合我国国情。重度慢乙肝归属于壮医 “黄病” 范畴。壮 医理论指出黄病的病因主要是 “邪毒” ， 其病机概括为邪毒内侵， 脏腑功能失调， 使三道两路 不通， 三气不能同步而发为本病。 本发明克服现有技术的不足， 提供一种壮药祛毒退黄方及 其应用， 本发明的壮药祛毒退黄方由三叶人字草 15g、 田基黄全草 9g、 虾钳草全草 10g、 桃金 娘根 15g、 阔叶十大功劳 15g、 山栀子 15g 组成， 具有祛邪排毒、 利湿退黄、 疏通道路的功效， 与重度慢乙肝的基本病因病机丝丝相扣。临床实践表明， 在西医基础治疗的同时。
8、应用该方 治疗重度慢乙肝， 能加快患者黄疸的消退、 改善乏力纳差等症状， 具有较好的疗效。 具体实施方式 0012 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合实施例， 对本发明 进行进一步详细说明。 应当理解， 此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明， 并不用于 限定本发明。 0013 实施例 1 0014 将 13g 三叶人字草、 10g 田基黄全草、 10g 虾钳草全草、 15g 桃金娘根、 13g 阔叶十大 功劳、 16g 山栀子置于 70-90温开水中浸泡 10-20min 即可。 0015 实施例 2 0016 将 16g 三叶人字草、 8g 田基黄全草、 12g。
9、 虾钳草全草、 10g 桃金娘根、 16g 阔叶十大 功劳、 13g 山栀子置于 70-90温开水中浸泡 10-20min 即可。 0017 实施例 3 0018 将 15g 三叶人字草、 9g 田基黄全草、 10g 虾钳草全草、 15g 桃金娘根、 15g 阔叶十大 功劳、 15g 山栀子置于 70-90温开水中浸泡 10-20min 即可。 0019 效果实施例 0020 以实施例 3 中的配方对重度慢性乙型肝炎患者进行临床实验。采用随机、 对照试 验设计， 将纳入对象按照治疗组与对照组 1 ： 1 的比例， 随机分配入治疗组和对照组。采用 SPSS统计软件产生随机数字表， 将纳入病例随机。
10、分为2组， 即壮药祛毒退黄方+西医基础综 说 明 书 CN 104474071 A 4 3/7 页 5 合治疗组和西医基础综合治疗对照组。 0021 1、 研究对象 0022 全部研究对象均来源于广西中医药大学第一附属医院、 钦州市中医院、 武鸣县中 医院 ( 武鸣县壮医医院 ) 肝病科 2013 年 06 月至 2014 年 06 月期间住院治疗的符合诊断标 准的重度慢乙肝患者。 0023 2、 诊断标准 0024 西医诊断标准 ： 参照 2000 年中华医学会传染病与寄生虫病学分会， 肝病学分会 制定的 病毒性肝炎防治方案 、 2010 年 慢性乙型肝炎防治指南 0025 中医诊断标准 ：。
11、 中医辨证分型按 1991 年 12 月中华全国中医学会内科肝病专业 委员会 ( 天津会议 ) 标准。 0026 3、 病例纳入标准 0027 符合重度慢性乙型肝炎诊断标准和中医证候诊断标准的住院患者。年龄在 18 65 岁之间。依从性较好。自愿参加本研究并签署知情同意书。 0028 4、 病例排除标准 0029 凡不符合上述诊断标准的病例。 年龄在18岁以下， 或年龄在65岁以上者。 妊娠或哺乳期妇女。有心血管、 肺、 肾、 脑、 内分泌和造血系统严重原发性疾病， 精神病患 者。合并有其它严重传染病者， 如肺结核、 艾滋病等， 或合并肝癌者。过敏体质， 或对多 种药物过敏者。 0030 5、。
12、 剔除标准 0031 纳入后发现不符合纳入标准的病例予以剔除。 纳入对象未按研究方案用药者 予以剔除。资料不全难以判断疗效者予以剔除。 0032 6、 脱落标准 0033 依从性差， 不能保证按本研究方案完成研究者。研究过程中违背研究计划或 者使用不利于评价疗效的药物者。 0034 7、 脱落病例的处理 0035 当受试者脱落后， 研究者应尽可能与受试者联系， 询问理由、 记录最后一次用药 时间、 完成所能完成的评估项目 ； 填写病例脱落原因 ； 所有脱落病例均应将病例记录 表资料汇总， 进行统计分析。疗程过半后脱落者视为疗效可评价病例。疗程不到一半因不 良反应脱落者为疗效不可评价病例， 可只。
13、作不良反应评价。但任何违反研究方案的病例 ( 如违反合并用药、 违反入选标准、 用药依从性差等 )， 不做疗效与不良反应评价 ； 因不良 反应、 治疗无效而退出临床研究的病例， 研究者应根据受试者实际情况， 采用相应的治疗措 施。 0036 8、 研究病例的终止 0037 受试者依从性差， 不按照要求用药者， 则终止研究 ； 研究过程中出现不可预料 的与本病非相关的意外事故， 或严重不良事件而无法继续完成本研究者， 则终止研究。 0038 5、 临床研究实施方案 0039 5.1 样本随机化分配 0040 将纳入患者根据 SPSS 统计软件产生随机数字表， 分为对照组 56 例 ( 西医基础综。
14、 合治疗 ) 和治疗组 56 例 ( 壮药祛毒退黄方 + 西医基础综合治疗 )。 说 明 书 CN 104474071 A 5 4/7 页 6 0041 5.2 对照研究 0042 采用相互对照和自身前后对照， 治疗组和对照组对比观察。因重度慢性乙型肝炎 患者病情较重， 各种治疗措施都应以抢救生命为先， 中西医治疗方案的采用都要求以追求 最大存活率为目的， 致使对照方案无法形式齐同， 故不设盲。 0043 5.3 治疗措施 0044 对照组给予常规的西医基础综合治疗 ： 0045 A. 卧床休息， 减少体力消耗， 减轻肝脏负担 ； 0046 B. 加强病情监护 ； 0047 C. 高碳水化合物。
15、、 低脂、 适量蛋白饮食， 进食不足者， 每日静脉补给足够的液体和 维生素， 保证每日 6272kJ(1500kcal) 以上总热量 ； 0048 D. 积极纠正低蛋白血症， 补充白蛋白或新鲜血浆， 并酌情补充凝血因子 ； E. 注意 纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调， 特别要注意纠正低钠、 低氯、 低钾血症和碱中毒 ； 0049 F. 注意消毒隔离， 加强口腔护理， 预防医院内感染发生 ； 0050 G. 对 HBV-DNA 阳性者， 可根据患者情况给予核苷类抗病毒药物治疗 ； 0051 H. 注射用还原型谷胱甘肽 1.2g、 注射用复方甘草酸苷 160mg、 促肝细胞生长素注 射液120ug。
16、、 前列地尔注射液10ug分别加入到5葡萄糖注射液250ml中静滴， 1次/日， 有 糖尿病者加入相应的胰岛素注射液。 0052 治疗组西医基础综合治疗同对照组， 同时给予祛毒退黄方口服治疗。 用法用药 ： 三叶人字草 15g、 田基黄全草 9g、 虾钳草全草 10g、 桃金娘根 15g、 阔叶十大功劳 15g、 山栀子 15g， 由江苏省江阴市天江药业有限公司提供免煎中(壮)药， 冲温开水200ml， 每日1付， 分 2 次口服。 0053 观察时间为 8 周， 随访 2 个月。 0054 5.4 观察项目 0055 收集和记录重度慢性乙型肝炎患者入院时的一般情况及中医望、 闻、 问、 切四。
17、诊 资料。 0056 检测肝功能和凝血功能 ： 用全自动生化仪检测并记录患者治疗前、 治疗后第 1 周、 第 2 周、 第 3 周、 第 4 周、 第 5 周、 第 6 周、 第 7 周、 第 8 周及出院后 2 个月肝功能 (TBil、 ALB、 ALT、 AST、 CHE)、 凝血功能 (PT、 PTA、 INR)。 0057 检测血浆氨 ： 用全自动生化仪检测并记录患者治疗前、 治疗后第1周、 第2周、 第 3 周、 第 4 周、 第 5 周、 第 6 周、 第 7 周、 第 8 周及出院后 2 个月血浆氨 (NH3)。 0058 血清内毒素水平检测 ( 采用鲎试剂法检测 LPS) ： 。
18、0059 检测时间点 ： 第 0 周、 4 周、 8 周、 16 周。 0060 血清细胞因子的检测 ： 0061 检测时间点 ： 第 0 周、 4 周、 8 周、 16 周 ( 采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 法检测血 清中 TNF-a 的含量， 采用深圳晶美公司提供相关试剂盒 )。 0062 (6) 记录患者治疗前后、 出院后 2 个月并发症发生情况。 0063 (7)记录入院后8周内和出院后2个月患者的病情转归(如康复出院、 过渡到接收 肝移植或者死亡 )。 0064 5.5 疗效评价 说 明 书 CN 104474071 A 6 5/7 页 7 0065 目前国内尚无重度慢性乙型。
19、肝炎疗效评价标准， 根据 2002 年 中药新药临床研究 指导原则 (试行)， 并结合临床经验制定重度慢性乙型肝炎疗效标准， 分为临床治愈、 显效、 有效、 无效、 死亡。 0066 临床治愈 ： 症状消失或基本消失， 肝功能正常， 或轻微异常(TBiL2倍正常值， ALT、 AST 1.5ULN)， PTA 70。 0067 显效 ： 症状明显减轻， 肝功能明显好转 (TBiL 较原水平下降 50以上， ALT、 AST 较最高检测值下降 50以上 )， 或 PTA 较原水平提高 50以上， 且稳定在 2 周以上， 无明显 波动者 ； 0068 有效 ： 症状有所改善， 肝功能有所好转 (T。
20、BiL 较原水平下降 25以上， ALT、 AST 较最高检测值下降 25以上 )， 或 PTA 较原水平提高 25以上， 且稳定在 2 周以上， 无明显 波动者 ； 0069 无效 ： 治疗结束后患者症状并无改善， TBiL、 PTA 无恢复甚至加重， 或患者病情 继续恶化， 包括自动出院者 ； 0070 死亡 ： 经治疗无效死亡者。 0071 5.6 统计学方法 0072 计量资料采用t检验及方差分析 ； 计数资料用X2检验 ； 等级资料用Ridit分析， 采 用 SPSS13.0 版统计软件包进行统计学处理。 0073 5.7 质量控制 0074 明确主要研究人员分工， 要求严格遵守和执。
21、行技术路线， 认真、 按时完成课题任 务。组织者及观察医师应为专业合格人员， 应相对稳定。人员培训 ： 试验开始前所有参加课 题的研究人员均需参加 GCP 培训， 以详细了解本研究的目的、 观察内容、 实验方法、 并正确 记录各观察指标的原始数据。实验室指标的质量控制 ： 由临床检验中心协助完成检验结果 和检验员的质量控制。 应让受试者或其监护人了解临床研究的全过程及其要求和可能承担 的风险， 争取受试者的支持， 提高依从性。改善临床研究的医疗服务环节， 加强对受试者的 用药指导， 提供给受试者详细的治疗方案， 其内容包括给药方法及途径， 可能的受益等。 0075 5.8 数据的管理 0076。
22、 研究者根据受试者的原始观察记录， 保证将数据正确 ( 数据与患者的实际情况相 符 )、 完整 ( 不应有漏项 )、 清晰 ( 字迹工整、 易于辨认 )、 及时地录入病例报告表。 0077 研究者填写数据要求对所有填写了知情同意书并筛选合格进入研究的患者， 均 须认真、 详细记录病例报告表中的任何项目。 所有检验项目因故未查或漏查者， 请于该项下 填写ND。 病例报告表中所有数据需与病历数据核对， 保证无误。 病例报告表作为原始数据， 做任何更正时只能用单线将原数据划去， 旁注改后数据， 并有研究者签名标注日期， 不要在 原文上涂写、 或用涂改液。对显著偏高或在临床接受范围以外的数据， 须加以。
23、核实， 做必要 说明。 0078 研究者监察数据要求研究者在研究过程中要定期检查患者的知情同意及筛选 纳入情况 ； 确认所有病例报告表填写正确并与原始资料一致 ； 所有错误或遗漏均已改正或 注明， 经研究者签名并注明日期 ； 患者的病情改变、 治疗变更、 合并用药、 并发症等均应确认 并记录 ； 核实患者的退出与失访， 均在病例报告表中予以说明。 0079 数据库建立及数据录入建立本临床研究专用的数据库系统 ； 数据录入 ： 由专人 说 明 书 CN 104474071 A 7 6/7 页 8 进行数据同步录入， 采用两次录入法。数据的审核 ： 对数据进行每一项的查对， 报告不一致 的结果值，。
24、 逐项核对原始调查表， 予以更正。 0080 6、 结果 0081 6.1 两组患者肝衰竭转化及整体疗效情况 治疗结束后， 对照组患者中显效 19 例， 有效 25 例， 无效或转为肝衰竭 12 例， 总有效率为 78.57 ； 治疗组患者中显效 22 例， 有效 30 例， 无效或转为肝衰竭 4 例， 总有效率为 92.86。治疗组总有效率与对照组的相比较， 差异具有统计学意义 (P0.05)， 如下表 4 所示 ： 0093 表 4 两组患者凝血功能、 HBV-DNA 的变化情况 0094 0095 注 ： 与对照组治疗后相比较， P0.05。 0096 相比于现有技术的缺点和不足， 本发明具有以下有益效果 ： 本发明具有祛邪排毒、 利湿退黄、 疏通道路的功效， 与重度慢乙肝的基本病因病机丝丝相扣。临床实践表明， 在西 医基础治疗的同时应用该方治疗重度慢乙肝， 能加快患者黄疸的消退、 改善乏力纳差等症 状， 具有较好的疗效。 0097 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 104474071 A 9 。